Pós e Granulados

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FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS: PÓS e GRANULADOS
	
Polimorfismos
Arranjos estruturais diferentes de uma mesmo molécula → alterações
Significativas das propriedades de um sólido:
· P.F. = temperatura de desestruturação da rede cristalina
· Facilidade de quebra da estrutura (moagem e compactação/compressibilidade)
· Dissolução = formais estáveis, ponto de fusão alto
· Retículo forte – baixa velocidade de dissolução (baixa biodisponibilidade)
⇒ Pseudopolimorfismo
Hidrato (solvente é a água) e solvatos (qualquer outro solvente sem ser água): durante o processo de cristalização, moléculas do solvente ficam retidas no retículo cristalino – cristais apresentam propriedades diferentes que a forma anidra.
· Solubilidade anidro x hidrato: O anidro tem uma solubilidade maior que o hidrato, atinge uma concentração maior mais rápido
· Diferentes hábitos de um mesmo composto não necessariamente significa que se trata de polimorfos diferentes, uma vez que o termo polimorfismo se refere às diferenças em relação à estrutura interna do cristal.
⇒ Tamanho da partícula
É extremamente importante para obtenção de formulações otimizadas e fabricação de medicamentos eficazes.
· Redução (cominuição): processo de propagação da quebra, no qual, por meio de aplicação de uma força localizada;
· Métodos de redução do tamanho (moagem)
- Cortes: moinho de facas
- Método por Compressão(gral e pistilo, moinho de rolos)
- Impacto (moinho de martelos, vibratório)
- Atrito (rolos)
- Combinam Atrito e Impacto: bolas, energia fluida, pinos
 
· Energia fluida → Micronizadores por ar comprimido: O equipamento tem uma turbina que produz um jato de ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem um anteparo quebram em partículas menores.
· Moinho de Pinos: Onde dois discos com pinos proximamente espaçados giram um contra o outro em altas velocidades. 
· Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das gotículas formando partículas – Forma mais eficaz porém, mais cara
⇒ Seleção do método
· Custo do processo;
· Tamanho da partícula requerida
· Propriedades das partículas a serem modificadas (dureza, resistência, fiabilidade, abrasividade);
· Distribuição de tamanho das partículas
· Determinação do grau de tenuidade (granulometria):
- Fixar a percentagem máxima de partículas de pequenas dimensões que poderá conter.
- A classificação de um pó deverá ser feita em referência a 2 tamises padronizados
⤷ classificação consistente e precisa dos pós
⇒ Seleção do método de análise
Informação previamente existentes dos instrumentos que tenham no laboratório
· Tamisação: Separação do material pela granulometria dos pós. Permitir a calibração do pó (separar pós de diferentes tamanhos). Estabelecer a tenuidade dos pós no processo de divisão. Pode ocorrer contaminação cruzada.
Diâmetro da peneira
· Dispersão de luz laser: determinado pela redução da intensidade luminosa que alcança o sensor à medida que a partícula, imersa num líquido ou gás, passa na zona de medida (0,2-50 0 µm). Pode usar laser He-Ne, detector fotodiodo e sonda ultra-sônica (0,02-20 00 µm)
· Microscopia: feita com auxílio de uma grade calibrada ou outro dispositivo de medida (0,2-100 µm).
MISTURA
Tipos de mistura:
· Convecção: transferências de grupos de partículas para outra região; misturador de palhetas e pás;
· Cisalhamento: deslocamento do material em forma de camadas, as quais deslizam uma sobre as outras, que pode ocorrer em misturadores por tombamento, e há um gradiente na velocidade das diferentes camadas formadas; misturadores de alto cisalhamento/deslizamento instável;
· Difusão: mistura aleatória, deslizamento ou fluxo do leito de pós e ocupação de um volume maior, com o movimento individual das partículas, em que uma camada de partículas que está em repouso é forçada a se movimentar/fluir, aumenta o volume por diminuição do empacotamento possibilitando as partículas caírem por força gravitacional com baixa velocidade de mistura.
· Misturador em V: Este equipamento utiliza a técnica de tombamento dos materiais para produzir a homogeneização , caracterizada por uma predominância de movimento de cisalhamento aliado a movimentos de difusão das partículas.
Em pequena escalas...
· Trituração: Para reduzir o tamanho e misturar os pós; gral de vidro para se obter a mistura sem ter que reduzir o tamanho da partícula; quando uma pequena quantidade de substância potente deve ser misturada a grande quantidade de diluente = diluição geométrica
· Espatulação: Mistura de pequenas quantidades de pós, que não sejam não-potentes; não tem homogeneidade assegurada; tem pouca compressão ou compactação do pó; aceitável para misturas de pós que formam misturas eutéticas; para diminuir o contato, utiliza-se um diluente inerte como óxido de magnésio e carbonato de magnésio, que separa fisicamente os componentes problemáticos.
· Peneiramento: Obtenção de produto leve e solto; não aceitável para pós potentes.
Misturas especiais...
· Mistura eutética: Utiliza-se diluentes para evitar problemas de liquefação (cânfora, mentol, timol, aspirina, fenilsalicilato)
· Diluição geométrica: Pequena quantidade de fármaco (princípio ativo) e muito diluente (excipiente em maior quantidade); fármacos potentes
1. Volume igual de fármaco e diluente → mistura
2. Adição de diluente: volume igual da mistura (1)
3. Adição de diluente: volume igual da mistura (2)
4. ... até que todo o pó seja incorporado
· Substâncias higroscópicas (deliqüescentes): Utilizar substâncias absorventes ou realizar granulação
Importante: Evitar segregação
· No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto ao tamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação. 
⤷ que não se misturam de forma ideal
· Partículas que apresentam propriedades semelhantes procuram juntar-se umas às outras, criando regiões com concentrações maiores de um determinado componente da mistura.
· Quando acontece segregação?
· Diferença de tenuidade (tamanho):
- partículas menores caem dentro dos espaços entre as partículas maiores, deslocando-se para o fundo – segregação por percolação;
- partículas maiores deslocam-se a distâncias maiores – segregação de trajetória;
- quando partículas ficam em suspensão no ar (como em um descarregamento de container), as partículas mais finas são as ultimas a se depositarem – segregação por elutriação.
· Efeito da densidade de partícula
- maior densidade deslocam para baixo, mesmo com tamanhos iguais (segregação por percolação);
· Efeito da forma das partículas
- partículas esféricas possuem melhor fluxo, se misturam mais fáceis, porém também segregam mais facilmente;
- partículas irregulares possuem entrelaçamento, diminuindo tendência de segregação.
· Como corrigir a segregação
· redução do tamanho (cominuição);
· seleção de frações de tamanho para uma distribuição estreita (calibração);
· cristalização controlada durante a produção dos fármacos ou adjuvantes, para controle do tamanho e forma;
· adjuvantes com densidades semelhantes aos fármacos;
· redução no nível de vibração ou movimentação dos pós após a mistura;
· alimentadores projetados para minimizar o tempo de permanência do pó;
· utilização de equipamento onde diversas operações possam ser realizadas, sem transferência da mistura (secadores de leito fluidizado ou granuladores-misturadores de alta velocidade);
· granulação da mistura de pós
Estudo das propriedades de fluxos...
· Adesão (em superfícies diferentes) = forças moleculares que fazem com que partículas solidas tendam a se aderir;
· Coesão (entre as partículas de um sólido – Força de van der Waals e outras forças atrativas, como
eletrostática).
Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós
apresentam fluxo ruim,
entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo
bom a regular.
· Efeito do tamanho de partícula – adesão e coesão são fenômenos de superfície, por isso o tamanho influencia no fluxo → maior área superficial (menor tamanho)= maior coesividade (< 100μm). *Fluxo livre > 250 μm;
· Forma da partícula – partículas esféricas (menos irregulares) = melhor fluxo (partículas irregulares podem sofrer entrelaçamento mecânico de adesão/coesão);
· Densidade da partícula – maior densidade = menor coesividade (considerando mesma forma e tamanho).
⇒ Caracterização do fluxo de pós
· Métodos indiretos:
Ângulo repouso 
> 50° = fluxo deficiente 
 ~25° = fluxo bom 
	Índice de Carr
Densidade bruta x Densidade de compactação 
· Métodos diretos
Velocidade de escoamento (tempo que o pó leva para escoar completamente) e Fluxômetro (tempo que o pó leva para escoar completamente sob uma balança = velocidade de escoamento e uniformidade de fluxo): Velocidade com que escoa do alimentador (método mais simples de se medir o fluxo de um pó).
Melhora na fluxibilidade...
· Alteração no tamanho de partículas e exclusão de partículas finas (partículas grosseiras escoam melhor = tamanho ideal);
· Alteração da forma ou textura das partículas (mais esféricas, melhor fluxo);
· Modificação das forças de superfície (redução de cargas eletrostáticas – redução de atrito entre as partículas durante processo);
· Adjuvantes promotores de fluxo: deslizantes, lubrificantes e antiaderentes – reduzem coesão e adesão – talco, amido, estearato de Mg, dióxido de silício; qdo fluxibilidade prejudicada pela umidade – óxido de Mg; talco siliconado ou bicarbonato de sódio.
· Modificação nas condições do processo – alimentadores sob vibração (cuidado segregação).
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
· Pós e granulados
· Cápsulas
· Comprimidos
· Comprimidos revestidos e drágeas
Vantagens:
· Menor sensação de gosto
· Facilidade de administração e transporte
· Maior estabilidade
· Menor volume do que o ocupado pelas formas líquidas
· Economicamente viável
Desvantagens:
· Dificuldades de deglutição
· Dependência de maquinário
PÓS
Segundo a farmacopeia brasileira (2010), PÓ é a forma farmacêutica sólida contendo um ou mais princípios ativos secos e com tamanho de partícula reduzido, com ou sem excipientes.
⇒ Formas de apresentação
· Pós divididos ou fracionados: Papeis ou saches com dosagem individual
· Pós a granel – acondicionados num frasco único: Pós de baixa potência e grande volume; pode acompanhar instrumento de medida
· Pós para administração oral: antiácidos, antidiarreicos, dietético
· Pós efervescentes: Mistura composta de bicarbonato de sódio e ácidos (ácido cítrico e ácido tartárico); quando adicionados à água, os ácidos e base reagem formando dióxido de carbono → efervescência; possibilita mascaramento do sabor indesejável de alguns fármacos.
· Adjuvantes: açúcares, aromatizantes e conservantes
· Pós para administração tópica: aplicação sobre superfície da pele e mucosa (afta); aplicação por aspersão; deve ter capacidade de aderência; fármacos - anti-sépticos, antifúngicos, protetores, adsorventes, anti-pruriginosos.
· Pós para reconstituição: Fármacos instáveis em solução ou suspensão; Antibióticos para a reconstituição antes do uso (no momento da administração o paciente adiciona água filtrada para a reconstituição)
· Pós estéreis para injetáveis: Acompanha ampola com diluente estéril apropriado (água para injetáveis); reconstituição para a aplicação imediata da injeção.
· Aerossóis – administração pulmonar: Pós medicamentosos administrados por inalação com auxílio de inaladores de pó seco; 1 a 6 µm de diâmetro
Vantagens:
· Estabilidade no armazenamento (pós x preparações líquidas)
Desvantagens:
· Estabilidade prejudicada - Grande área superficial de exposição → maior suscetibilidade à fatores ambientais; umidade, Hidrólise, sublimação (iodo), Oxidação e Fotólise.
· Dificuldade de mascarar características organolépticas;
· Difícil dosagem precisa;
· Inadequada para fármacos potentes;
· Custo de fabricação de doses uniformes.
⇒ Processos de elaboração dos pós
1. Redução do tamanho de partículas
2. Avaliação da distribuição de tamanho – calibração 
3. Mistura de pós
4. Fracionamento e acondicionamento
Acondicionamento
· Pós a granel: Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca larga para facilitar a saída do pó, exemplo: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares.
· Pós divididos: Pós acondicionados em pequenas embalagens para 1 dose (sachês), exemplo: pós efervescentes (antiácidos)
· Pós em polvilhador múltipla dose: Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele, exemplo: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes.
GRANULADOS
Segundo a Farmacopeia Brasileira (2010), É a forma farmacêutica sólida contendo uma dose única de um ou mais princípios ativos, com ou sem excipientes. Consiste de agregados sólidos e secos de volumes uniformes de partículas de pó resistentes ao manuseio.
⇒ Granulação
Processo de aglomeração de partículas pulvéreas primárias em entidades multiparticuladas maiores, chamadas grânulos.
· Dependendo do uso pretendido, eles variam de tamanho de 0,2 a 4 mm.
· Quando produtos intermediários de 0,2 a 0,5 mm e para FF de 2 a 4 mm.
Vantagens:
· Melhoria do fluxo do material e da estabilidade;
· Evitam a segregação originada pela diferença de tamanho das partículas pulvéreas;
· Apresentam a área superficial reduzida e por isso são mais estáveis à umidade;
· Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de pós tóxicos;
· São preferíveis para produtos que serão reconstituídos.
- Quando comparados a pós muito finos, apresentam maior área superficial efetiva, isto é, em pós finos o ar adsorvido nas partículas dificultam a molhabilidade dos pós, e com isso as partículas finas ficam suspensas na água, pois o ar precisa ser deslocado.
Razões para granulação
· Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura;
· Melhorar propriedades de fluxo da mistura;
· Melhorar características de compactação da mistura;
· Reduzir geração de poeira tóxica formada durante manipulação de pós;
· Evitar formação de massa compacta em pós muito higroscópicos (grânulos mantem fluxo mesmo com a absorção de certa umidade);
· Grânulos são mais densos, por isso ocupam menor volume (melhor estoque e transporte).
⇒ Métodos de granulação: via seca e via úmida
Via de granulação a seco
· Método utilizado para fármacos que não apresentem boas características de compressão após granulação por via úmida ou são sensíveis a umidade.
· adesão das partículas ocorre devido a pressão aplicada.
· partículas pulvéreas agregadas sob alta pressão.
· Processo de compressão via seca: comprimidos
· Compactação - formação de comprimidos grandes (compactos) em máquina de comprimir ou Compactação em rolo - Pó é pressionado entre dois rolos produzindo lâmina de material pulvereo;
· Trituração: técnica de moagem adequada para produzir material granulado.
· Calibração dos grânulos: Tamisação – separação da fração requerida.
Via de granulação úmida
· Método tradicional - Formação de uma massa da mistura de partículas pulvéreas primárias usando líquido de granulação.
LÍQUIDO DE GRANULAÇÃO
· Solvente volátil, atóxico, facilmente removido após secagem = água, etanol e isopropanol (isolados ou em combinação).
· Pode ser usado sozinho ou contendo agente aglutinante dissolvido para garantir adesão depois da secagem do granulado (xarope, PVP, amido, alginato de sódio, CMC e celulose)
· Líquido de granulação - Água: Preferível por questões econômicas, ecológicas e de segurança (não é inflamável - dispensa investimento com equipamentos a prova de fogo).
- Desvantagens: Hidrólise; requere um tempo de secagem superior aos demais solventes; aumenta tempo de duração do processo afetando adversamente a estabilidade do produto exposto mais tempo ao calor.
· Líquido de granulação – Solventes orgânicos: são utilizados quando fármaco é sensível a hidrólise na presença de água ou é necessário curto tempo de secagem.
⤷ Granuladores para via úmida
· Cisalhamento (misturadores planetários) → granulador oscilatório/rotatório força a passagem pelo tamis → coleta em bandejas para posterior secagem em estufa →tamisação adicional.
· Misturadores/granuladores de alta velocidade → mistura no plano horizontal por lâminas rotatórias → formação da massa úmida → cutelo auxiliar quebra a massa formando leito de material granular → material descarregado em tamis para desaglomeração do agregado grande →secador de leito fluidizado.
Granulação por via úmida: secagem
· Leito fluidizado → mistura, granulação úmida e secagem em um único equipamento → grânulos mais porosos e superfície recoberta com agente aglutinante. As partículas são colocadas em peça cônica e vigorosa mente dispersas e suspensas, enquanto um excipiente líquido é aspergido sobre elas, formando grânulos e pellets
· Spray-drying → secagem por aspersão → grânulos esféricos e ocos (formação de filme líquido favorece a adesão)
⇒ Pós e grânulos efervescente
· Bicarbonato de sódio + ácidos orgânicos
· Boa mistura de ácidos (1:2) de ácido cítrico e ácido tartárico.
· Ácido cítrico – produz massa mais pegajosa
· Ácido tartárico – grânulos friáveis
· Cálculo da massa de bicarbonato e dos ácidos.
Granulados efervescente
· Método por fusão
· Ácido cítrico → C6H5O7
· H2O (hidrato)
· A molécula de água presente no ácido cítrico atua como o líquido de granulação na mistura de pós.
· Mistura dos pós rápida em ambiente de baixa umidade.
· A mistura de pós é colocada para secagem (30 – 40oC)
· A molécula de água presente no ácido cítrico é liberada e atua como aglutinante na mistura de pós.
· Ocorre um pouco de efervescência → Massa esponjosa → tamis → Produção dos grânulos no tamanho desejado.
· Método a úmido
· Todos os pós podem ser anidros
· Líquido de granulação: álcool
Granulados X Pós efervescentes
Maior estabilidade - Maior controle da efervescência,
pois possui menor superfície de contato.