Milene A Ramos-Mapa conceitual de morte celular e acúmulos intracelulares

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MORTE CELULAR E 
 ACÚMULOS INTRACELULARES 
 (PROCESSOS DE LESÃO CELULAR). 
 MORTE CELULAR 
 AUTOFAGIA 
 Remoção de proteínas 
 anormalmente dobradas
 Recicla para fornece 
 nutrientes e energia
 Digestão lisossômica dos 
 componentes intracelulares
 NECROPTOSE
 Ativação 
 ➨ 
 Apoptose
 Fisiológicas /
 Patológicas
 NECROSE 
 Células de um tecido
 Não requer ATP
 Rapida
 ARMAZENADOS : Citoplasma, no 
 interior de organelas ou no núcleo. 
 Intracelular ou extracelular. 
 Armazenamento: Reversível ou 
 Progressivo, pode levar a lesão celular.
 PATOLÓGICA 
 ACÚMULOS INTRACELULARES 
 CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
 CÁLCIO=absorvido-reabsorvido-apositado-depositado-excretado 
 Calcificação patológica consiste na deposição de sais de cálcio em locais 
 normalmente não calcificados. Calcificação é lesão muito frequente. No 
 organismo, os níveis plasmáticos de cálcio estão em um balanço 
 delicado, no sentido de que pequenos desequilíbrios podem ocasionar 
 precipitação de sais de cálcio. Tanto no tecido ósseo quanto em focos de 
 calcificação patológica, forma-se hidroxiapatita – Ca10(PO4) 6(OH) 2 . A 
 diferença básica é que, no tecido ósseo mineralizado, a calcificação se dá 
 sobre o colágeno, formando a matriz osteoide. Em calcificações 
 patológicas, os depósitos minerais ocorrem sobre outros substratos 
 celulares (viáveis ou necróticos) e extracelulares (tecido conjuntivo ou 
 secreções). Semelhanças no nível químico, tendo sido identificadas 
 proteínas específicas, como a osteopontina, a osteocalcina e a 
 osteonectina em focos de calcificação patológica. Além disso, alterações 
 celulares parecem estar envolvidas na formação de calcificações 
 patológicas, mostrando que pode haver participação ativa do organismo 
 em alguns desses processos mais do que simplesmente deposição 
 passiva de sais de cálcio
 Calcificação metastática= Depósito de sais de cálcio em tecidos normais, 
 OCORRE em hipercalcemia. 
 Calcificação em tecidos sadios= interstício da mucosa gástrica/rins/ 
 pulmões/ artérias sistêmicas e veias pulmonares. Patológica -Aumento 
 de cálcio no sangue= hiperparatireoidismo/ perda óssea/ insuficiência 
 renal/ insuficiência de vitamina D.
 Calcif. Distrófica = Ocorre em tecidos mortos ou morrendo, em 
 níveis séricos normais de cálcio.
 Cálculos- calcificação em forma de massa sólida argilosa e pétrea
 Bile saturada com colesterol/bilirrubina 
 Sais orgânicos e inorgânicos de cálcio e sais biliares-Vesícula biliar.
 Oxalato de cálcio e fosfato de cálcio-Rins.
 PROTEÍNAS
 Os acúmulos de proteína odem ocorrer porque os 
 excessos são apresentados às células ou porque as 
 células sintetizam quantidades excessivas. No rim, 
 por exemplo, quantidades mínimas de albumina 
 filtradas pelo glomérulo são normalmente 
 reabsorvidas por pinocitose nos túbulos 
 contorcidos proximais. Entretanto, em distúrbios 
 com extravasamento maciço de proteína através 
 do filtro glomerular (p. ex., na síndrome nefrótica), 
 ocorre reabsorção muito maior de proteína, e as 
 vesículas contendo essa proteína se acumulam, 
 resultando na aparência histológica de gotículas 
 citoplasmáticas hialinas róseas. O processo é 
 reversível; se a proteinúria diminuir, as gotículas 
 de proteína são metabolizadas e desaparecem. 
 Outro exemplo é o acentuado acúmulo de 
 imunoglobulinas recentemente sintetizadas, que 
 pode ocorrer no RER de alguns plasmócitos, 
 formando os corpúsculos de Russell, redondos e 
 eosinofílicos. 
 ⧫Fibrose cística ou mucoviscidose➝ Defeito no 
 transportador de Cloreto. Efeitos= Pneumonia de 
 repetição; tosse crônica; sabor muito salgado na 
 pele ou suor. Espécie de aumento das pontas dos 
 dedos das mãos e dos pés também conhecida como 
 Baquetamento.
 ⧫Enfisema pulmonar➝ deficiencia alfa-
 1antitripsina/ Tabaco e ERO'S/ elastase e 
 melatoproteinase dos macrófagos degradam 
 elastina/ dano tissular. 
 ⧫ Doenças Neurodegenerativa: Escleros lateral 
 amiotrófica- SOD1; Alzheimer- beta-amiloide e 
 taurina; Parkinson-proteína Parkina e alfa-
 sinucleína; Huntington-proteína huntintina- 
 CAG35↑ glutaminas. Degeneração Hialina e 
 Mucoide.
 DEGENERAÇÃO GORDUROSA (ESTEATOSE) GLICOGÊNIO
 Depósitos intracelulares 
 excessivos de glicogênio estão 
 associados a anormalidades no 
 metabolismo da glicose ou do 
 glicogênio. No exemplo clássico de 
 metabolismo anormal da glicose, 
 o diabetes melito, o glicogênio se 
 acumula no epitélio dos túbulos 
 renais, nos miócitos cardíacos e 
 nas células b das ilhotas de 
 Langerhans. O glicogênio também 
 se acumula dentro de células em 
 um grupo de distúrbios genéticos 
 intimamente relacionados, 
 coletivamente conhecidos como 
 doenças de armazenamento de 
 glicogênio ou glicogenoses . 
 Acúmulo de glicogênio: em 
 macrófagos de pacientes com 
 defeitos em enzimas lisossômicas 
 que degradam glicogênio (doenças 
 de armazenamento do glicogênio). 
 Doença de Mc Ardle, uma 
 glicogenose do tipo V, doença 
 autossômica recessiva- falta da 
 enzima fosforilase muscular para 
 quebrar o glicogênio. Acúmulo 
 de glicogênio na forma de 
 vacúolo subsarcolemais. 
 Mucopolissacaridoses, que 
 resultam de deficiências 
 enzimáticas e se caracterizam por 
 acúmulo intralisossômico dessas 
 moléculas e/ou de seus catabólitos
 COLESTEROL E ÉSTERES DE COLESTEROL
 O metabolismo celular do colesterol é 
 estreitamente regulado para 
 assegurar a síntese normal de 
 membranas celulares sem acúmulo 
 intracelular significativo. Entretanto, 
 as células fagocíticas podem tornar-
 se sobrecarregadas com 
 triglicerídeos, colesterol e ésteres de 
 colesterol em vários processos 
 patológicos diferentes e inflamações-
 crônicas. 
 ⧫Aterosclerose- caracterizada por 
 depósitos de colesterol, ésteres do 
 colesterol e, em menor quantidade, 
 de fosfolipídeos e glicerídeos, na 
 íntima de artérias de médio e grande 
 calibres. Multifatorial, com 
 participação de fatores genéticos e 
 ambientais. Dislipidemia, Lesão 
 endotelial➝ aumento de 
 triglicerídeos e colesterol no plasma. 
 ⧫Arteriosclerose -Depósitos= 
 colesterol e ésteres, lipídeos, 
 proteínas plasmáticas na íntima de 
 pequenas artérias. 
 ⧫Hiperlipidêmicos-hereditários/
 adquiridos➝Acúmulo de colesterol 
 dentro de Macrófagos-T.Conjuntivo 
 Subepitelial- pele e tendões.
 ⧫Xantomas- Depósitos localizados de 
 colesterol na pele. 
 PIGMENTOS
 CARBONO exógeno- poeira de carvão inalado, é 
 fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado 
 através de canais linfáticos ➨ linfonodos regionais na 
 região traqueobrônquica. Os agregados desse pigmento 
 escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar. 
 Antracose= Lipopero 
 LIPOFUSCINA endógena “pigmento do desgaste”- 
 marrom= atrofia parda- material intracelular granular, 
 pigmento laranja, que se acumula em tecidos (ex: coração, 
 fígado e cérebro)= envelhecimento celular ou da atrofia. 
 Constituída por complexos de lipídios e proteínas que 
 derivam da peroxidação catalisada por radicais livres dos 
 lipídios polinsaturados de memb. subcelulares. Não é 
 nociva à célula/ marcador de lesão antiga por radical livre. 
 MELANINA endógeno- melanogênese, preto-
 acastanhado, produzido pelos melanócitos da epiderme 
 atua como protetor contra a radiação ultravioleta 
 prejudicial. Embora os melanócitos sejam a única fonte de 
 melanina, os queratinócitos basais adjacentes da pele 
 podem acumular o pigmento. 
 MOSSIDERINA pigmento granular derivado da 
 hemoglobina, amarelo a castanho-hedourado, acumula 
 em tecidos ↑ferro, local ou sistêmico. Normalmente, o 
 ferro é armazenado no interior das células em associação 
 com a proteína apoferritina, formando as micelas de 
 ferritina. O pigmento hemossiderina representa grandes 
 agregadosdessas micelas de ferritina. Acúmulo 
 geralmente patológico, pequenas quantidades desse 
 pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da 
 medula óssea e do fígado, onde eritrócitos velhos são 
 degradados. 
 Pneunoconiose=exposição e inalação à poeira de carvão (
 Antrancose), sílica (Silicose) e asbesto. 
 Retidas na bifurcação do ducto alveolar são fagocitadas 
 por macrófagos- diversas partículas ativam inflamação e 
 induzem a produção de IL-1 (proteína envolvida na 
 ativação ou supressão do sistema imune na divisão de 
 outras células)- Partículas mais reativas estimulam 
 macrófagos a liberarem mediadores inflamatórios e 
 iniciam proliferação fibroblástica e deposição de colágeno.
 ENDÓGENA: Normal ou anormal; 
 metabolismo alterado (defeitos genéticos ou 
 adquiridos. EXÓGENA: Pigmentos, minerais 
 produltos de agent. infecciosos; Produtos não 
 metabolizáveis.
 PROTEÍNAS REGULADORAS QUE INDUZEM OU 
 BLOQUEIAM AS DIFERENTES ETAPAS DO PROCESSO.
 Caspases ativadoras (caspases -8, -9 e -10) 
 Caspases efetuadoras (caspases -3, -6 e -7). 
 Caspases ativadoras fazem proteólise das 
 caspases 3, 6 e 7).
 A família Bcl -2 =pró-apoptose ( Bax, Bad, 
 Bid) e as anti-apoptóticos ( Bcl 2, Bcl XL).
 supressores de apoptose IAPs (inibidor 
 de proteínas de apoptose). PIAs (proteína 
 inibidora da apoptose neural) .
 C-jun quinase terminal amino (JNK) ou 
 a ativação de fatores de transcrição, 
 como CREB (proteína de ligação ao 
 elemento responsivo a cAMP) e NF-βB. 
 APOPTOSE
 Memb. plasmática intacta Corpos apoptóticos fagocitados
 Progamada/ Coordenada Dependente De Atp
 Fisiológica
 Renovação decidual/ Desenv. embrionário 
 Tecidos hormônio- dependentes
 Eliminação de linfócitos auto reativos
 Patológica
 Lesão no DNA / Infecções
 Acúmulo de proteínas mal dobradas
 INTRÍSECO
 Falta de estímulo hormonal; 
 Proteína mal dobrada;
 Danos no DNA;
 Linfócitos Autorreativos;
 Linfócito T Citotóxico.
 Proteínas adaptadoras 
 com dominio de morte ➨
 Ativa a Caspases -8 ou-10
 Ativa caspases efetuadoras -3, -6 e -7 ➨ aumento da 
 ação das proteases que completam o processo, 
 independentemente da participação de mitocôndrias
 Cliva a BID, que se liga às proteínas BCL-2 e 
 BCL-XL, resultando em aumento da
 permeabilidade mitocondrial.
 EXTRÍNSECO
 Interações 
 Ligante-Receptor 
 Fas / Fatores 
 neurotróficos TNF
 Sensores da família Bcl-2 ➨ 
 Efetores da familía Bcl-2 
 Causa alterações nas memb. mitocondriai ➨ 
 Liberação de apoptóticas (citocromo C, MAC/ 
 Diablo), fator indutor de apoptose.
 MECANISMOS DE APOPTOSE
 IRREVERSÍVEL 
 CÉLULA NORMAL 
 homeostase
 REVERSÍVEL
 Estresse
 Estimulo
 nocivo
 
 Reduzir a 
 oferta de O2 e 
 nutrientes
 Irritação crônica 
 química ou física
 Gerar radicais livres
 Agredir 
 diretamente 
 macromoléculas
 Aumento da 
 demanda de 
 estímulos trófico
 Alterar vias metabólicas
 que produzem energia
 LESÃO 
 CELULAR
 ADAPTAÇÃO
 
 Hipertrofia
 Hipotrofia
 Atrofia
 Metaplasia
 TIPOS DE NECROSE
 GANGRENA= uma forma de evolução de 
 necrose que resulta da ação de agentes 
 externos sobre o tecido necrosado. 
 GANGRENA SECA: Desidratação da região 
 atingida, especialmente quando em 
 contato com o ar, GANGRENA ÚMIDA: 
 resulta de invasão da área necrosada por 
 microrganismos anaeróbios produtores 
 de enzimas que tendem a liquefazer os 
 tecidos mortos e a produzir gases de 
 odor fétido que se acumulam em bolhas 
 juntamente com o material liquefeito. A 
 gangrena gasosa é secundária à 
 contaminação do tecido necrosado com 
 microrganismos do gênero Clostridium 
 que produzem enzimas proteolíticas e 
 lipolíticas e grande quantidade de gás, 
 formando bolhas gasosas.
 LIQUEFATIVA
 _Caracterizada pelo 
 amolecimento do tecido 
 necrótico até em um ponto 
 em que s e transformaem 
 um massa pastos. Há 
 liberação de grande 
 quantidade de
 enzimas lisossômicas 
 levando a autólise que 
 resulta em uma massa 
 liquefeita. O tecido morto 
 apresenta-se semilíquido- 
 resultado da dissolução 
 tecidual pela ação de 
 enzimas hidrolíticas.. Ex: 
 hipóxia no Sistema nervoso 
 central e algumas infecções 
 bacterianas e fúngicas. 
 CAEOSA
 – Resulta de uma 
 resposta imune 
 exacerbada, envolvendo 
 linfócitos e macrófagos, 
 que fagocitam o agente 
 lesivo. As células morrem 
 e perdem sua definição e 
 formam uma massa 
 proteinácea amorfa. A 
 área de necrose caseosa 
 é frequentemente 
 encerrada dentro de uma 
 borda inflamatória nítida; 
 essa aparência é 
 característica de um foco 
 de inflamação conhecido 
 como granuloma
 Ex: Tuberculose
 ESTEATONECROSE
 _Esteatonecrose (necrose 
 gordurosa ou necrose 
 enzimática do tecido adiposo) é 
 a que compromete os 
 adipócitos. Usualmente deve-se 
 à ação das triacilglicerol-lipases 
 sobre os triacilgliceróis 
 liberando ácidos graxos e 
 glicerol, pela quebra das 
 ligações éster entre o glicerol (1,
 2,3-propanotriol) e os ácidos 
 graxos. Os ácidos graxos com os 
 seus grupos carboxila ionizados 
 negativamente, unem-se a 
 cátions metálicos, como Ca+2, 
 formando moléculas de sabão (
 reação de saponificação). Ex: 
 pancreatites agudas necro-
 hemorrágicas,
 Independente 
 de Caspases
 Fase 
 Executora 
 ➨ Necrose
 Mitocondria ↓ Fosforilação Oxidativa ➨ 
 Desvio Para Glicólise Anáerobica 
 Depleção de ATP↓ ↑Ac. lático ↓Glicogênio ↓ 
 pH intracelular = ACIDIFICAÇÃO 
 Colapso das BOMBAS 
 DE Ca2+ das Memb. 
 Mitocondriais - abre 
 poros e libera Ca2+
 Ca2+ livre 
 intracelular = 
 2°mensageiro --ativa: 
 ATPases→ Cliva ATP 
 FOSFOLIPASES→ Lesão 
 de membrana 
 plasmática 
 PROTEASES→ Clivam as 
 proteínas de 
 membrana e do 
 citoesqueleto 
 NUCLEASES→Cliva 
 Cromatina e DNA 
 Colapso das BOMBAS 
 Na+/ K+ ATPase de 
 membrana plasmática
 Tumefação Do 
 Retícul0o Endop. 
 Rugoso E Memb, 
 Plasmática
 Influxo De 
 Eletrólitos E H2o/ 
 Acúmulo 
 Pressão oncotica= 
 ↑volume-
 Degeneração 
 hidrópica
 EDMA
 Liberação de ENZIMAS 
 LISOSSOMAIS ativadas 
 em ↓ pH 
 HIDROLASES 
 proteases-lipases-
 glicosidases-
 ribonucleases- 
 desoxirribonucleases
 
 Capazes de DIGERIR 
 todos os substratos 
 celularese
 São liberadas 
 alarminas 
 reconhecidas em 
 receptores 
 celulares
 INFLAMAÇÃO LOCAL
 colapso da 
 síntese 
 protéica 
 Proteínas 
 Coagulam- 
 Desnaturação
 Núcleo 
 celular 
 Picnose(denso) 
 Cariorrexe(fragmentado) 
 cariólise(dissolvido)
 _Neecrose mais frequente, ocorre desnaturação das proteínas 
 intracelulares e a memb. plasmática, Uma das causas: hipóxia, ATP
 Ex: Infarto do miocárdio ou renal
 COAGULATIVA
 ISQUEMIA PERDA DO FLUXO SANGUÍNEO 
 ↓oxigênio ↓nutrientes
 Nesse processo, as organelas intracelulares e partes do citosol são primeiramente sequestradas do 
 citoplasma em um vacúolo autofágico, formado a partir de regiões livre de ribossomos do retículo 
 endoplasmático ➨ vacúolo se funde com os lisossomos ➨autofagolisossoma que digere os 
 componentes celulares através das enzimas lisossômicas. A autofagia é iniciada por várias proteínas que 
 percebem a privação de nutrientes e estimulam a formação do vacúolo autofágico. 
 Ativação de receptores com domínio da morte na presença de inibidores de 
 caspases➨ ativação de cinases da família RIPK➨ fosforilam a pseudocinase 
 MLKL efetuadora de necrose➨ forma dímeros em membranas criando poros 
 permeaveis a Ca++, excesso abre poros de permeabilidade transitória em 
 mitocôndrias e inibe a produção de ATP. Extravasamento celular /TNF ativa 
 inflamação/Danos na memb. Inibida por necrostatina (inibidora de RIPK1). 
 A degeneração gordurosa refere-se a 
 qualquer acúmulo anormal de 
 triglicerídeos dentro das células do 
 parênquima. Com frequência é 
 observada no fígado porque ele é o 
 principal órgão envolvido no 
 metabolismo da gordura, mas ocorre 
 também no coração, no músculo 
 esquelético, no rim e em outrosórgãos. A esteatose pode ser causada 
 por toxinas, desnutrição proteica, 
 diabetes
 melito, obesidade e anóxia. Nas 
 nações industrializadas, as causas 
 mais comuns da degeneração 
 gordurosa do fígado (fígado 
 gorduroso) são o abuso de álcool 
 ⧫Excesso de Etanol➝Esteatose (
 Fígado=degeneração gordurosa e 
 Fibrose perivenular).ool e o diabetes 
 associado à obesidade. ↑NAD NADH/ 
 Acetato/ Biosíntesse de 
 triglicerídeos. 
 ⧫Intoxicação por tetracloreto de 
 carbono➝Lipoperoxidação de 
 lipídeos do Ret. endoplasmático liso.
 ➝Esteatose.
 ⧫Acetaminofeno➝Adultos em 
 proteínas+Peroxidação 
 lipídica➝Insuficiência/Necrose 
 hepática. 
 ⧫Desnutrição grave infantil: 
 Kwashiorkor➝Esteatose e 
 Marasmo➝Ausência de Esteatose.
 A célula encolhe-se e o citoplasma fica mais denso 
 volume celular= eliminação de eletrólitos e água 
 através de canais específicos, incluindo aquaporinas; a 
 cromatina torna-se condensada e disposta em grumos 
 junto à membrana nuclear. Em seguida, o núcleo se 
 fragmenta, ao mesmo tempo em que a membrana 
 citoplasmática emite projeções e forma brotamentos 
 que contêm fragmentos do núcleo. A célula morta é 
 fragmentada, formando os corpos apoptóticos, que 
 são fagocitados ou permanecem livres no interstício, 
 sem desencadear, quimiotaxia nem ativação de 
 células fagocitárias.
 Ocorre Indução de processo inflamatório. 
 Substituição das células mortas por
 outras semelhantes (regeneração)
 ou por tecido fibroso (cicatrização)
 • Pode ocorrer formação de um abscesso
 Fragmentação e dissolução nuclear; 
 rompimento da membrana plasmática e das 
 membranas das organelas; abundantes 
 figuras de mielina; extravasamento e digestão 
 enzimática dos conteúdos celulares.
 No citoplasma o Citocromo C e Apaf-1 (fator de ativação da 
 protease apoptótica-1)= Apoptosomo ativa Caspase-9
 ↑BAX sinalização pró-apoptótica ➨Evento 
 contolado e regulado por Família Bcl-2 
 ATIVA CASPASE-3, -7 EXECUTORAS
 Degradação do citoesqueleto ➨ Corpo apoptótico
 Ativação de endonucleases ➨ Fragmentação nuclear: 
 degradam as nucleoproteínas e o DNA. 
 Promovendo a fragmentação das células.
 ALTERAÇÕES que podem levar ao acúmulo:
 Gerar radicais livres; Reduzir a oferta de O2 e nutrientes; 
 Irritação crônica química/ física; Agredir diretamente 
 macromoléculas; Metabolismo anormal; Defeito no 
 dobramento e transporte de proteína; Ausência da enzima; 
 Ingestão de materiais não digeríveis.
 SINTETIZADOS pelas 
 células afetadas ou 
 produzida em 
 qualquer outro lugar.
 Milene Alves Ramos- GRR20193035 UFPR_Patologia aplicada a Fisioterapia.
 Intensa- Progressiva- Severa 
 Acidental, Regulada Ou Programada
 incapacidade de 
 adaptação