Viroses Hepatotrópicas e Indutoras de Tumores

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DEFINIÇÃO
Vírus hepatotrópicos de transmissão entérica. Vírus hepatotrópicos de transmissão sanguínea e
sexual. Vírus da hepatite tipo D (HDV) e vírus da hepatite tipo C (HCV). Oncogênese viral.
PROPÓSITO
Compreender que existem diferentes tipos de vírus hepatotrópicos e os diferentes mecanismos de
patogênese relacionados. Conhecer alguns dos oncovírus e como os seus efeitos sobre o ciclo
celular podem levar ao desenvolvimento de tumores.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Reconhecer as características e as principais formas de transmissão dos vírus causadores das
hepatites tipo A (HAV), E (HEV) e B (HBV)
MÓDULO 2
Identificar as características e as principais formas de transmissão dos vírus causadores da hepatite
tipo C (HCV) e tipo D (HDV)
MÓDULO 3
Reconhecer os diferentes vírus oncogenéticos, seus efeitos na célula e os processos relacionados
ao desenvolvimento de tumores
INTRODUÇÃO
A palavra hepatite é um termo genérico para a inflamação do fígado. Essa inflamação pode ser
causada por agentes químicos, bacterianos ou virais, sendo as últimas as mais prevalentes no
mundo.
 
Fonte: Shutterstock
 SAIBA MAIS
A OMS estima que 325 milhões de pessoas vivem com hepatite B e/ou hepatite C no mundo,
com cerca de 1,4 milhão de mortes por ano, podendo ser atribuídas à infecção por esses vírus.
As hepatites virais também são a maior causa de hepatocarcinomas e de transplantes do
fígado no mundo. (WHO, s.d.) 
Existe uma grande variedade de agentes virais que podem causar hepatite (como o vírus da
dengue). Neste módulo, focaremos nos chamados vírus hepatotrópicos, ou seja, aqueles que têm
tropismo por células hepáticas.
Existem cinco tipos de vírus hepatotrópicos:
Vírus da Hepatite A (HAV),
Vírus da Hepatite B (HBV),
Vírus da Hepatite C (HCV),
Vírus da Hepatite D (HDV),
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Vírus da Hepatite E (HEV).
Vale ressaltar que o que reúne esses vírus é apenas seu tropismo por células do fígado e a
capacidade de causar hepatite. As famílias virais, epidemiologia, o curso da doença e formas de
infecção são diferentes para cada um desses vírus. (FOCACCIA e et al., 2013) 
Segundo Brasil (2018), existe outra diferença fundamental entre esses vírus. Veja a seguir:
Infecções agudas
O HAV e o HEV, normalmente, causam infecções agudas.

Infecções crônicas
HBV, HCV e HDV têm grandes chances de estabelecer infecções crônicas.
Considerando todas as diferenças mencionadas acima, misturaremos um pouco a ordem das letras e
vamos separar esses vírus de acordo com sua forma de transmissão:
Primeiro, falaremos sobre os vírus de transmissão entérica, que são o HAV e o HEV.

Depois, falaremos sobre os vírus de transmissão sanguínea e/ou sexual, que são o HBV, HCV e
HDV.
Contudo, não pense que as coisas são simples, embora essas sejam as principais formas de
transmissão desses vírus, elas não são as únicas. Você sabia que o HAV e o HEV também podem
ser transmitidos por certas práticas sexuais? Então, vamos começar nossos estudos.
MÓDULO 1
 Reconhecer as características e as principais formas de transmissão dos vírus causadores das
hepatites tipo A (HAV), E (HEV) e B (HBV)
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TROPISMO
Capacidade de um vírus em infectar um determinado tipo de célula ou tecido.
INFECÇÕES CRÔNICAS
As infecções crônicas são as que causam grande impacto nos sistemas de saúde pública.
Isso porque tendem a ser silenciosas (assintomáticas), e sua manifestação está, geralmente,
associada a formas graves e irreversíveis de doença hepática, como: a cirrose, a fibrose e o
carcinoma hepatocelular.
VÍRUS DE TRANSMISSÃO ENTÉRICA
O termo “transmissão entérica” refere-se ao tipo de infecção em que o agente infeccioso ganha
acesso ao corpo por meio do intestino. Justamente por isso, normalmente, a porta de entrada para
esses agentes infecciosos é o aparelho digestório.
No caso do HAV e do HEV, ambos os vírus podem ser isolados das fezes das pessoas infectadas,
por isso, também podemos dizer que a forma de transmissão é fecal-oral, por contato inter-humano
ou por meio de água e alimentos contaminados.
Epidemiologicamente, o HAV e o HEV são vírus com alto nível de endemicidade em regiões com
baixo acesso a saneamento básico.
 SAIBA MAIS
Anualmente, cerca de 1,5 milhão de casos de HAV são reportados no mundo (o quantitativo,
provavelmente, é maior, pois há grande subnotificação de casos). Essas infecções, normalmente,
estão associadas a idades precoces, causando doenças autolimitadas e, em geral, de caráter
benigno.
Em países de alta endemicidade, praticamente todas as crianças já tiveram contato com o HAV, que
causa infecções, normalmente, assintomáticas nessas populações, e garante imunidade por toda a
vida. De forma paradoxal, em países com baixa endemicidade e que não possuem programas de
imunização, a maior parte das crianças e dos adultos permanece suscetível à infecção, com um peso
maior da doença afetando essas regiões.
A infecção pelo HEV está associada a surtos relacionados à comida e água em todo o mundo. As
estimativas são de 20 milhões de pessoas infectadas anualmente, com uma taxa de mortalidade
maior do que a do HAV, principalmente entre gestantes .
Apesar desse perfil epidemiológico bem definido, crescentemente, a evidência científica tem
mostrado casos de transmissão, tanto do HAV quanto do HEV por certas práticas sexuais (anal-oral,
anal-genital-oral) .
 SAIBA MAIS
No ano de 2017, foi detectado em São Paulo um surto de hepatite A (Figura 1). A análise dos dados
mostrou que o surto estava concentrado entre adultos com idades entre 18 a 39 anos, e a forma de
transmissão foi identificada como sendo a sexual. Foram 153 pessoas infectadas, sendo que três
desenvolveram um quadro denominado hepatite fulminante e, destes, dois pacientes foram a óbito.
(BRASIL, s.d.) 
Embora a hepatite A tenha uma evolução, geralmente, benigna, a infecção pelo HAV em adultos tem
chance aumentada de causar a hepatite fulminante, que possui alta taxa de mortalidade . Este
acontecimento mostra a importância dos sistemas de vigilância em saúde pública e a necessidade
constante de atualização dos conhecimentos sobre prevenção de doenças em saúde pública.
 
Fonte: Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo.
 Figura 1: Casos confirmados e notificados de hepatite A segundo a semana de notificação,
município de São Paulo, 2016 e 2017.
VÍRUS DA HEPATITE A (HAV)
 
Fonte: Shutterstock
O HAV é um vírus da família Picornaviridae (único membro do gênero Hepatovírus), que é composta
por vírus com capsídeo de formato icosaédrico, não envelopado e cujo genoma é composto por RNA
de polaridade positiva, ou seja, funciona como um RNA mensageiro da célula.
O genoma viral tem aproximadamente 7,5 kilobases (kb) e dá origem a uma poliproteína, que é
processada por uma protease viral e composta pelas proteínas estruturais do vírus (que dão origem
ao capsídeo) e também proteínas não estruturais (enzimas e proteínas regulatórias), que são
necessárias para a replicação viral (figura 2).
 
Fonte: ViralZone.
 Figura 2: Partícula viral e genoma do HAV.
CICLO REPLICATIVO
O HAV tem a capacidade de resistir ao pH do sistema digestório. Após a passagem pelo estômago, o
vírus atravessa o epitélio intestinal, chegando ao fígado pelo sistema porta hepático, a partir daí ele
tem contato com os hepatócitos.
Após a ligação das proteínas virais com os receptores dos hepatócitos (figura 3), o vírus é
internalizado por meio de vesículas e atinge o citoplasma. Ocorre o desnudamento do RNA viral e
este passa a ser usado pela maquinaria celular para produzir a poliproteína viral.
A RNA polimerase RNA dependente (RdRp) viral passa a produzir cópias negativas do genoma viral
e, depois, cópias positivas. Essas serão usadas para a produção de novas proteínas virais e serão
integradas às partículas que forem produzidas. Este passo acontece no retículo endoplasmático liso
e tem grande participação das proteínas não estruturais.
O ciclo replicativo encerra-se com a montagemda partícula viral, na qual as três proteínas do
capsídeo (VP1, VP2 e VP3) são montadas em uma estrutura icosaédrica.
 
Fonte: BRASIL, 2018.
 Figura 3: Representação esquemática do ciclo replicativo do vírus da hepatite A.
Na figura 3, observa-se que, após a ligação com os receptores (1), a partícula viral é internalizada
por meio de vesículas, a alteração do pH no interior da vesícula altera a estrutura do capsídeo viral e
o RNA viral é desnudado no citoplasma (2). A partir daí, acontece a tradução do RNA viral e
produção da poliproteína, que é simultaneamente processada pela protease viral (3). O genoma viral
é replicado pela RdRp (4) e é usado, em conjunto com as proteínas estruturais, para montar novas
partículas virais (5). Após a maturação das partículas, são liberadas para o meio extracelular por
brotamento (6).
PATOGÊNESE
A manifestação dos sintomas da hepatite A é repentina e a sintomatologia inclui indisposição, fadiga,
anorexia, náuseas, vômito, desconforto abdominal, febre, urina escura, fezes pálidas e icterícia. O
vírus replica-se nos hepatócitos e chega ao intestino por meio da bile, e a eliminação das partículas
virais acontece pelas fezes durante a fase aguda da doença.
 
Fonte: Shutterstock
O vírus pode ser detectado nas fezes a partir de duas semanas, antes até, pelo menos, uma semana
após o início da icterícia ou de outros sintomas (como a alteração das enzimas hepáticas em exames
de sangue). O período total de viremia é de 79 dias (podendo variar entre 61 a 391 dias). O dano
hepático não é causado diretamente pelo efeito do vírus nas células (efeito citopático), mas, sim,
pela resposta inflamatória do hospedeiro em reação à infecção.
A evolução clínica é dependente da idade ao ter contato com o vírus. Em crianças menores de seis
anos, a infecção está associada à sintomatologia discreta ou até inexistente. Já em indivíduos acima
de 50 anos, a evolução tem sintomas mais graves e risco aumentado para doença hepática grave.
 ATENÇÃO
Não há tratamento para a infecção pelo HAV, apenas é feito o controle dos sintomas. Não há registro
de hepatite A crônica, mas existe a possibilidade de evolução para hepatite fulminante .
RESPOSTA IMUNE
Anticorpos da classe IgM podem ser detectados antes ou pouco depois das manifestações
sintomáticas, como o aumento das enzimas hepáticas, como a Alanina Aminotransferase (ALT)
(figura 4), com uma queda acontecendo entre três a seis meses depois. Anticorpos IgG surgem logo
após o aparecimento do IgM, podendo persistir indefinidamente no indivíduo e conferindo imunidade
contra o HAV .
 
Fonte: MATHENY et al., 2012.
 Figura 4: Curso natural da infecção pelo vírus da hepatite A (HAV).
VACINA
A imunização ativa contra o HAV está disponível no Brasil e pode ser aplicada a todas as crianças a
partir de um ano. A vacina tem grande eficácia e é uma importante ferramenta no controle da
doença. Indivíduos imunizados apresentam anticorpos IgG anti-HAV por longo tempo.
 
Fonte: Shutterstock.
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
Como todo vírus de RNA, o HAV possui grande variabilidade genética, sendo classificado em seis
genótipos: três de origem humana (I, II, III) e três de origem símia (IV, V e VI).
A distribuição dos genótipos entre seres humanos tem uma geografia variável, com o genótipo I
sendo o mais presente globalmente, inclusive na América do Sul.
No Brasil, os casos de hepatite A se concentram nas regiões Nordeste e Norte, que contam com
55,7% dos casos confirmados no período de 1999 até 2018.
 SAIBA MAIS
A vacinação para hepatite A faz parte do calendário de vacinas da criança no Brasil. Por isso, a taxa
de incidência mostra tendência de queda, com uma redução de 83,3% na taxa de novos casos por
100 mil habitantes. (BRASIL, 2019) .
A proporção de casos entre homens e mulheres é de 68,2% e 31,8%, respectivamente. Apesar de as
taxas de infecção permanecerem elevadas em menores de dez anos de idade, a partir de 2017,
foram verificadas as maiores taxas entre os indivíduos de 20 a 39 anos, principalmente homens .
VÍRUS DA HEPATITE E (HEV)
 
Fonte: Shutterstock.
O HEV é um vírus da família Hepeviridae (gênero Hepevirus). É um vírus de RNA (polaridade
positiva), não envelopado e com capsídeo icosaédrico (Figura 5).
O genoma viral é composto por RNA simples fita com cerca de 7,2 kb e apresenta três fases abertas
de leitura (ORF 1, ORF 2 e ORF 3) que codificam as proteínas não estruturais e estruturais.
ORF
Sigla em inglês para Open Reading Frame.
A primeira vez que foi considerada a existência de um agente viral transmitido pela água causador
de hepatite (que não o HAV) foi em 1983. O novo agente viral foi batizado como vírus da hepatite E
(HEV) em 1990, quando foi possível clonar com sucesso sua sequência genética. Conforme os
estudos sobre o HEV avançaram, foi criada a família Hepeviridae, especialmente, para inclui-lo,
considerando que suas característica não permitiam a inclusão em outras famílias .
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Fonte: VizalZone.
 Figura 5: Partícula viral e genoma do HEV.
O HEV é um vírus da família Hepeviridae (gênero Hepevirus). É um vírus de RNA (polaridade
positiva), não envelopado e com capsídeo icosaédrico (Figura 5).
CICLO REPLICATIVO
O ciclo do HEV acontece no citoplasma. Após o desnudamento do RNA viral, este é traduzido para
produzir as proteínas não estruturais, entre elas a RdRp, que vai polimerizar fitas complementares
usando o RNA viral como molde. Estas fitas serão usadas para produzir fitas de RNA genômicos e
subgenômicos.
Estudos indicam que as fitas de RNA subgenômico são usadas para produzir as proteínas
estruturais, que irão encapsular as fitas de RNA genômico, produzindo novas partículas virais, cujo
processo de saída da célula tem envolvimento da proteína codificada pela ORF 3.
 ATENÇÃO
Nem todos os aspectos do ciclo replicativo do HEV foram elucidados até o momento (KNIPE;
HOWLEY, 2013) .
PATOGÊNESE
Ainda não se tem total conhecimento sobre os aspectos relacionados à doença causada pelo HEV.
No entanto, a análise de dados clínicos e sorológicos permite algumas conclusões sobre a
patogênese viral.
A entrada do vírus é pela via fecal-oral, e o período de incubação é de duas semanas a dois meses.
O primeiro local de replicação viral é o intestino e, provavelmente, o vírus atinge o fígado pelo
sistema porta hepático. A viremia pode ser detectada nas fezes por volta de 3 semanas após o
contato inicial e até uma semana após o início dos sintomas. As alterações nas enzimas hepáticas
podem ser observadas entre 7 a 8 semanas após a exposição inicial. O dano hepático,
aparentemente, não está relacionado a efeito citopático viral, mas, sim, à resposta imunológica do
hospedeiro.
Os vírus infeciosos no ambiente têm origem nas fezes de seres humanos e animais infectados. O
HEV também é capaz de infectar suínos, o que torna necessário vigiar os estoques de carne suína
para a presença do vírus, que pode ser transmitido por via zoonótica.
 
Fonte: Shutterstock.
A infecção pelo HEV pode apresentar severidade maior que a do HAV, com taxas de mortalidade que
chegam a 1% (contra 0,2% do HAV). Mulheres grávidas têm risco aumentado de mortalidade em
virtude da infecção, e o risco aumenta quanto mais avançada é a gravidez, chegando a 20% de
mortalidade. Não há tratamento específico contra a hepatite E.
Embora normalmente a infecção pelo HEV seja autolimitada e a resolução aconteça sem sequelas
para a pessoa, existem relatos de infecção crônica pelo vírus em cerca de 50% dos indivíduos com
algum tipo de imunossupressão (por exemplo, pessoas que receberam transplante). A infecção
crônica pode evoluir para casos de doença hepática grave, como a cirrose hepática.
RESPOSTA IMUNE
A produção de anticorpos IgM e IgG acontecem precocemente na infecção pelo HEV. Normalmente,
no momento da manifestação dos sintomas (Figura 6). Os anticorpos IgM deixam de ser detectados
alguns meses após o fim da infecção, já os anticorposIgG permanecem por anos, mas apresentam
uma queda acentuada após a infecção ser resolvida. Não há evidência suficiente sobre a imunidade
após a infecção, e não há vacina disponível contra o HEV .
 
Fonte: Adaptado de Knipe e Howley.
 Figura 6: Representação esquemática dos eventos clínicos e sorológicos no curso da infecção
pelo HEV.
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
O HEV possui grande variabilidade genética, podendo ser classificado em quatro diferentes
genótipos com distribuição geográfica e características de hospedeiros bem definidas:
Os genótipos 1 e 2 infectam apenas humanos e primatas não humanos;

O genótipo 3 infecta alguns animais, mas, principalmente, suínos;

O genótipo 4 infecta suínos. Ocasionalmente, os genótipos 3 e 4 podem infectar humanos, causando
surtos localizados.

Embora, primariamente, infectem suínos, os genótipos 3 e 4 também já foram isolados em coelhos e
cervos .
Os surtos de HEV estão diretamente relacionados às condições de saneamento básico das regiões
onde os mesmos acontecem. O pico de infecções acontece entre jovens e jovens adultos, e os
estudos mostram que, majoritariamente, os casos estão relacionados ao consumo de água
contaminada, embora existam relatos de contaminação pelo consumo de animais marinhos
filtradores, como ostras.
 ATENÇÃO
Assim como para o HAV, certas práticas sexuais podem transmitir o HEV, e já existem casos
documentados de transmissão sexual do vírus. Existem testes sorológicos para detecção de
anticorpos anti-HEV, mas ainda faltam estudos para determinar com exatidão a soroprevalência em
diversos locais do mundo.
No Brasil, existem estudos esparsos sobre a distribuição do HEV em território nacional, com casos
documentados, principalmente, nas regiões sul e norte .
VÍRUS DE TRANSMISSÃO SANGUÍNEA E
SEXUAL
Neste momento, começaremos a falar sobre os vírus HBV, HCV e HDV. A principal característica que
reúne estes vírus é a sua forma de transmissão, que envolve, principalmente, a participação de
fluidos corporais, como: sangue (via parenteral), sêmen e secreções vaginais (via sexual).
Sendo assim, a transmissão parenteral desses vírus pode ocorrer pelo compartilhamento de objetos
contaminados - lâminas de barbear e de depilar, escovas de dentes, alicates de unha, instrumentos
para uso de drogas e medicamentos injetáveis (cocaína, anabolizantes e complexos vitamínicos),
drogas inaláveis (cocaína) e “pipadas” (crack) -, uso de materiais não esterilizados para colocação de
piercing e para confecção de tatuagens, por acidentes com exposição a material biológico,
procedimentos cirúrgicos, odontológicos e de hemodiálise, em que não são aplicados os cuidados
recomendados para biossegurança.
No caso da transmissão sexual, ela é mais comum para o HBV e para o HDV (que estão presentes
nos fluidos sexuais). A transmissão sexual do HCV não é a principal via para o vírus, que precisa do
contato com o sangue contaminado para ser transmitido. Portanto, a transmissão pode ocorrer por
meio de microlesões durante o ato sexual .
Esses vírus também podem ser transmitidos pela via perinatal, que é mais comum para o HBV e
para o HDV, e mais rara para o HCV.
Voltaremos nossa atenção agora para o virus HBV. No próximo modulo discutiremos com maiores
detalhes os virus HCV e HDV.
VÍRUS DA HEPATITE B (HBV)
 
Fonte: Shutterstock.
O HBV pertence à família Hepadnaviridae (gênero Orthohepadnavirus), que incluí os vírus de DNA
hepatotrópicos. É um vírus envelopado, com genoma de DNA circular (também chamado de
cromossomo), parcialmente dupla fita e com aproximadamente 3,2kb (figura 7).
O genoma viral possui quatro fases abertas de leitura que se sobrepõem fazendo com que, mesmo
com um genoma compacto, haja a expressão de todas as proteínas necessárias ao vírus para seu
ciclo replicativo (ao todo, 7 proteínas). Outro membro da família do HBV é um vírus causador de
hepatite em patos e outras aves .
O HBV é um dos vírus mais estudados, e sua história começa em 1963, com a descrição por Baruch
S. Blumberg do chamado “antígeno Austrália”, em receptores de repetidas transfusões de sangue
(como hemofílicos). Esse antígeno tonou-se o primeiro marcador sorológico para o diagnóstico da
hepatite B. O HBV tem grande importância, pois várias das técnicas utilizadas para pesquisa em
virologia foram desenvolvidas no estudo da hepatite B.
A clonagem e posterior sequenciamento do DNA do HBV em 1978 por diferentes pesquisadores,
bem como a demonstração da partícula infecciosa do vírus em 1982 (partícula de Dane), foram os
marcos para identificar em definitivo o agente causador da hepatite B e sua posterior classificação
como vírus da hepatite B.
A hepatite B é transmitida pelo esperma e pela secreção vaginal (via sexual) e pelo contato com
sangue (via parenteral, percutânea e vertical). A forma de transmissão e o período de vida em que o
contato acontece irá influenciar o desenvolvimento da forma crônica da doença .
 
Fonte: Knipe e Howley, 2013.
 Figura 7: Partícula viral e genoma do HBV.
Na figura, observamos a partícula que é composta pelo envelope (que contém três tipos de
glicoproteínas virais), o capsídeo, o DNA viral e a polimerase viral. O minicromossomo viral é
composto por DNA circular e dupla fita com um pequeno fragmento de RNA resultante da replicação
do DNA viral. Ele possui três ORF que se sobrepõem e vários promotores, graças a isso um genoma
compacto é capaz de produzir uma grande diversidade de proteínas.
CICLO REPLICATIVO
Até hoje, certos aspectos sobre o ciclo replicativo do HBV não foram completamente elucidados. O
que se sabe é que, após o reconhecimento dos receptores virais pela célula (figura 8), a partícula
viral é internalizada por endocitose, ocorre a remoção do envelope viral, o capsídeo é liberado no
citoplasma e direcionado ao núcleo.
O DNA viral é então depositado no núcleo, onde se liga aos fatores de reparo celular, sendo
maturado na forma de cccDNA (do inglês, circular covalently closed DNA) e, a partir daí, passa a
atuar como um cromossomo celular. A transcrição é feita pela RNA polimerase II celular sob o
controle dos promotores virais, inclusive o promotor X (figura 7), que tem papel importante no
processo oncogênico desencadeado pelo HBV.
 
Fonte: Shutterstock.
O RNA resultante passa por processos de processamento (splicing) alternativo, dando origem a
diferentes RNA mensageiros. As formas de RNA que não sofrem processamento (RNA pré-
genômico) são exportadas para fora do núcleo graças à ação de proteínas virais.
Essas últimas serão traduzidas em mais proteínas virais ou incorporadas às partículas que estão
sendo montadas, junto à polimerase viral, que irá então retrotranscrever o RNA pré-genômico,
gerando assim o genoma viral completo de DNA, parcialmente dupla-fita e com um pequeno
fragmento de RNA remanescente (figura 7).
SPLICING
É a retirada de pedaços de um RNA sintetizado recentemente (pré-RNA).
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RETROTRANSCREVER
Retrotranscrição, ou transcrição, reversa é a polimerização de uma molécula de DNA a partir
de um molde de RNA.
Vale destacar que o processo de retrotranscrição não tem mecanismo de revisão (como na
transcrição), o que pode levar ao acúmulo de mutações, gerando variabilidade genética para o vírus.
As partículas virais montadas são então secretadas por exocitose .
Existem três tipos de partículas que serão secretadas pela célula, durante a infecção pelo HBV, uma
delas é a partícula viral completa e infecciosa (ou partícula de Dane). As outras partículas podem ser
esféricas ou filamentosas, não são infecciosas e são compostas apenas pelo antígeno de superfície
do HBV (HBsAg) .
 
Fonte: Adaptado de Gerlich, 2013.
 Figura 8: Ciclo replicativo do vírus da hepatite B (HBV).
Na figura 8, podemos observar que a ligação a receptores específicos do hepatócito leva a
endocitose à partícula viral e liberação do nucleocapsídio. Este é transportado para o núcleo, então,
o DNA viralé internalizado via complexo do poro nuclear, onde o sistema de reparo celular forma o
cccDNA, que será transcrito em RNAm e RNA pré-genômico.
O RNAm será transportado para o citoplasma, onde será traduzido em proteínas virais via retículo
endoplasmático e secretado via complexo de Golgi. O RNA pré-genômico será traduzido no citosol,
produzindo, primariamente, as proteínas do nucleocapsídio.
As partículas virais são montadas e o RNA pré-genômico incorporado a elas, logo, será
retrotranscrito e a partícula viral maturada. As partículas nascentes podem retornar ao núcleo ou
serem secretadas por corpos multivesiculares, já com o envelope viral.
PATOGÊNESE
A hepatite B pode se apresentar nas formas aguda ou crônica.
HEPATITE B AGUDA
A forma aguda, normalmente, é benigna e pode ser detectada pela sintomatologia característica das
hepatites virais, que acontece pelo aumento dos níveis séricos de enzimas hepáticas no sangue,
podendo ou não ser observada icterícia. Após o quadro agudo inicial, segue um período de
convalescença com melhora progressiva do quadro clínico .
Mesmo após a recuperação da infeção aguda, em alguns casos, será possível detectar o material
genético viral em níveis basais no sangue, nesses casos, a replicação viral se mantém controlada
pela resposta humoral do hospedeiro.
HEPATITE B CRÔNICA
O estabelecimento da infecção crônica é evidenciado pela detecção do DNA viral ou do HBsAg por
um período de seis meses após a detecção inicial. Nesse caso, o indivíduo não foi capaz de montar
uma resposta imune forte o suficiente para eliminar o vírus, ou houve mutações de escape do
sistema imunológico. Assim, a infecção permanece silenciosa por um longo período (que pode levar
décadas), durante o qual o dano hepático continua, e o indivíduo pode evoluir para formas mais
graves de doença hepática, como: fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular.
A principal forma de transmissão do HBV é pelo contato com sangue contaminado. Isso se explica
pelo fato de que, durante o período agudo e crônico, ocorre intensa replicação viral, e é possível
detectar grande quantidade de material genético do vírus no sangue. No entanto, também é possível
detectar o vírus no fluido vaginal e no sêmen, o que propicia a transmissão sexual da infecção.
Outros marcadores sorológicos poderão ser detectados com grande variação a depender da fase da
infecção .
Sob condições normais, os hepatócitos têm uma vida extensa para padrões celulares (por volta de
seis meses). Embora o fígado seja um órgão com grande capacidade de renovação, a agressão
resultante da infecção prejudica esse processo. Além disso, para compensar a morte celular, a taxa
de divisão dos hepatócitos aumenta, elevando a possibilidade de erros de divisão celular e
potencializando o surgimento de neoplasias.
A infecção não causa efeito citopático, e o dano hepático é resultado da resposta inflamatória do
indivíduo. A morte dos hepatócitos pela ação da resposta imune faz com que haja um depósito
persistente de colágeno no órgão pelas células estreladas do fígado, que estão localizadas no
Espaço de Disse.
Com o passar do tempo, esse depósito de colágeno leva ao processo de fibrose hepática, com perda
progressiva da capacidade do órgão e possibilidade de evolução para insuficiência hepática e
cirrose, levando à necessidade de transplante do órgão. O HBV também tem ação oncogênica, que
será discutida mais adiante.
ESPAÇO DE DISSE
Espaço que separa os hepatócitos do sinusoide.
RESPOSTA IMUNE
A resposta imune à infecção pelo HBV, normalmente, é intensa, levando à morte de grande número
de hepatócitos durante a eliminação do vírus. A maior parte dos adultos imunocompetentes é capaz
de montar uma resposta imune suficiente para resolver a infecção. No entanto, aproximadamente 5%
dos adultos e a maioria das crianças não atinge essa resposta. Estes são os que têm mais chance
de desenvolver a hepatite B crônica.
A eliminação do vírus requer a ação coordenada de vários componentes do sistema imune. A
resposta baseada em interferons parece ser a mais importante nessa resposta inicial à infecção,
dando tempo para que a resposta baseada em anticorpos seja produzida.
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Embora a resposta humoral seja efetiva e capaz de conferir proteção contra futuras infecções, os
anticorpos só aparecem quando a infecção já está sendo resolvida, o que denota um papel mais
importante da imunidade inata.
No entanto, não está excluído o papel da resposta humoral no desaparecimento do vírus no sangue,
visto que títulos baixos de anticorpos são suficientes para neutralizar as partículas virais circulantes.
O anticorpo contra o antígeno de superfície do HBV (anti-HBs) é o marcador de imunidade contra o
vírus. Normalmente, ele será encontrado junto ao anticorpo contra as proteínas do capsídeo (anti-
Hbc) naqueles que conseguem resolver a infecção de forma natural. Naqueles que foram vacinados
contra o HBV, o anti-HBs será detectado isoladamente .
A infecção crônica pelo HBV poderá se apresentar de diferentes formas de acordo com os
marcadores virais presentes e a resposta imunológica envolvida.
No estabelecimento da infecção crônica, o corpo falha em montar uma resposta imunológica inicial
eficiente. Dessa maneira, a infecção se instala e, mesmo que o corpo desenvolva uma resposta
imune tardia, esta poderá selecionar variantes virais capazes de escapar do sistema imunológico.
 ATENÇÃO
Portanto, mesmo que a resposta imunológica consiga reduzir a replicação viral, esta continuará a
acontecer em níveis basais, e continuará o dano hepático. Também poderá haver uma situação de
equilíbrio homeostático, em que o dano hepático será mínimo, ou até imperceptível.
O desenvolvimento de testes sorológicos permitiu a detecção de múltiplos marcadores da infecção
pelo HBV, sendo possível definir o estágio da doença baseado no perfil sorológico da pessoa (Figura
9).
 
Fonte: Adaptado de Sablon e Shapiro, 2005. 
 Figura 9: Dinâmica dos marcadores virais e da resposta humoral na infecção aguda e crônica
pelo HBV.
A correta análise dos marcadores virais e dos anticorpos produzidos é uma importante ferramenta
médica na assistência à hepatite B crônica (Tabela 1). A combinação dos marcadores irá permitir o
estadiamento da doença, e dar suporte a decisões clínicas, como quando iniciar o tratamento do
indivíduo .
Infecção
aguda
Infecção
crônica
Exposição
passada
Imunização
HBsAg + + - -
Anti-HBs - - + +
HBeAg + +/- - -
Anti-HBe - +/- +/- -
Anti-HBc + - - -
IgM
Anti-HBc
IgG
- + + -
HBV-DNA + +/- - -
ALT Elevada Elevada/Normal Normal Normal
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Tabela 1: Principais marcadores relacionados ao HBV na infecção e na imunidade.
VACINA
A vacinação contra o HBV configura-se como uma das mais importantes ferramentas para o controle
da infecção e está disponível no Brasil para todos. Em muitos países, a hepatite B foi erradicada com
a utilização de programas de vacinação eficazes. Também está disponível a imunização passiva
(imunoglobulina anti-HBsAg), que pode ser usada como medida profilática para prevenir a
transmissão perinatal do HBV .
TRATAMENTO
O tratamento para a hepatite B crônica também está disponível. Este pode ser feito usando
imunomoduladores, como o Interferon e drogas antivirais. Os alvos das drogas são as enzimas
virais, como a polimerase. No entanto, o tratamento antiviral não tem efeito sobre o cccDNA, que
continua a existir no núcleo dos hepatócitos infectados.
 
Fonte: Shutterstock. 
Por isso, a terapia deve ser tomada por toda a vida da pessoa. Outro problema é a seleção de
variantes resistentes ao tratamento pelos antivirais em virtude da grande variabilidade genética do
HBV. Nem todas as pessoas com hepatite B crônica fazem o tratamento antiviral, apenas aquelas
com estados de descompensação hepática pela infecção.
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
O HBV possui grande variabilidade genéticae pode ser dividido em diferentes genótipos e subtipos.
Não há consenso na literatura sobre a relevância dos genótipos na evolução da doença, mas alguns
autores associam certos genótipos ao desenvolvimento mais rápido ou lento para a insuficiência
hepática ou a incidência de tumores.
 SAIBA MAIS
A hepatite B é uma das infecções virais mais comuns no mundo todo e está associada a uma
significante morbimortalidade. Uma em cada três pessoas no mundo já teve contato com o HBV e,
aproximadamente, 5% dessas pessoas são carreadoras crônicas do vírus.
A infecção crônica pelo HBV causa risco aumentado e crescente com o passar dos anos para o
desenvolvimento de doenças hepáticas, tais como, a hepatite crônica, cirrose hepática e carcinoma
hepatocelular. Todos os anos acontecem cerca de 780.000 mortes associadas ao HBV. Em países
com alta endemicidade para o HBV, a principal rota de transmissão é pela via perinatal ou horizontal
entre os comunicantes de uma pessoa com hepatite B crônica. A infecção por via perinatal tem alta
probabilidade de cronificação. Em países com baixa endemicidade, a maior parte dos casos está
associada a adultos, geralmente, usuários de drogas injetáveis ou por práticas sexuais de risco.
 
Fonte: Autor. 
No Brasil, a maior parte dos casos de hepatite B foi notificada no Sudeste (34,9%). Em seguida, vem
a Região Sul (31,6%), Norte (14,4%), Nordeste (9,9%) e Centro-Oeste (9,1%). Apesar da
disponibilidade da vacina, a tendência de queda do número de casos é leve.
O número de casos em homens e mulheres é semelhante, e a faixa etária mais afetada pela infecção
é entre 25 a 39 anos (38,2% dos casos). No entanto, a notificação de casos entre pessoas de 30 a
49 anos aumentou .
TRATAMENTO E IMUNZAÇÕES DAS
HEPATITES A, E E B
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. O DESENVOLVIMENTO DE TESTES SOROLÓGICOS PERMITIU O
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL PRECISO DE DIVERSAS INFECÇÕES, MAS A
GRANDE QUANTIDADE DE TESTES DISPONÍVEIS TAMBÉM EXIGE QUE HAJA
UMA RACIONALIDADE EM SEU USO. O PRIMEIRO TESTE A SER APLICADO
DEVE SER CAPAZ DE DETECTAR O MAIOR NÚMERO POSSÍVEL DE PESSOAS
INFECTADAS. CONSIDERANDO A DINÂMICA DE MARCADORES DO HBV,
QUAL SERIA O MELHOR TESTE PARA INICIAR O DIAGNÓSTICO
LABORATORIAL DA HEPATITE B?
A) HBsAg
B) Anti-HBc IgM
C) Anti-HBc Tltal
D) HBeAg
2. POR SUA FORMA DE TRANSMISSÃO, A HEPATITE A É UMA INFECÇÃO
ASSOCIADA A ÁREAS COM POUCOS RECURSOS DE INFRAESTRUTURA EM
SANEAMENTO BÁSICO. SÃO FORMAS DE TRANSMISSÃO DA HEPATITE A:
A) Uso de objetivo perfurocortantes contaminados.
B) Compartilhamento de alicates e outros objetos de manicure.
C) Consumo de água e alimentos contaminados.
D) Gotículas de água pelo ar.
GABARITO
1. O desenvolvimento de testes sorológicos permitiu o diagnóstico laboratorial preciso de
diversas infecções, mas a grande quantidade de testes disponíveis também exige que haja
uma racionalidade em seu uso. O primeiro teste a ser aplicado deve ser capaz de detectar o
maior número possível de pessoas infectadas. Considerando a dinâmica de marcadores do
HBV, qual seria o melhor teste para iniciar o diagnóstico laboratorial da hepatite B?
A alternativa "A " está correta.
 
Ao decidir pelo uso de um teste diagnóstico, é preciso considerar qual o marcador mais sensível, ou
seja, aquele que está mais presente na infecção. Avaliando o gráfico, é possível ver que o HBsAg é
um dos primeiros marcadores a serem detectados na infecção pelo HBV, e um dos mais presentes
na infecção crônica. Portanto, tanto será possível detectar uma pessoa recém infectada pelo HBV,
quanto uma pessoa cronicamente infectada. O marcador apenas não será detectado no caso de
infecção resolvida naturalmente, ou imunização. Outra vantagem de usar o antígeno é que ele é um
sinal da presença ativa do agente viral. Anticorpos isoladamente apenas indicam contato prévio com
o agente viral, não necessariamente uma infecção ativa. Por isso, o melhor marcador para iniciar o
diagnóstico é o HBsAg e, a partir da detecção ou não desse marcador, é possível fazer um uso
racional dos marcadores a serem investigados posteriormente, sempre tendo como objetivo
responder a uma pergunta clínica ou epidemiológica.
2. Por sua forma de transmissão, a hepatite A é uma infecção associada a áreas com poucos
recursos de infraestrutura em saneamento básico. São formas de Transmissão da hepatite A:
A alternativa "C " está correta.
 
O HAV é um vírus que é eliminado nas fezes. Por isso, pode contaminar fontes de água, que pode
tanto ser consumida quanto utilizada para irrigar hortas, o que irá permitir sua transmissão.
MÓDULO 2
 Identificar as características e as principais formas de transmissão dos vírus causadores da
hepatite tipo C (HCV) e tipo D (HDV)
VÍRUS DA HEPATITE C (HCV)
O HCV foi identificado em 1989 como sendo o principal agente etiológico da chamada “hepatite não
A e não B”, conhecida desde a década de 1970. Depois de caracterizado, o vírus foi incluído na
família Flaviviridae como único membro do gênero Hepacivirus .
Trata-se de um vírus envelopado e cujo genoma é composto de uma única molécula de RNA linear,
polaridade positiva e que tem aproximadamente 9,6 kb .
 
Fonte: ViralZone. 
 Figura 10: Partícula viral e estrutura genômica do HCV.
Na figura 10, observamos que o genoma viral codifica as proteínas estruturais (capsídeo, E1 e E2), e
não estruturais. As proteínas não estruturais são a RNA polimerase, RNA dependente (RdRp), duas
proteases (serina protease e cisteína protease), helicase e proteínas regulatórias do ciclo viral. O
genoma viral também possui uma estrutura denominada IRES (Internal Ribosome Entry Site) que
atua recrutando os ribossomos para a tradução do RNA viral.
CICLO REPLICATIVO
A principal via de entrada do vírus no organismo é a percutânea, embora também seja possível a
entrada por mucosas, e a replicação do vírus ocorra, primariamente, em hepatócitos, ainda que
exista evidências da replicação em outros tipos celulares, como as células mononucleadas
periféricas.
A entrada do vírus na célula envolve múltiplas interações de proteínas virais e receptores celulares.
Incluindo os receptores para LDL e receptores SR-BI, existem alguns modelos propostos, mas o
processo ainda não foi entendido em sua totalidade.
Após a ligação com os receptores e desnudamento do RNA viral, o IRES é reconhecido pelos
ribossomos da célula, e acontece a síntese da poliproteína viral e autoprocessamento pelas
proteases virais.
A NS4 viral então recruta e rearranja as membranas do retículo endoplasmático, formando
complexos replicativos denominados “teias membranosas”, que irão produzir mais proteínas virais e
cópias do genoma.
As novas partículas virais são montadas e excretadas pela via de secreção de lipoproteínas (figura
11).
 
Adaptado de Moradpour, Penin e Rice, 2007. 
 Figura 11: Representação esquemática do ciclo replicativo do HCV. (a) Contato e internalização
do vírion na célula; (b) liberação do RNA viral no citoplasma; (c) tradução e processamento da
poliproteína viral via IRES; (d) replicação do RNA viral; (e) empacotamento do RNA viral e montagem
da partícula; (f) maturação do vírion e liberação.
As partículas de HCV podem ser detectadas em uma variedade de fluidos corporais, incluindo urina,
saliva e lágrimas. No entanto, a transmissão acontece pelo contato percutâneo com o sangue
contaminado e, mais raramente, pelo contato de mucosas (como, na via sexual) .
PATOGÊNESE
Durante o período inicial da infecção, é possível observar um pico de dano hepático caracterizado
pelo aumento das enzimas hepáticas no sangue. Apesar disso, o dano hepático deve-se mais à ação
do sistema imune do hospedeiro do que a qualquer efeito citopático do vírus .
O desenvolvimento da infecção crônica pode levar à fibrose, cirrose hepática e carcinoma
hepatocelular.
 
Fonte: Shutterstock.
No entanto, a evolução da doença varia de indivíduo a indivíduo e parece estar relacionada a fatores
como raça, comorbidades, consumo de álcool e estadoimunológico. O HCV provoca uma série de
alterações no metabolismo hepático, podendo causar esteatose hepática e resistência à insulina.
Também podem ser observadas manifestações extra-hepáticas da hepatite C, como neuropatias,
inflamação crônica e glomerulonefrite.
RESPOSTA IMUNE
A evidência mostra que a resposta imune celular é de grande importância para a eliminação do HCV.
Experimentos em primatas mostram que a depleção de células T (CD4 e CD8) leva a uma viremia
prolongada, mesmo em animais que, anteriormente, tinham eliminado a infecção. Em humanos, a
cura espontânea está relacionada à expressão de vários mecanismos da imunidade inata, como a
presença de diferentes alelos de HLA, e expressão de genes relacionados ao MHC de classe II.
A resposta humoral também possui papel importante na eliminação do vírus. Anticorpos
neutralizantes podem ser detectados após alguns meses de infecção, principalmente contra as
proteínas do envelope viral.
 ATENÇÃO
No entanto, a eliminação do vírus depende da ação de ambas as respostas, quando há demora na
eliminação das partículas circulantes, pode ocorrer a seleção de variantes virais capazes de escapar
da resposta imunológica .
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
O HCV também possui uma grande variabilidade genética, podendo ser classificado em seis
genótipos, sendo que cada genótipo pode ser classificado em diferentes subtipos. Embora não haja
diferença significativa na gravidade da doença, os genótipos têm grande impacto no tratamento da
hepatite C .
 SAIBA MAIS
O HCV é um vírus que infecta cronicamente cerca de 71 milhões de pessoas no mundo. A infecção
crônica leva a alto risco de desenvolvimento de cirrose e câncer hepático (figura 12), com uma
contagem de cerca de 399.000 mortes anuais.
A infecção pelo HCV é silenciosa e os efeitos podem demorar décadas para se manifestar, além
disso, a maior parte das pessoas infectadas não sabe que tem a infecção. Este fato configura um
desafio para os sistemas de saúde, que precisam desenvolver estratégias para localizar e tratar as
pessoas infectadas .
 
Fonte: Adaptado de Knipe e Howley, 2013.
 Figura 12: Infecção Aguda pelo HCV.
A maior parte das infecções pelo HCV se torna crônica e se mantém estáveis. No entanto, uma
minoria dos casos de pessoas cronicamente infectadas irá evoluir para cirrose em um período de 20
a 30 anos e, destes, cerca de 7% irão desenvolver carcinoma hepatocelular ou doença hepática
descompensada.
A transmissão do vírus da hepatite C ocorre, principalmente, pelo contato com sangue (por via
parenteral). Os indivíduos que receberam transfusão de sangue e/ou hemoderivados antes de 1993
devem ser testados para hepatite C, pois foi a partir desse ano que os primeiros testes foram
desenvolvidos e a testagem de hemoderivados passou a ser rotineira, tornando a doação sanguínea
um ato seguro. A transmissão sexual é pouco frequente, ocorrendo, principalmente, em pessoas com
múltiplos parceiros e com práticas sexuais de risco (sem uso de preservativo).
O tempo de incubação da doença é de 7 semanas em média (de uma a dezesseis semanas). A fase
aguda da doença é, frequentemente, assintomática, embora uma minoria das pessoas possa
apresentar os sintomas clássicos de hepatite. Na maior parte dos casos, o único sinal da fase aguda
da doença é a elevação das enzimas hepáticas. Casos de hepatite fulminante já foram reportados,
mas são raros .
No Brasil, já foram notificados mais de 350 mil casos de hepatite C.
A maioria dos casos está concentrada na região sudeste (63,1%), seguida da região sul (25,2%),
nordeste (6,1%), Centro-oeste (3,2%) e Norte (2,5%).
A maior parte dos casos notificados está na faixa etária acima de 60 anos. De fato, a hepatite C é
uma doença mais associada a faixas etárias superiores, com a maior taxa de detecção acontecendo
a partir dos 45 anos e uma proporção maior em homens do que em mulheres .
TRATAMENTO
Por muito tempo, o único tratamento antiviral disponível para o HCV era a terapia com Interferon
Peguilado e Ribavirina. Era um tratamento difícil e pouco eficiente (pouco mais de 50% de chance de
cura).
No entanto, nos últimos anos, o desenvolvimento de Antivirais de Ação Direta (Direct Acting
Antivirals – DAA) trouxe a possibilidade de cura efetiva da hepatite C.
Os principais alvos das drogas disponíveis são as enzimas virais, e o tratamento é sempre através
de medicamentos que atuem em pelo menos dois alvos. Os genótipos virais são de grande
relevância para o tratamento, afetando o tipo de droga utilizada, o tempo do tratamento e a chance
de cura.
 SAIBA MAIS
O tratamento para hepatite C está disponível no Brasil pelo SUS. Existe a expectativa de que drogas
que atuem de maneira semelhante em todos os genótipos (pangenotípicas) sejam lançadas em
breve.
VÍRUS DA HEPATITE D (HDV)
O vírus foi descoberto em 1977 por pesquisadores italianos e americanos que demonstraram, a partir
de experimentos utilizando primatas, que o chamado antígeno Delta necessita do HBV para ser
capaz de infectar os hepatócitos. Por isso, o HDV é considerado um “vírus satélite”, uma vez que
precisa da presença de outro vírus para possuir infectividade .
 
Fonte: Shutterstock.
O HDV é um vírus de RNA, polaridade negativa, cujo genoma é o menor dentre os vírus que
infectam humanos (aproximadamente 1,7 kb). É também um vírus envelopado graças à presença do
envelope do HBV (figura 13).
A única proteína codificada pelo genoma viral é o antígeno Delta (L-HDAg e S-HDAg), que é capaz
de recrutar o envelope viral do HBV para encapsular seu genoma. O HDV apresenta uma
característica única entre os vírus, a replicação de seu genoma acontece pela ação de uma ribozima,
que é uma molécula de RNA com capacidade enzimática .
 
Fonte: ViralZone.
 Figura 13: Representação esquemática da partícula viral do HDV mostrando o envelope ornado
com as proteínas do HBV.
CICLO REPLICATIVO DO HDV
O HDV será capaz de infectar as mesmas células que o HBV, ou seja, hepatócitos. A ligação dos
receptores irá resultar na internalização do RNA viral. Como o vírus não possui uma polimerase
própria, ele recruta a RNA polimerase II celular (que normalmente usa um molde de DNA) para
replicar o genoma viral.
 ATENÇÃO
Esse processo não está completamente elucidado, e existe a hipótese de que mais proteínas
celulares sejam recrutadas, como a RNA polimerase I.
A transcrição acontece no núcleo celular, e as moléculas de RNA nascente possuem as
características de um RNAm celular, por isso serão traduzidas para produzir o antígeno Delta em
suas duas formas S e L. Esses mesmos RNAm serão usados para produzir novas fitas de polaridade
negativa, que serão encapsuladas como novos genomas virais .
Embora as partículas do HDV e do HBV sejam montadas utilizando as mesmas proteínas de
envelope, o mecanismo de montagem e externalização das partículas é diferente. A montagem das
partículas de HDV acontece pela via secretória celular, enquanto o HBV é montado e externalizado
por meio de corpos multivesiculares .
PATOGÊNESE
Pelo fato de o HDV usar as mesmas proteínas de envelope do HBV, a via de transmissão parenteral
também é compartilhada entre os dois vírus. A via utilizada pelo vírus para chegar ao fígado,
provavelmente, também é a mesma, no entanto tal constatação ainda precisa ser demonstrada.
A patogênese da hepatite Delta não é totalmente compreendida. O HDV é um vírus com alta
patogenicidade, que causa as formas mais severas de hepatite viral aguda e crônica (com alta
probabilidade para o desenvolvimento de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular).
Existe controvérsia sobre o efeito citopático do HDV, em que ainda se discute se o dano hepático se
deve à ação do vírus ou do sistema imune do hospedeiro. Existem evidências in vitro da ação do
antígeno Delta sobre a célula, e a replicação do RNA do HDV parece ser capaz de afetar a expansão
clonal de células em cultura. No entanto, esses achados não podem ser observados in vivo.Assim como para outros vírus hepatotrópicos, o pico de replicação viral coincide com o pico de
alterações no tecido hepático, e a replicação viral diminui com o desenvolvimento da imunidade
celular e humoral.
 ATENÇÃO
O papel do HDV no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular também não foi elucidado. Ainda
não foi possível identificar possíveis capacidades oncogênicas no HDV, embora evidências indiretas
já tenham sido observadas .
RESPOSTA IMUNE
A interação do vírus e da resposta imune do hospedeiro é a chave para determinar qual será o
desfecho da infecção. O HBV não induz fortemente a expressão gênica nos hepatócitos durante sua
entrada e expansão no tecido, o que lhe confere camuflagem frente ao sistema imunológico. Já o
HDV, diferentemente, induz uma forte resposta imune quando infecta indivíduos já cronicamente
infectados pelo HBV, com uma chance de cronificação próxima de 90%.
O HDV também induz o desenvolvimento de resposta humoral anti-HDAg, no entanto esses
anticorpos não têm atividade neutralizante, uma vez que o HDAg está no interior da partícula viral. Já
anticorpos anti-Hbs são capazes de conferir imunidade, tanto contra o HBV quanto contra o HDV.
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
O HDV, como todos os vírus de RNA, tem grande variabilidade genética e existe intensa investigação
sobre a correlação entre os genótipos do HBV e HDV e a patogênese e severidade da infecção.
O genótipo 1 é o mais presente mundialmente, e está associado a um amplo espectro de severidade
da doença. Já os genótipos 2 e 4 foram associados a formas mais brandas da doença, enquanto o
genótipo 3 foi associado a surtos de hepatite fulminante na américa do sul.
Sua transmissão é por via semelhante à do HBV e, aproximadamente, 18 milhões de pessoas estão
infectadas no mundo. Existem duas formas de infecção pelo HDV: coinfecção e superinfecção.
 
Fonte: Shutterstock.
Na coinfecção, um indivíduo é infectado simultaneamente pelo HBV e pelo HDV. Os sintomas variam
de uma forma leve de hepatite aguda até quadros de hepatite fulminante, que, normalmente, é rara.
No entanto, é dez vezes mais comum na presença do HDV do que com qualquer dos outros vírus
hepatotrópicos, e com uma taxa de mortalidade de 80%. A coinfecção, geralmente, evolui para
cronicidade em apenas 2% dos casos.
 ATENÇÃO
Quando um indivíduo cronicamente infectado pelo HBV é infectado pelo HDV se trata de um caso de
superinfecção. Este evento irá causar um quadro de hepatite aguda no indivíduo, mesmo no caso de
ausência de sintomas de hepatite B anteriormente. A taxa de cronificação da infeção pelo HDV é alta
e, clinicamente, irá gerar um quadro exacerbado da hepatite B crônica, levando à descompensação
hepática ou a um quadro de hepatite em um indivíduo anteriormente assintomático.
A hepatite D crônica também pode ser associada a diferentes doenças autoimunes, incluindo a
presença de autoanticorpos contra o fígado e os rins. A evolução para cirrose acontece em 70% a
80% dos indivíduos em um período de 5 a 10 anos, e a uma idade mais precoce do que a observada
para a infecção pelo HBV apenas .
A prevalência de ambos os vírus está diretamente relacionada ao acesso à imunização contra o
HBV.
No Brasil, a hepatite Delta está majoritariamente presente na região norte (74% dos casos
notificados), seguida pelas regiões Sudeste (10,3%), Sul (5,9%), Nordeste (5,5%) e Centro-Oeste
(3,4%).
A maior parte dos casos foi observada em homens (57,7%), embora haja uma queda na diferença do
número de casos entre homens e mulheres. A população afetada é jovem, 51,2% dos indivíduos está
na faixa etária entre 20 a 39 anos e a maior parte dos casos notificados era crônica .
ONCOGÊNESE NA INFECÇÃO PELO HBV, HCV
E NA COINFECÇÃO HBV/HDV
Um dos desfechos mais dramáticos da infecção crônica pelos vírus hepatotrópicos é o
desenvolvimento de tumores. No caso das infecções pelo HBV, HCV e HBV/HDV, o dano hepático é
o resultado da ação do sistema imune que irá levar à morte de hepatócitos infectados na tentativa de
conter a replicação viral.
Como compensação a esse efeito, ocorre um aumento na proliferação dos hepatócitos. Com isso, a
possibilidade de erros resultantes da divisão celular e a consequente expressão de oncogenes pela
célula aumenta, junto com a possibilidade do surgimento de células neoplásicas.
ONCOGENES
Genes relacionados à transformação e imortalização celular.
Dos três vírus citados, o HBV possui a característica única de levar ao desenvolvimento de tumores
por uma capacidade própria do vírus de transformação celular.
Alguns mecanismos de transformação celular envolvem a integração de fragmentos do genoma viral
ao genoma da célula hospedeira, o que pode levar à ativação de oncogenes. Outro mecanismo é por
meio da proteína transativadora Hbx.
Essa proteína atua como um fator de transcrição que modula a expressão gênica na célula
hospedeira. Estudos em modelos animais demonstraram que a presença de HBx aumenta a chance
de desenvolvimento de hepatocarcinoma.
 ATENÇÃO
Ainda não está completamente elucidado o processo de oncogênese mediado pelo HBV, mas alguns
modelos sugerem a ação sinérgica das alterações na fisiologia do hepatócito e no ambiente que o
circunda, além de fatores virais no desenvolvimento do hepatocarcinoma.
javascript:void(0)
TRATAMENTO E IMUNIZAÇÕES DAS
HEPATITES C E D
No vídeo a seguir o professor vai falar sobre tratamento e imunizações das hepatites C e D. Assista:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. HCV E HDV FAZEM PARTE DOS DENOMINADOS VÍRUS HEPATOTRÓPICOS.
NO ENTANTO, POSSUEM CARACTERÍSTICAS MUITO DIFERENTES ENTRE SI,
INCLUSIVE, PERTENCENDO A FAMÍLIAS VIRAIS DIFERENTES, ALÉM DE
FORMAS DE TRANSMISSÃO E PATOGÊNESE DISTINTAS. O QUE JUSTIFICA
ESSA CLASSIFICAÇÃO?
A) São vírus causadores de hepatite.
B) Todos pertencem à mesma família viral.
C) Todos apresentam tropismo por células hepáticas.
D) O HAV e o HEV causam infecções agudas, enquanto o HBV, HCV e HDV tem chance de causar
infecções crônicas.
2. O GENOMA DO VÍRUS DA HEPATITE D EXPRESSA APENAS UMA
PROTEÍNA, QUE É O ANTÍGENO DELTA. POR ISSO, ELE POSSUI ALGUMAS
CARACTERÍSTICAS ÚNICAS EM SEU PROCESSO REPLICATIVO É CHAMADO
DE “VÍRUS SATÉLITE”. POR QUÊ?
A) O HDV apenas se replica na presença do HBV, do qual “rouba” o envelope viral.
B) O HDV se replica ao redor da célula, não no seu interior.
C) O HDV apenas se replica na presença do HCV, do qual “rouba” o capsídeo viral.
D) O antígeno Delta atua como proteína estrutural para o HEV.
GABARITO
1. HCV e HDV fazem parte dos denominados vírus hepatotrópicos. No entanto, possuem
características muito diferentes entre si, inclusive, pertencendo a famílias virais diferentes,
além de formas de transmissão e patogênese distintas. O que justifica essa classificação?
A alternativa "C " está correta.
 
A característica que une os vírus hepatotrópicos é o tropismo primário por células hepáticas. Outras
infecções virais por vírus não hepatotrópicos (como o vírus da dengue) também podem causar
hepatite.
2. O genoma do vírus da hepatite D expressa apenas uma proteína, que é o antígeno Delta.
Por isso, ele possui algumas características únicas em seu processo replicativo é chamado
de “vírus satélite”. Por quê?
A alternativa "A " está correta.
 
O HDV é um vírus satélite do HBV, para completar o seu ciclo replicativo e manter sua infecciosidade
ele precisa das proteínas de envelope do HBV, que são capturadas pelo antígeno Delta.
MÓDULO 3
 Reconhecer os diferentes vírus oncogenéticos, seus efeitos na célula e os processos
relacionados ao desenvolvimento de tumores
VÍRUS ONCOGÊNICOS
TRANSFORMAÇÃO CELULAR E ONCOGÊNESE
O conhecimento científico levou ao entendimento do câncer como uma doença genética, resultado
de mutações que podem ser causadas por dano no DNA, agentes carcinogênicos no ambiente e
agentes infecciosos (incluindo, vírus). Essas mutações resultam no desenvolvimento de populações
celulares com diversas alterações em seus mecanismos regulatórios,que levam à proliferação
celular descontrolada, desorganização tissular e, finalmente, câncer.
O entendimento dos mecanismos que levam ao câncer depende do quanto conhecemos sobre o
comportamento normal das células, e muito desse conhecimento advém de investigações em
laboratórios de pesquisa. Com isso, foi possível descrever alterações em células cultivadas, tais
como crescimento anormal e morfologia alterada (quadro 1). Essas células então foram descritas
como transformadas.
Imortais: podem crescer indefinidamente.
javascript:void(0)
Necessidade reduzida de fatores de crescimento.
Crescimento mesmo na redução de nutrientes.
Crescimento desordenado.
Perda da inibição por contato (podem crescer sobre outras células).
Morfologia alterada.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Quadro 1: Algumas características de crescimento de células transformadas.
TRANSFORMADAS
Transformação: evento celular que pode ser observado em laboratório que permite estudar o
potencial oncogênico de um determinado agente carcinogênico. Pode ser induzido por vírus.
 ATENÇÃO
Células transformadas em cultura não são a mesma coisa que o desenvolvimento de tumores. O que
a cultura celular permite é estabelecer o potencial oncogênico em células infectadas, permitindo
mapear quais são os genes envolvidos no desenvolvimento de tumores.
javascript:void(0)
POTENCIAL ONCOGÊNICO
Oncogênese: desenvolvimento de câncer em um organismo.
Foi através desses estudos que boa parte do conhecimento que será discutido neste módulo foi
produzido.
VÍRUS CAUSADORES DE CÂNCER EM SERES
HUMANOS
Existem estimativas de que 20% dos tumores malignos humanos têm origem viral, alguns deles
estão listados na Tabela 2.
Em alguns casos (como no câncer de colo uterino), os fatores virais são a principal causa do câncer.
No entanto, é preciso pontuar que, normalmente, o câncer não é resultado direto da proliferação do
vírus, e sim da resposta do hospedeiro à presença do vírus, com raras exceções .
Vírus Câncer
Epstein-Barr Linfoma de Burkitt
Hepatite B Carcinoma hepatocelular
Hepatite C Carcinoma hepatocelular
Vírus linfotrópico humano-1
(HTLV-1)
Leucemia em células T
Papilomavírus humano (HPV) Câncer cervical, de pênis, anorretal, câncer de cabeça e
pescoço
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Tabela 2: Alguns vírus causadores de câncer em seres humanos.
Alguns desses vírus já foram estudados no módulo anterior. Agora, vamos estudar outros vírus, com
novos mecanismos de oncogênese.
VÍRUS LINFOTRÓPICO HUMANO-1 (HTLV-1)
 
Fonte: Shutterstock.
 Legenda: Ilustração de células de câncer no corpo humano.
O HTLV-1 é um vírus da família Retroviridae, gênero Delta-retrovírus. Esses vírus estariam presentes
na linhagem humana há pelo menos 30 mil anos, sendo originados do Vírus Linfotrópico Símio
(STLV). O vírus infecta predominantemente linfócitos T, e o genoma viral é composto por uma
molécula de RNA simples-fita de polaridade positiva e com aproximadamente 9 kb (figura 14) .
 
Fonte: ViralZone.
 Figura 14: Representação esquemática do genoma do HTLV-1 mostrando todas as proteínas
virais expressas pelo vírus.
CICLO REPLICATIVO
Assim como outros retrovírus, o HTLV-1 inicia seu ciclo replicativo ao reconhecer suas células-alvo.
Durante a entrada na célula, o RNA viral é retrotranscrito pela transcriptase reversa para uma
molécula de DNA dupla-fita, que será integrada ao genoma da célula hospedeira por ação da enzima
viral Integrase. O genoma viral passará a ser chamado de Provírus, e irá funcionar como um gene
celular.
 ATENÇÃO
Apesar do seu tamanho reduzido, o genoma do HTLV-1 contém informação para expressar múltiplos
produtos graças a diferentes estratégias como splicing alternativo, alteração de quadro de leitura,
processamento pós-tradução e tradução policistrônica.
Assim como outros retrovírus, o provírus do HTLV-1 é capaz de expressar os genes estruturais e
enzimáticos gag, pro, pol e env, além dos genes regulatórios tax e rex (Figura 13). Outras proteínas
virais que podem ser expressas são p13, p30, p12 e P8 – as quais estão relacionadas ao escape do
sistema imune.
Além dos RNAm para a expressão das proteínas virais, serão também produzidos RNA genômicos,
os quais serão incorporados às partículas virais que estão sendo montadas no citoplasma. A nova
partícula será liberada para o meio extracelular, então, a protease viral irá maturar a partícula viral,
que estará pronta para infectar uma nova célula (figura 3). (KNIPE E HOWLEY, 2013) 
FIGURA 03
 
Fonte: BRASIL, 2018.
 Figura 3: Representação esquemática do ciclo replicativo do vírus da hepatite A.
O PAPEL DOS GENES DO HTLV-1 NA
ONCOGÊNESE
O HTLV-1 é o agente etiológico da leucemia/linfoma de células T em adultos (ATL). Embora mais
estudos sejam necessários para elucidar os mecanismos envolvidos no desenvolvimento do linfoma
de células T, o papel dos genes regulatórios Tax e HBZ está bem definido.
Tax está predominantemente localizado no núcleo, e já foi reportado à proteína, que também está
presente no citoplasma, embora ainda não esteja elucidado o mecanismo para a localização
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subcelular de Tax.
A região n-terminal da proteína possui um sítio de ligação que é necessário para sua interação com
proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular, transcrição e sinalização celular. Tax também
interage com fatores celulares, como o elemento CAMP e outros fatores transcricionais celulares.
Células tumorais tipicamente apresentam instabilidade genética e fenotípica, o que prejudica os
sistemas de reparo de DNA, permitindo a ocorrência de danos ao genoma da célula. Esses danos,
normalmente, seriam reparados, mas, nesse caso, não está havendo o estrito controle necessário
para o funcionamento do sistema de reparo celular. Assim, o dano genômico pode ser estabelecido
como uma mutação após a divisão celular.
Então, foi hipotetizado que Tax é um agente causador de instabilidade genômica pela desarticulação
do sistema de reparo celular e consequente acúmulo de mutações no genoma da célula.
A natureza dessas mutações é aleatória, o que corrobora com a hipótese de a proteína interferir,
direta e indiretamente, no sistema de reparo celular.
Também foi visto que Tax interfere em fatores de supressão de tumores, além de atuar na
progressão do ciclo celular, levando à proliferação das células infectadas pelo HTLV-1. Tax ainda
estimula a secreção de citocinas pró-inflamatórias, gerando inflamação crônica, o que resulta em um
ambiente favorável para o desenvolvimento de tumores.
 SAIBA MAIS
Outra proteína viral com participação importante na oncogênese é HBZ, que foi descoberta em 2002
a partir da identificação de um novo quadro aberto de leitura no genoma do HTLV-1. Essa proteína
promove a proliferação celular e modula múltiplos fatores do hospedeiro, contribuindo com a
oncogênese.
DIAGNÓSTICO
A ATL é uma condição rara causada pela infecção pelo HTLV-1 e pode ser identificada de acordo
com manifestações clínicas, como a contagem de células brancas no sangue, níveis de LDH, níveis
de cálcio no sangue e falha de alguns órgãos. A pesquisa por anticorpos anti-HTLV-1 em soro faz
parte do diagnóstico clínico. A pesquisa por anticorpos deve ser seguida de um segundo teste, para
complementar o diagnóstico (western blot ou teste molecular).
 ATENÇÃO
No Brasil, o tratamento para a ATL inclui o uso de antirretrovirais. Não há tratamento recomendado
para a infecção pelo HTLV-1 .
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA DO
HTLV-1
Como a transcriptase reversa não possui atividade revisora, o HTLV-1 possui grande variabilidade
genética, podendo ser dividido em sete subtipos (HTLV-1A até -1G).
O vírus é endêmico no Japão, Irã, África central, Caribe, Austrália e Oriente médio. Não existem
dados precisos sobre a prevalência do HTLV no Brasil, no entanto ela é variável de acordo com a
região do país, sendo mais altaem alguns estados, como a Bahia.
Estima-se que cerca de 10 milhões de pessoas estão infectadas pelo HTLV-1 no mundo, sendo que
a maioria permanecerá assintomática pelo resto de sua vida. Apenas 2-5% dos infectados pelo
HTLV-1 irá evoluir para a Leucemia. Outra doença associada ao HTLV-1 é a mielopatia, que causa
uma série de desordens neurológicas. Existem outros três genótipos do HTLV (HTLV-2, -3 e -4), com
patogenicidades distintas.
A transmissão do HTLV-1 tem a particularidade de acontecer célula a célula, não há vírus circulante.
As vias de transmissão podem ser: sexual, parenteral e transmissão vertical (principalmente, durante
períodos prolongados de amamentação).
 ATENÇÃO
É importante que regiões com grande número de casos de HTLV-1 implemente políticas de testagem
de gestantes, de forma a permitir o planejamento para impedir a transmissão vertical.
PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV)
 
Fonte: Shutterstock.
 Legenda: Ilustração 3D de Infecção do papilomavírus humano
Os papilomavírus são vírus de DNA envelopados, o capsídeo contém uma molécula de DNA dupla
fita com aproximadamente 8 kb.
O genoma viral é organizado em três regiões: uma que codifica proteínas não estruturais, outra que
codifica as proteínas estruturais e uma região longa não codificante (LCR) que contém uma série de
elementos em cis que regulam a replicação viral e a expressão gênica na célula hospedeira.
Essa família de vírus é capaz de infectar o epitélio de diferentes animais, e sua relação com o
desenvolvimento de verrugas na pele foi provada ainda no século XIX. O HPV também é o causador
de verrugas genitais, e é a maior causa de câncer cervical no mundo .
CICLO REPLICATIVO
O ciclo replicativo do HPV está intimamente relacionado à patogênese da infecção, uma vez que é
dependente da diferenciação celular.
O HPV tem tropismo para as células basais do epitélio, e para atingir essas células, a partícula viral,
preferencialmente, liga-se a receptores expostos em regiões de microlesões no epitélio ou áreas com
permeabilização, de forma a atingir suas células preferenciais para a infecção. A internalização do
capsídeo é um processo demorado e acontece pela via endocítica.
Uma vez dentro da célula, o genoma viral migra para o núcleo, onde dá início à transcrição dos
genes virais. As células basais atuam como reservatórios do DNA do HPV com distribuição equitativa
do DNA viral na divisão celular.
O DNA viral irá se manter no núcleo, em baixo número de cópias, enquanto a célula passa por
diversos estados de diferenciação concomitantemente a sua movimentação em direção à superfície
do epitélio. Nas células terminalmente diferenciadas, o vírus passa a se replicar em grande
quantidade, com a expressão de genes tardios e produção de progênie viral.
 ATENÇÃO
O HPV é um vírus que tem um ciclo não citolítico, e a progênie viral é liberada para o ambiente por
meio do epitélio escamoso. A proteína E4 do HPV se associa a filamentos de queratina, o que altera
a estrutura da rede de queratina na célula, facilitando a liberação das partículas virais .
PATOGÊNESE
Carcinogênese é um processo que tem múltiplas etapas, envolvendo tanto mudanças genéticas
quanto epigenéticas na célula. O resultado é a ativação de oncogenes e/ou inativação de genes
supressores de tumor.
O HPV tem a capacidade de integrar aleatoriamente seu genoma ao cromossomo da célula
hospedeira. A integração, normalmente, ocorre em sítios cromossômicos que apresentam
fragilidade, mas não parece haver hot-spots para a integração, e não há evidência de processo
mutagênico na inserção.
A expressão de genes reguladores é mantida consistentemente, enquanto outras regiões do genoma
do HPV são deletadas, ou sua expressão é não usual. A perda da expressão do repressor E2 é
significativa, uma vez que isso pode levar a uma expressão desregulada das proteínas regulatórias
E6 e E7, que parecem ter papel central no processo de oncogênese .
VACINAÇÃO
A prevenção contra o HPV pode ser obtida por meio de vacinação. Existem vacinas contra os HPV
de alto risco em duas apresentações, bivalente (HPV6 e HPV11) e quadrivalente (HPV6, HPV11,
HPV16 e HPV18).
As vacinas têm eficácia preventiva, por isso, preferencialmente, devem ser aplicadas em indivíduos
que ainda não iniciaram sua vida sexual, sendo indicada para meninas e meninos na faixa dos 9 aos
14 anos. A vacina também está disponível para homens e mulheres que vivem com HIV até os 26
anos .
 
Fonte: Shutterstock.
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
Aproximadamente 200 diferentes tipos de HPV foram caracterizados, e novos tipos são regularmente
adicionados à lista. Dentro desses, existem os HPV de baixo e de alto risco para o desenvolvimento
de neoplasias a partir das lesões causadas. Veja os exemplos a seguir:
HPV de alto risco
Os HPV5 e HPV8 são tipos virais classificados como de alto risco, sendo associados a patogêneses
que indicam que as diferentes linhagens de HPV podem contribuir com a geração de tumores.

HPV de baixo risco
Já os tipos HPV6 e HPV11 são associados a mucosas e classificados como de baixo risco e são os
mais detectados nas lesões de condiloma acuminado.
Nesse tipo lesão, outros tipos de HPV, incluindo de alto risco, podem ser encontrados, isoladamente
ou coinfectando com o HPV6 e HPV11.
A maioria dos cânceres cervicais humanos está relacionada a infecções com HPV de alto risco. O
HPV16 é o tipo mais prevalente nas mucosas, seguido pelo HPV18, HPV31 e outros.
Aproximadamente 20% dos cânceres orais, particularmente, os carcinomas de orofaringe, em
pacientes sem outros fatores de risco, tais como, fumo e consumo abusivo de álcool, estão
relacionados ao HPV de alto risco.
 SAIBA MAIS
Outros tumores malignos, como câncer de pênis, câncer vulvovaginal e carcinomas anais,
acontecem frequentemente em pessoas que vivem com HIV e estão em aids.
Entre os HPV que infectam mucosas, a classificação de risco é um paralelo para a capacidade
transformadora do vírus e o potencial do respectivo genoma viral em modelos experimentais em
animais.
VÍRUS EPSTEIN-BARR (EBV)
 
Fonte: Shutterstock.
 Legenda: Ilustração 3D Epstein-Barr vírus EBV
O EBV (também chamado Herpesvírus 4) é um gama-herpes vírus cujo genoma é composto por uma
molécula de DNA dupla fita linear, que tem por volta de 172 kb e é envolto por um capsídeo com
simetria icosadeltaédrica.
O DNA viral codifica pelo menos 85 genes divididos em fragmentos genômicos de tamanho variável.
Boa parte das proteínas codificadas pelo genoma viral tem envolvimento no metabolismo de
nucleotídeos para manter a replicação do DNA viral e construir os compartimentos estruturais do
vírus, como o capsídeo e o envelope .
CICLO REPLICATIVO
O EBV é transmitido pela saliva, atingindo, primeiramente, as células presentes na orofaringe,
nasofaringe e glândulas salivares. A replicação acontece nesses mesmos sítios e, posteriormente, o
vírus alcança os tecidos linfoides adjacentes e passa a infectar linfócitos B.
Após a liberação do capsídeo viral no citoplasma, o genoma viral assume uma forma circular e é
transportado para o núcleo, permanecendo em um estado latente na forma epissomal em
quantidades limitadas (10 a 50 cópias por célula).
Estímulos cujos mecanismos ainda não foram plenamente esclarecidos podem retirar o vírus de seu
estado de latência, nessa situação, o EBV pode iniciar um ciclo lítico, produzindo mais partículas
virais e infectando novas células. Em condições imunológicas normais, os indivíduos com reativação
viral eliminam vírus pela saliva sem apresentar sintomas. Porém, em pacientes
imunocomprometidos, a reativação do EBV pode ter efeitos graves, inclusive com risco de morte do
indivíduo .
PATOGÊNESE
O EBV é considerado um agente carcinogênico, com diversos genes virais descritos como proto-
oncogênicos. Por exemplo, a proteína EBNA-1, que é responsável pela manutenção da forma
epissômica do genoma viral e ainda, atua como fator de transcrição para o gene viral LMP-5e
supressor da expressão de genes regulatórios celulares.
 SAIBA MAIS
Outra evidência de um possível papel oncogênico do EBV é que ele é capaz de imortalizar células B
em cultura, estabelecendo uma infecção latente com baixíssima expressão de genes virais.
Imortalização celular é uma das características de um agente oncogênico. (SMATTI et al., 2018) 
RESPOSTA IMUNOLÓGICA E DIAGNÓSTICO
A infecção pelo EBV é controlada primariamente pela ação da imunidade inata, com a ação de
células T citotóxicas.
O diagnóstico da infecção é possível com o uso de testes para detecção de anticorpos. Também é
possível detectar o DNA viral em amostras de sangue utilizando técnicas moleculares .
VARIABILIDADE GENÉTICA E EPIDEMIOLOGIA
O vírus foi primeiramente isolado de células de linfoma de Burkitt coletadas em países africanos e,
posteriormente, foi descoberto que sua distribuição é ampla no mundo, existindo estimativas de que
90% da população mundial está cronicamente infectada por esse vírus.
A infecção pelo EBV, normalmente, é assintomática em crianças, mas em adultos ele é o vírus
causador da mononucleose infecciosa. Além disso, o vírus pode ser relacionado a tumores malignos,
tais como: nasofaringe, pulmão, boca, glândula salivar, mama e tecido linfático. Apesar disso, a
evidência da participação direta do vírus nos processos oncogênicos ainda é inconclusiva. A principal
via de transmissão é a oral, embora haja relatos de transmissão por transfusão de sangue e
transplante de órgãos.
 SAIBA MAIS
Existem dois genótipos principais de EBV, o tipo 1 e o tipo 2, ou A e B, respectivamente, separados
por diferenças existentes no gene EBNA-2. Os tipos 1 e 2 podem ainda ser subdivididos em
diferentes linhagens virais.
TRATAMENTO E EPIDEMIOLOGIA DAS
INFECÇÕES CAUSADAS POR VÍRUS
ONCOGENÉTICOS
No vídeo a seguir o professor vai falar sobre tratamento e epidemiologia das infecções causadas por
vírus oncogenéticos. Assista:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. QUAL DAS SEGUINTES ALTERNATIVAS NÃO É UMA PROPRIEDADE DE
UMA CÉLULA TRANSFORMADA?
A) Aumento na necessidade de fatores de crescimento.
B) Imortalidade.
C) Perda da inibição por contato.
D) Morfologia alterada.
2. SOBRE O VÍRUS EPSTEIN-BARR, É CORRETO AFIRMAR QUE:
A) Ele integra seu material genético ao cromossomo da célula hospedeira.
B) Se mantém na forma de DNA circular epissomal no núcleo da célula hospedeira, em estado de
latência.
C) É um retrovírus.
D) Tem tropismo por células basais do epitélio escamoso.
GABARITO
1. Qual das seguintes alternativas NÃO é uma propriedade de uma célula transformada?
A alternativa "A " está correta.
 
Uma das características das células transformadas é o crescimento desordenado, que pode
acontecer, inclusive na ausência de fatores de crescimento. A redução na quantidade de fatores de
crescimento disponíveis é uma das estratégias do organismo para conter o crescimento de tumores.
2. Sobre o Vírus Epstein-Barr, é correto afirmar que:
A alternativa "B " está correta.
 
Dentro da partícula viral, o DNA do EBV está na forma linear. Uma vez que o DNA viral é desnudado
no citoplasma da célula hospedeira, ele assume uma forma circular, migra para o núcleo e se
mantém de forma epissomal no núcleo.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os vírus são agentes infecciosos de maior importância para a saúde humana. Eles podem causar
estados patológicos variados, mas, por mecanismos semelhantes, desfechos podem ser previstos e
prevenidos.
Infecções silenciosas são grandes desafios aos sistemas de saúde pública. Isso porque, além de
permanecerem sendo transmitidas à população, no tempo necessário, podem levar a consequências
graves que impactam o sistema de saúde com procedimentos caros e complexos, os quais poderiam
ser evitados com o diagnóstico e posterior tratamento dessas condições.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
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WORLD HEALTH ORGANIZATION. Hepatitis. Consultado em meio eletrônico em: 22 jul. 2020.
EXPLORE+
Visite a página da OMS que mantém informações atualizadas e vários tópicos sobre as
hepatites virais.
Também é interessante visitar o portal do Ministério da Saúde do Brasil sobre as hepatites
virais. Você pode encontrar documentos, boletins epidemiológicos e mais Informações.
Além disso, busque a matéria Como o Brasil almeja eliminar até 2030 a hepatite C, que causa
400 mil mortes ao ano no mundo, de Jairo Bouer, publicada em 19 mai. 2018 pela BBC News.
A matéria aborda sobre como o desenvolvimento dos medicamentos antivirais para hepatite C
deu esperança a muitas pessoas, além de mencionar a perspectiva de eliminar essa doença da
população.
CONTEUDISTA
José Boullosa Alonso Neto
 CURRÍCULO LATTES
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