FÁRMACOS ANTIANGINOSOS (NITRATOS)

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FARMACOLOGIA 
Amanda Barreiros 
Medicina Ufes – Turma 107 
Prof. André Willian Hollais
 
FÁRMACOS ANTIANGINOSOS (NITRATOS) 
abordaremos a farmacologia daqueles que são empregados no tratamento da angina pectoris, os fármacos 
antianginosos. Daremos uma atenção especial aos fármacos com ação vasodilatadora, porém não ficaremos restritos 
a eles. 
São inúmeras as possibilidades de ação na célula muscular lisa para que induza a ação vasodilatadora. 
 
Temos aqui a indicação dos antagonistas dos receptores de endotelina, temos também os antagonistas dos receptores 
alfa-1 adrenérgicos, os ativadores de canais de potássio, os bloqueadores de canais de cálcio. Tanto os inibidores da 
ECA, quanto os antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina 2, são todas substâncias que atuam de modo a 
impedir o aumento da disponibilidade intracelular de cálcio. Na medida que haja menor disponibilidade intracelular 
de cálcio, é observado menor acoplamento a calmodulina, esse menor acoplamento não permite a ativação da quinase 
de cadeia leve da miosina, essencial para fosforilação da cadeia leve da miosina que conduziria ao acoplamento e 
estabelecimento das chamadas pontes cruzadas, entre os filamentos de miosina e actina, que por certo levaria ao ato 
contrátil. 
Destaca-se que tanto antagonistas de endotelina, os antagonistas Alfa-1 adrenérgicos, os inibidores da ECA, os 
agonistas AT1 dos receptores de angiotensina 2, são fármacos que atuam por meio de cascatas, segundo mensageiros 
de forma a inibir o influxo intracelular de cálcio, o aumento da disponibilidade intracelular de cálcio. Ao passo que os 
bloqueadores de canais de cálcio atuam diretamente sobre os canais de cálcio do tipo L dependente de voltagem, 
bloqueando-os, impedindo assim a entrada do cálcio. 
E temos ainda os ativadores de canais de potássio, esses promovem a abertura dos canais de potássio, e isso permite 
um efluxo destino e conduz a hiperpolarização uma vez hiperpolarizada, a célula não permite que sejam abertos canais 
de cálcio do tipo L e isso faz com que haja uma menor disponibilidade intracelular deste cátion. Temos aqui inúmeras 
possibilidades de fármacos que inibem o ato contrátil, mas também temos aqueles que estimulam direta ou 
indiretamente o relaxamento da célula muscular lisa, como é o caso dos inibidores da ECA. 
É importante que se diga que a enzima conversora de angiotensina também é conhecida como siminase tipo 2, uma 
isofarma dessa enzima. Os inibidores da ECA inibem tanto a enzima conversora de angiotensina, quanto a quinase do 
tipo 2, essa enzima responsável pela inativação, pela degradação da bradicinina. Ao passo que ela seja inibida pela 
administração de inibidores da ECA é observado um acúmulo de bradicinina e o seu consequente ato estimulatório 
sobre seus receptores. 
Ação da bradicinina sobre seus receptores conduz a maior expressão da óxido nítrico sintase endotelial, a enzima 
fundamental para que haja a metabolização da l-arginina e formação do óxido nítrico. A medida que haja essa ação 
estimulatória da bradicinina temos uma maior expressão, uma maior síntese deste potente vasodilatador, que por sua 
vez ativa a guanilil ciclase, que permite a conversão do GTP em GMP cíclico 
O GMP cíclico é um fator fundamental para ativação das fosfatases de cadeia leve da miosina. Enzimas responsáveis 
pela desfosforilação do filamento de miosina, que inevitavelmente permite que haja o relaxamento da célula muscular 
lisa. 
Outros alvos importantes, além dos inibidores da ECA, atuando indiretamente sobre a metabolização e a 
disponibilidade de bradicinina, temos ainda uns nitratos orgânicos, que são doadores espontâneos ou não de óxido 
nítrico, fundamental para atividade da guanilil ciclase e para a formação do GMP cíclico. Temos ainda os inibidores da 
fosfodiesterase, em sua isoforma 5 por exemplo, esses inibem uma enzima chamada fosfodiesterase, responsável pela 
metabolização do GMP cíclico e sua consequente inativação. A medida que inibe enzima de degradação há um 
acúmulo de GMP cíclico que permite uma maior atividade das fosfatases e a sua consequente desfosforilação dos 
filamentos de miosina. E a partir daí é observado o relaxamento do músculo liso vascular, são inúmeras possibilidades. 
Recapitulemos: antagonistas de receptores AT1 da angiotensina 2, inibidores da ECA atuando sobre a maior 
disponibilidade de angiotensina 2 como também sobre a maior disponibilidade de bradicinina. No caso dos inibidores 
da ECA teremos uma menor disponibilidade de angiotensina 2, a medida que a enzima não permitisse, uma vez inibida, 
a conversão da angiotensina 1 em angiotensina 2. Portanto, a menor disponibilidade desse intermediário faria com 
que houvesse menor disponibilidade intracelular de cálcio, ao passo que esse mesmo farmaco poderia aumentar a 
disponibilidade de bradicinina por inibir sua degradação, e essa também conduziria indiretamente ação 
vasodilatadora. Temos ainda os bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores de canais de potássio, antagonistas Alfa 
adrenérgicos, antagonistas de endotelina, inibidores da fosfodiesterase, os nitratos orgânicos, são inúmeras as 
possibilidades. Aquelas que são mais aplicáveis do ponto de vista clínico no tratamento angina pectoris configuram-se 
como 2, que são elas: os bloqueadores de canais de cálcio e os nitratos orgânicos, dois grupos de fármacos que são 
considerados o tratamento ouro no caso da angina pectoris. Os demais trazem também possibilidades de potentes 
ações vasodilatadoras, no entanto não tem o seu uso diretamente relacionado ao tratamento da angina pectoris, mas 
também a outras condições como por exemplo muitos dessas substâncias são utilizadas no tratamento da hipertensão 
arterial sistêmica. 
Abordaremos a partir de agora as classes e grupos de fármacos vasodilatadores, iniciaremos pelos nitratos, os nitratos 
orgânicos. 
 
Temos aqui representado o nitroprussiato de sódio, e os demais nitratos orgânicos, que permitem o fornecimento de 
óxido nítrico para células endoteliais, e isso é possível por meio da presença de enzimas redutoras, sejam elas extra 
ou intracelulares, e a partir da ação de tais enzimas esses nitratos orgânicos são decompostos para que se permita 
tanto pela célula endotelia, quanto um aumento da disponibilidade de óxido nítrico na célula muscular lisa vascular. 
No caso do nitroprussiato de sódio, este se decompõe espontaneamente em óxido nítrico e é este óxido nítrico 
direcionado para células musculares lisas. Nessa célula o óxido nítrico ativa novamente a guanilil ciclase, converte o 
GTP em GMP cíclico, permitindo a ação de fosfatases que conduzem ao relaxamento da célula muscular. 
Temos casos onde há a necessidade obrigatória da ação de enzimas redutoras, sejam essas extra ou intracelulares, 
para que se tenha a formação do óxido nítrico, e isso limita por certo, de acordo com a presença da enzima, onde 
atuarão esses nitratos orgânicos, no leito arterial, ou no leito venoso. 
Temos ainda o nitroprussiato de sódio, que promove uma decomposição espontânea e o pronto fornecimento de 
óxido nítrico. Dessa forma, a medida que este óxido nítrico seja decomposto espontaneamente não apresentaria 
seletividade de de ações aos leitos vasculares, promovendo uma ação vasodilatadora, não só potente, como também 
disseminada pelo organismo. 
 
Ainda pensando nos nitratos orgânicos, aqui falamos de fármacos como por exemplo a nitroglicerina o trinitrato de 
glicerina, o dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida, o próprio oxido nítrico apresentado na forma gasosa, 
ou mesmo o nitroprussiato de sódio. Falaremos sobre algumas das peculiaridades relacionadas a este grupo tão 
distinto de fármacos pois bem. 
Os nitratos orgânicos atuam predominantemente sobre a veno dilatação, sobre a dilatação do leito venoso, reduzindo 
portanto em grande magnitude a pré-carga. Ao reduzirem a pré-carga faz com que haja uma menor demanda de 
oxigênio pelo tecido miocárdico. Alguns nitratos, como é o caso do nitroprussiatode sódio, que se decompõe 
espontaneamente, esse não apresenta seletividade no leito venoso, produzindo vasodilatação disseminada, podendo 
influenciar não apenas a pré-carga, como também a pós-carga. Fato este que também contribuiria para redução da 
demanda de oxigênio miocárdico. 
Além disso, os nitratos orgânicos podem aumentar o suprimento de oxigênio miocárdico, por meio da dilatação das 
artérias epicárdicas de grande calibre, o que permitiria o maior fluxo sanguíneo e uma maior oxigenação dos 
cardiomiócitos, de tal modo que os nitratos pudessem atuar em duas frentes distintas, predominantemente 
diminuindo a pré-carga e levando a consequente redução da demanda de oxigênio miocárdico, e ao mesmo tempo 
aumentando o suprimento de oxigênio ao miocárdio dada a ação vasodilatadora sobre as artérias epicárdicas de 
grande calibre. Essas ações conduziriam inequivocamente a uma redução dos sintomas da angina pectoris, que são 
marcados principalmente pela dor torácica. 
 
Os nitratos orgânicos, como o trinitrato de glicerina, também chamado de nitroglicerina, e o dinitrato de isossorbida, 
apresentam um bom tempo de meia-vida. No entanto, dada sua metabolização biológica, também são capazes de 
produzir metabólitos igualmente ativos, que fazem com que seu tempo de meia vida biológica seja bastante estendido, 
e apresente uma ação por longo período. Como é o caso do trinitrato de glicerina, permitindo a formação do 1,2-
dinitrato de glicerina e do 1,3-dinitrato de glicerina, ou como também o dinitrato de isossorbida permitindo a 
decomposição, e a formação dos cinco mononitrato de isossorbida, que apresentam tempo de meia-vida bem maior 
do que o próprio dinitrato de isossorbida. 
Também é importante que ressaltemos que esses fármacos uma vez administrados pela via oral apresentam 
importante efeito de primeira passagem, que faz com que tenhamos uma redução da sua biodisponibilidade, dada 
uma degradação Inicial logo após a sua absorção. 
Para burlarmos esse metabolismo de primeira passagem, surge como possibilidade administração de tais fármacos 
pela via sublingual, que não permitia a ocorrência do metabolismo de primeira passagem e ao mesmo tempo nos 
proporcionaria uma rápida e boa absorção. Daí o efeito vasodilatador sendo observado quase que de forma 
instantânea sobre a redução da pressão arterial, como também sobre a ação venodilatadora e a redução da pré-carga. 
 
Dentre as reações adversas aos medicamentos aqui temos RAMs, que nada mais são do que reações adversas aos 
medicamentos. Incluem-se para os nitratos a hipotensão, quase que todas as reações adversas relacionadas aos 
entraves estão diretamente atrelados ao fato da sua ação vasodilatadora, mesmo propósito clínico que justifica o uso 
de tais fármacos. 
A hipotensão é gerada justamente pela sua ação vasodilatadora. Diante de uma hipotensão tão severa, quanto aquela 
observada para administração de nitrato, é possível que os barorreceptores, localizados nos seios carotídeos e no ar 
aórtico, detectem a queda da pressão arterial e iniciem a chamada taquicardia reflexa, essa mesma para que seja 
recobrado o nível pressórico anteriormente perdido, e a partir deste momento temos a taquicardia exigindo mais 
cardiomiócitos, para o ato contrátil de ejeção de sangue pelo coração e isso demandará maior consumo de oxigênio, 
que por certo não será benéfico ao paciente que sofreu de angina pectoris. 
Portanto, a taquicardia reflexa configura-se como um mecanismo compensatório para reversão do quadro hipotensivo 
gerado a partir da exposição os nitratos, e essa taquicardia pode reduzir a eficácia clínica dos nitratos, a medida que 
demande, por conta da taquicardia, maior fornecimento, maior demanda de oxigênio aos cardiomiócitos. 
Também é possível que o sistema renal entra em ação retendo líquidos, promovendo a chamada retenção hídrica, 
para novamente restabelecer o quadro pressórico anteriormente perdido, e por conta disso também há a 
possibilidade de por meio de mecanismos adaptativos dada a queda do nível pressórico seja observada a retenção 
hídrica pelo aparelho renal. Também é possível que seja observado rubor cutâneo, que se deve a uma extensa e grande 
vaso dilatação de vasos superficiais em tecido cutâneo, como também a cefaleia, dor de cabeça, decorrente da vaso 
dilatação de vasos centrais. Ou mesmo relaxamento de outros tecidos onde também haja células musculares lisas, 
pois a ação do óxido nítrico é indistinta sobre o tecido muscular liso, sendo este presente ou não no tecido vascular, 
formando a parede dos vasos sanguíneos podendo, portanto, termos uma ação sobre outros locais onde também haja 
a presença de células musculares lisas, como por exemplo no aparelho gastrointestinal. 
O óxido nítrico também atua sobre agregação plaquetária, reduzindo agregação plaquetária, essa configura-se como 
uma importante ação, à medida que a inibição da agregação plaquetária evita de certa forma a formação de trombos 
e coágulos, que poderiam agravar o episódio isquêmico miocárdico, no caso da angina pectoris. 
Outro fator que merece grande destaque é o fato de podermos ter a chamada tolerância, tanto fisiológica, quanto 
farmacológica. Fisiológica por conta dos mecanismos compensatórios. 
O vaso dilatador, o nitrato, causa vasodilatação, no entanto de forma compensatória os barorreceptores identificam 
essa queda da pressão arterial decorrente da vasodilatação, e desencadeia taquicardia reflexa e retenção hídrica. Esses 
efeitos conjuntamente fazem com que se demande mais do tecido miocárdico. Então ainda que tem havido uma 
redução da pré-carga, dada a ação venodilatadora dos nitratos pode haver logo adiante um aumento da demanda, 
decorrente da taquicardia reflexa, e isso diminuiria a efetividade clínica dos nitratos no tratamento da angina pectoris. 
Outro fato também importante é podermos ver a chamada tolerância farmacológica, que vem de uma observação 
direta de trabalhadores que na indústria bélica manipulavam nitratos orgânicos, como é o caso da nitroglicerina, e no 
início da semana às segundas-feiras pelas manhãs apresentavam grande cefaleia, enxaqueca bastante grande. Muito 
provavelmente devido à ação vasodilatadora em vasos centrais, exercida pelos nitratos orgânicos. E ao longo da 
semana esse efeito era tolerado, os trabalhadores que manipulavam os extratos orgânicos não mais apresentavam 
essa enxaqueca. No entanto, aos finais de semana era recuperado o estado anterior de não exposição os nitratos e 
isso era capaz de fazer com que novamente na segunda-feira este indivíduo se mostrassem sensíveis aos efeitos 
nocivos dos nitratos, manifestando novamente enxaqueca. Essa tolerância farmacológica é possível quanto maior 
também seja o grau de exposição aos nitratos, portanto é recomendado para que não seja observada essa tolerância, 
essa taquifilaxia, que hajam períodos de não exposição aos nitratos, ainda que isso possa gerar a angina rebote, uma 
dor torácica rebote no momento onde não houver quantidade suficiente de nitrato, para causar venodilatação e 
redução da pré carga. 
Outra possibilidade que há como justificativa para que seja observado essa tolerância farmacológica, é que enzimas 
responsáveis pela degradação dos nitratos orgânicos sejam saturadas, e por conta disso há uma possibilidade de 
recobrar esse efeito frente a um estado estabelecido de tolerância, a partir da administração por exemplo de cisteína, 
ou melhor de n-acetilcisteína, um fármaco exógeno que se administrado a um paciente que estivesse manifestando 
um quadro de tolerância farmacológica aos nitratos, poderia ser recobrado o efeito terapêutico dos nitratos, frente a 
administração da n-acetilcisteína. 
Dentre as contraindicações relacionadas a administração de nitratos, temos os pacientes que já se mostrem 
previamente hipotensos, aqueles cuja elevação da pressão craniana esteja presente, pois a vaso dilatação de vasos 
cerebrais poderia agravar essa pressão intracraniana, aumentando-a. Também não é recomendado o uso de nitratosem pacientes que sofram de angina associada miocardiopatia obstrutiva hipertrófica. 
Os nitratos não são recomendáveis ao tratamento da angina? Sim, desde que essa não se mostre obstrutiva, dado 
uma condição hipertrófica. Também não sendo recomendado em pacientes que sofram de insuficiência cardíaca 
diastólica, frente a evidente ação dos nitratos na redução da pré-carga. Isso poderia gravar bastante a condição clínica 
desse tipo de paciente, como também não seria recomendado a associação farmacológica de nitratos orgânicos com 
sildenafila, um inibidor da fosfodiesterase, isso se deve ao fato dos nitratos orgânicos potencializarem a 
disponibilidade de óxido nítrico, por meio da ativação da guanilil ciclase, enzima que converte o GTP em GMP cíclico. 
Ao passo que os inibidores da fosfodiesterase, como é o caso da sildenafila, inibem a fosfodiesterase, enzima 
responsável pela metabolização do GMP cíclico. De tal modo que se associarmos a sildenafila junto a nitrato orgânico 
teríamos uma biodisponibilidade bastante grande de GMP cíclico, que conduziria a um sinergismo bastante perigoso, 
dado uma grande possibilidade fosse gerado um quadro hipotensivo severo. Por conta disso não sendo recomendado 
esse tipo de associação terapêutica. 
Portanto, se o sujeito tem angina pectoris e por conta disso faça o uso de nitratos orgânicos, não usem o famoso 
“azulzinho”, o Viagra. Eu me refiro a sildenafila, mas isso seria estendido para os demais fármacos dessa classe, como 
a tadalafila e tantos outros que também atuam da mesma forma como sildenafila. 
 
Outra característica importante é o nitroprussiato de sódio, nitroprussiato tem 5 grupamento cianeto associados a um 
ferro e a um grupamento de óxido nítrico. O nitroprussiato de sódio se decompõe espontaneamente, liberando o 
óxido nítrico, no entanto resta os cianetos. O cianeto é um elemento altamente tóxico, e uma vez disponibilizado 
biologicamente ele precisa obrigatoriamente ser metabolizado pelo fígado, e junto a doadores de sulfidrila ser 
conjugado, ser metabolizado, para que seja formado o tiocianato, esse mais facilmente excretado pela via renal. 
Portanto, sujeitos que utilizem nitroprussiato de sódio devem ter cautela bastante grande especialmente, uma 
atenção adicional aos pacientes que tenham algum grau de comprometimento hepático. 
Um indivíduo hepatopata, que ao administrar nitroprussiato de sódio, dado uma redução do metabolismo hepático, 
pudesse ter um acúmulo de cianeto, gerando quadros de intoxicação bastante perigosos, onde pudesse ser visto por 
exemplo desequilíbrios ácidos básicos, e até mesmo arritmia. Também deve-se ter cautela em pacientes que façam 
uso deste mesmo fármaco, e tem um comprometimento da função renal, como por exemplo insuficiência renal, pois 
isso comprometeria a excreta do tiocianato, oriundo do metabolismo do cianeto. E o acúmulo de tiocianato poderia 
conduzir a redução da função renal, desorientação, psicose, espasmos, convulsões e em ambos os casos, seja pelo 
acúmulo do cianeto ou do seu metabólico tiocianato, poderia ter induzido um estado de óbito, por conta disso muita 
cautela ao tratarem de um paciente cuja administração de nitroprussiato de sódio esteja presente. A necessidade 
obrigatória de se monitorar a função hepática e renal, garantido que haja uma adequada metabolização e excreção 
deste fármaco, para que assim não possam ser observados tanto os efeitos adversos, quanto aqueles listados para o 
nitroprussiato de sódio. 
 
Dentre os benefícios e prejuízos trazidos pelos nitratos, temos aqui a indicação de alguns bastante claros. Os benefícios 
incluem redução do volume ventricular, redução da pressão arterial, redução do tempo de ejeção total, vasodilatação 
das artérias epicárdicas, que permitem um maior fluxo sanguíneo, maior aporte de oxigênio aos cardiomiócitos, 
fazendo com que haja maior fornecimento de oxigênio. Aumento do fluxo colateral, uma redução da pressão diastólica 
ventricular esquerda, que permite uma redução da pré-carga, decorrente de uma venodilatação. 
Quanto aos efeitos deletérios e nocivos, temos a possibilidade de serem ativados mecanismos compensatórios que 
levem a tolerância fisiológico, como por exemplo a taquicardia reflexa e o aumento da contratilidade miocárdica, que 
por certo fariam com que houvessem uma maior demanda de oxigênio pelo miocárdio, que não seria nem um pouco 
interessante ao sujeito que já sofresse de angina pectoris. Portanto, cautela e atenção tanto aos benefícios, quanto 
aos eventuais prejuízos potencialmente trazidos pela administração de nitrato.