APUNTE-resumo - de farmaco

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APUNTE DE FARMACOLOGIA
· Capitulo 1: 
· FARMACOLOGIA: palavra de origem grega pharmakon originou as palavras fármaco e farmácia, que possuem em si um duplo significado, o de medicamento e o de veneno.
· Também conhecida como a taca de Higeia, o símbolo da farmácia possui duas partes representativas, a cobra, trazendo em si o significado da sabedoria, da imortalidade e da cura, e a taca, significando a cura por meio daquilo que se ingere, ou seja, os medicamentos.
· Hipócrates criou um sistema mais elaborado de estado de saude-doenca relacionando os quatro humores corpóreos: sangue, fleuma, bílis amarela e bílis negra, que estão relacionados, respectivamente, aos órgãos: coração, cérebro, fígado e baco.
· Segundo o predomínio natural de um desses humores na constituição dos indivíduos, teríamos os diferentes tipos fisiológicos: o sanguíneo, o fleumático, o bilioso ou colérico e o melancólico. A doença seria devida a um desequilíbrio entre os humores.
· O pai da farmácia racional, Galeno, contribuiu para terapia com a ideia da preocupação com a indicação dos medicamentos ao paciente, como o tipo de medicamento, a quantidade necessária, forma de preparo, a via de administração e o tempo de ação cultura árabe, como o desenvolvimento de técnicas físico-químicas: destilação, sublimação, cristalização e filtração. Foi um dos primeiros povos a separar as atribuições do médico e do farmacêutico
· Na Idade Media, com o surgimento das Corporações de Ofícios e os seus fiscais (muhtasib), o trabalho com os medicamentos e os produtos de artesanais comecou a ter os seus próprios regulamentos, e a formação e o juramento passaram a ser obrigatórios.
· Boticários eram os profissionais da saúde responsáveis pelos ervanários e boticas. A palavra botica tem origem no grego apotheke, cujo significado e deposito armazém e que passa a ser um estabelecimento fixo para a comercialização dos medicamentos,
· As grandes navegações do século XVI e XVII, um dos fatores de grande mudança na época, foram um dos motivos para o crescimento da área farmacêutica a partir da descoberta e cultivo de novas drogas vegetais de grande interesse terapêutico, além das especiarias advindas das mais diversas partes do mundo, principalmente América, Índia e África.
· Idade Moderna vieram do século XVII, surge o movimento barroco no qual, do ponto de vista terapêutico, os boticários e os médicos passam a fazer uso de uma farmácia mais química do que na galênica com suas substancias naturais e misturas complexas.
· Uma das descobertas que marcam a era moderna da Medicina e da Farmacologia no século XIX e a de Virchow sobre a observação microscópica de células doentes, as quais, descobriu-se, comportavam-se de forma diferenciada das de um corpo sadio, lançando a ideia da patologia celular.
· Nos artigos de Holland e Nimmo, os autores propuseram a evolução profissional em paralelo com a historia da Farmácia em cinco períodos:
1. Manufatura.
2. Manipulação de medicamentos.
3. Distribuição de medicamentos e dispensação.
4. Farmácia clinica, dispensação e aconselhamento.
5. Atenção farmacêutica.
· Essa evolução pode ser resumida em três principais momentos: o primeiro foi o do oficio tradicional, com a atividade dos boticários, no final do século XIX, voltada ao cuidado na manipulação do medicamento (atividade magistral do farmacêutico). O segundo momento ocorreu por volta da década de 1930 e marcou o inicio de um período de transição, pois o farmacêutico começou a migrar suas atividades para o setor industrial, o qual passou a ser a principal estrutura financeira da profissão na época. E o terceiro momento foi marcado pelo desenvolvimento da farmácia clinica, na década de 1960, e pelos trabalhos publicados na década de 1990 por vários autores, com ênfase em Hepler e Strand.
· O conceito de droga pode ser entendido como uma substancia química que, não sendo um nutriente, ao ser administrada em um organismo vivo, pode produzir nele algum efeito biológico, ou seja, alterações celulares com resultados benéficos ou não. Dessa forma, a palavra droga e normalmente atribuída as substancias psicoativas que podem causar dependência ou que são, de alguma forma, ilícitas.
· A definição de fármaco e que este representa uma substancia química definida, com estrutura conhecida e que terá uma ação benéfica pré-determinada ao organismo receptor, seja ela para profilaxia, tratamento ou diagnostico.
· Todo fármaco é uma droga, mas nem toda droga é um fármaco. 
· Remédio e qualquer terapia, seja ela medicamentosa ou não, que possa trazer alguma melhoria ou bem-estar para o paciente. Por isso, um remédio pode ser uma massagem, uma conversa, acupuntura ou qualquer outra técnica aplicada ao paciente.
· A forma farmacêutica de um medicamento implica diretamente a via de administração e esta. O tempo de ação de um fármaco depende de vários fatores, como a forma farmacêutica em que é administrado, o processo de absorção e sua distribuição, além da sua eliminação. 
· Para que um medicamento possa ser lançado no mercado para consumo, são necessárias algumas etapas pre-clinicas (organização, planejamento e teste em animais) e depois as clinicas (teste em humanos saudáveis e doentes), que podem levar anos e gerar um gasto de muitos milhões de dólares. A empresa que desenvolve todas essas etapas fica como detentora do direito de venda exclusiva do medicamento, ou seja, possui sua patente, a qual fica em vigor por vinte anos; apos esse período, a empresa não tem mais a exclusividade de produção ou venda, e outras empresas apenas copiam a molécula para dividir as vendas no mercado, não sendo necessária a realização de todos os testes pré-clínicos e clínicos.
· criou-se, no Brasil, a lei dos medicamentos genéricos (Lei 9787/99), que trata desses produtos que não tem mais exclusividade de produção ou venda e, com isso, podem ser produzidos por diversas outras empresas na forma de genéricos, devendo ter todos os critérios de qualidade comprovados por testes de bioequivalência e biodisponibilidade, realizados da mesma maneira feita pela empresa original, a qual possui o medicamento de referência no mercado.
· Um medicamento com outro nome, de modo que o produto passa a circular com outra marca no mercado. Tal medicamento e denominado medicamento similar. A diferença básica e que este possui a mesma substancia ativa (fármaco), possui os testes de equivalência, mas não tem os testes de biodisponibilidade comparados com os de referencia. Mesmo assim,
· Os similares são submetidos a testes para comprovação de qualidade e eficácia que são autorizados pela Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
· A RDC no 134/03, que estabelece os critérios para que os medicamentos similares ja registrados no Brasil possam ser adequados. Dessa forma, o fabricante do medicamento.
· Similar fica obrigado a apresentar testes que comparem esse medicamento com o de referencia, sendo esses testes o de equivalência farmacêutica, perfil de dissolução e bioequivalência/biodisponibilidade relativa (BD/BE), caso se aplique ao fármaco em questão. Designando os testes necessários, entre o medicamento similar equivalente e seu medicamento de referencia.
· A ação de um fármaco passa a ser realizada no momento em que e absorvido e chega em seu sitio de ação, ou seja, quando este atinge a corrente sanguínea e passa a ser distribuído pelo organismo atingindo uma concentração ideal para a realização da sua ação ao acoplar-se a um receptor endógeno que e modificado, desencadeado os efeitos.
· A via de administração do medicamento esta relacionada a dois principais fatores: I) características químicas do fármaco, como a lipo ou hidrossolubilidade, capacidade de ionização, características acidas ou básicas, entre outras e II) objetivos do tratamento proposto, visto que alguns tratamentos devem ter efeito imediato e outros por um período maior, bem como o local de ação que muitas vezes e especifico para um determinado fármaco. Por isso para cada esquema terapêutico são definidas as melhoresvias de administração que podem ser enterais (oral, sublingual, retal), tópicas, parenterais (intramuscular, subcutânea, intravenosa), entre outras.
· Hidrossolubilidade e lipossolubilidade de um fármaco se relacionam com a sua capacidade de ter maior ou menor afinidade com as estruturas lipídicas ou aquosas do nosso organismo. um fármaco mais lipossolúvel ou lipofílico terá maior afinidade para tecidos com maiores teores lipídicos, já um fármaco mais hidros solúvel ou hidrofílico (normalmente na forma ionizada) terá maior afinidade com estruturas aquosas ou polares do organismo.
· A farmacocinética é composta de algumas etapas, conhecida como ADME, que compõem os processos de absorção, distribuição, metabolização ou biotransformação e eliminação ou excreção dos fármacos, que são responsáveis pela modificação do fármaco desde o momento da sua administração até a eliminação, determinando as concentrações do fármaco, ao longo da sua permanência no organismo e, consequentemente, responsável por influenciar os efeitos, até sua completa eliminação.
· O fármaco conta com a ajuda das proteínas plasmáticas para ser levado por todas as partes do organismo, o qual possui certa afinidade e possível ligação em maior quantidade com a albumina e também com as globulinas e glicoproteínas presentes no sangue. Vale lembrar que enquanto o fármaco estiver ligado às proteínas plasmáticas, ele não estará disponível para exercer sua função, uma vez que apenas o fármaco na forma livre terá capacidade de se ligar ao seu local de ação (receptor) e exercer o seu efeito.
· A metabolização ou biotransformação dos fármacos acontece em maior quantidade no fígado por intermédio de um grupo de enzimas dos hepatócitos conhecidas como enzimas do citocromo P-450. A metabolização tem como objetivo final tornar o fármaco mais hidrossolúvel para que a sua eliminação renal possa acontecer de forma mais fácil.
· A etapa final da farmacocinética é a eliminação do fármaco que se dá quando este já foi metabolizado em sua forma mais hidrofílica e com isso maior afinidade por meios aquosos e com baixa reabsorção renal. A eliminação dos metabólitos é feita em sua maior parte por via renal, mas o organismo também faz eliminação por vias biliares (pode ser detectado nas fezes) e outros órgãos.
· Já a farmacodinâmica é uma subárea da farmacologia que tem seus objetivos de estudo voltados à compreensão dos efeitos farmacológicos advindos das respostas celulares desencadeadas pela ação dos fármacos, descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas concentrações na magnitude das respostas. O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado de transdução de sinal. O fármaco só terá efeito no organismo quando algumas condições forem estabelecidas:
1. Reconhecimento do seu local de ação;
2. Afinidade pelo alvo farmacológico;
3. Transdução do sinal farmacológico para a célula efetora;
4. Alteração da atividade celular.
· A ligação do fármaco em seu local de ação promove a formação de uma estrutura fármaco-receptor (FR) que pode ser explicada com a analogia de uma chave e sua fechadura, sendo que há uma especificidade para essa ligação quanto mais específica um fármaco for, melhor será o efeito desencadeado com um mínimo de reações adversas. As ligações do complexo FR são causadas por diversas formas de interações químicas, como força de van der Walls, ligações de hidrogênio, ligações covalentes e iônicas.
· A célula ou estrutura-alvo do fármaco terá suas atividades bioquímicas ou moleculares alteradas no momento em que os receptores forem ocupados e estes promoverem os sinais de alterações intracelulares. A partir dessa transdução do sinal do receptor celular será desencadeado o efeito farmacológico que pode ser de forma agonista ao receptor, intensificando a ação daquela via estimulada, ou de forma antagonista que irá inibir a ação da via estimulada.
· A farmacogenética foi inserida como uma área de estudo relacionada à hereditariedade na variação da resposta aos fármacos, trazendo luz a algumas explicações que não se relacionavam com interações medicamentosas e eram classificadas como idiossincrasias.
· Farmacogenomica, o estudo de fatores genéticos que estão por trás da variação na resposta a fármacos, e um termo moderno para farmacogenetica. Farmacogenomica implica um reconhecimento de que mais de uma variante genética pode contribuir para variação na resposta a fármacos.
· Os estudos de variação genética têm grande importância na farmacologia, pois podem explicar ou até identificar alterações no processo do metabolismo dos fármacos. Essas alterações têm influência nos estudos farmacocinéticos na etapa de metabolização, já que a mudança no comportamento enzimático ocorre tanto nas reações da fase I (enzimas do citocromo P-450) como também nas reações de conjugação da fase II.
· Antes que o fármaco vá para o mercado, os ensaios clínicos são a forma mais adequada de se mapear esses efeitos em humanos e garantir a segurança e a eficácia dos medicamentos. 
· Como ocorre a ação de um fármaco que está contido em determinado medicamento e como o nosso organismo modifica um medicamento depois que ele é ingerido? Por que os fármacos não agem da mesma forma em todos os organismos? RTA:
Para entender como os farmacos agem e importante conhecer os mecanismos de ação deles. Assim, pode se relacionar as principais modificações que ocorrem no momento em que se toma um medicamento, pois o organismo provoca modificações nesse medicamento, dissolvendo, absorvendo e distribuindo o fármaco (aspectos da farmacocinetica) que levam ao seu local de ação. Além disso, e necessário estabelecer uma concentração mínima necessária para o seu efeito. Essas modificações no fármaco são causadas pelo organismo e que são necessárias para provocar o efeito desejado.
Quando o fármaco chega ate o local de ação, as estruturas receptoras (proteínas) acoplariam essas moléculas que iriam desencadear as respostas biológicas. Lembrando que essas respostas já existem, elas apenas são acentuadas ou inibidas pelos fármacos e não criadas. Ainda, que um medicamento não faz efeito para sempre e por isso se lembraria dos efeitos de metabolização e eliminação dos fármacos que provocam a redução da concentração da substancia no organismo e que isso reduziria o seu efeito.
O efeito provocado por um medicamento no organismo esta relacionado a diversos fatores e que esses deveriam atender as ligações do fármaco em seus receptores e os efeitos que poderiam causar como agonistas ou antagonistas. Os fármacos agem de maneira diferente e de acordo com os receptores que os mesmos podem se ligar, tendo efeitos diferentes, dependendo do organismo cada individuo expressa diferenças genéticas que podem afetar o comportamento dos fármacos no organismo.
· A ação de um fármaco passa a ser realizada no momento em que e absorvido e chega em seu sitio de ação, ou seja, quando este atinge a corrente sanguínea e passa a ser distribuído pelo organismo atingindo uma concentração ideal para a realização da sua ação ao acoplar-se a um receptor endógeno que e modificado, desencadeado os efeitos.
· Por que os fármacos não agem da mesma forma em todos os organismos?
- avaliação do seu preceptor
- mecanismos de ação
- principais modificações que ocorrem no momento em que se toma um medicamento
- dissolvendo, absorvendo e distribuindo o fármaco: farmacocinética
-concentração mínima necessária
-quando o fármaco chega até o local de ação, as estruturas receptoras (proteínas) acoplariam essas moléculas que iriam desencadear as respostas biológicas. Essas respostas já existem, elas apenas são acentuadas ou inibidas pelos fármacos e não criadas. 
-um medicamento não faz efeito para sempre, os efeitos de metabolização e eliminação dos fármacos que provocam a redução da concentração da substância no organismo e que isso reduziria o seu efeito. 
-o efeito provocado por um medicamento no organismo está relacionado a diversosfatores e que esses deveriam atender às ligações do fármaco em seus receptores e os efeitos que poderiam causar como agonistas ou antagonistas.
-os fármacos agem de maneira diferente e de acordo com os receptores que os mesmos podem se ligar, tendo efeitos diferentes, dependendo do organismo cada indivíduo expressa diferenças genéticas que podem afetar o comporTamento dos fármacos no organismo.
-áreas de estudo que se relacionam com a farmacologia. Tanto a farmacocinética como a farmacodinâmica.
 
 
 
· Capitulo 2: 
· A aprovação de um novo fármaco tem uma complexidade grande, pois demanda de 10 a 12 anos para sua conclusão e com um investimento na casa de milhões ou bilhões de dólares, em alguns casos.
· A descoberta de novos fármacos consiste em excelente relação custo-benefício, produzindo candidatos a compostos ativos com alta probabilidade de conversão em protótipos e, por fim, em fármacos bem-sucedidos. Para isso, duas estratégias básicas são usadas para identificar compostos ativos in vitro ( hits). Na abordagem centrada no composto, um composto é identificado por um de vários métodos e seu perfil biológico é explorado. Se o composto exibir atividade farmacológica desejável, será aperfeiçoado e desenvolvido ainda mais. Na abordagem centrada no alvo, a mais comum atualmente, identifica- se primeiro o alvo do fármaco. Normalmente, trata-se de um receptor supostamente envolvido no processo de doença, enzima estratégica ou outra molécula que tenha importância biológica no curso da doença. Uma vez identificado o alvo, os pesquisadores buscam compostos que interajam com ele, como agonistas, antagonistas ou moduladores. A busca pode ser sistemática, usando como ponto de partida informações sobre a estrutura do alvo, ou pode ter uma abordagem aleatória, pela qual todos os compostos de uma grande coleção de substâncias, sintetizadas por química combinatória, são submetidos a um teste automatizado de alta velocidade. Após ser identificado por uma dessas estratégias, o composto ativo (hit) é frequentemente modificado com a ajuda do conhecimento específico sobre seu alvo. 
· No Brasil, o órgão regulador sobre os critérios e normas para novos fármacos é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). 
· Todas as agências de saúde também seguem normas éticas para todo tipo de pesquisa, seja ela em animais ou em humanos, baseados principalmente na Declaração de Helsinki de 1964, fruto do debate sobre os efeitos causados pela talidomida e que vem sendo atualizada constantemente nas últimas assembleias médicas mundiais.
· Quimicamente, a molécula candidata a novo fármaco precisa ser selecionada, identificada e otimizada. A caracterização biológica e os estudos toxicológicos devem ser realizados primeiramente em animais, o que define a fase pré-clínica. 
· Nas fases iniciais durante a descoberta e eleição do fármaco candidato, a análise química e biológica do composto é de suma importância. A caracterização química do composto ajuda a definir suas principais características físicas (ponto de fusão, solubilidade, pKa, lipofilicidade etc.) e químicas. Podem ser realizados testes bioquímicos que levam às conclusões sobre o mecanismo de ação da molécula, atividade enzimática e a seletividade pelo alvo escolhido. São realizados testes celulares para simular sua ação in vivo, como a transposição de membranas, tipo de afinidade pelos tecidos celulares, armazenamento celular, entre outros.
· Os ensaios que mensuram os aspectos farmacocinéticos mostram o caminho que a molécula sofre após sua administração, demonstrando sua capacidade de gerar os efeitos desejados por atingir os alvos celulares determinados e a segurança que o fármaco oferece.
· Esses aspectos definem o perfil ADME do fármaco (absorção, distribuição, biotransformação ou metabolização e excreção), os quais medem a concentração que o fármaco pode chegar na corrente sanguínea e a velocidade em que isso ocorre em diferentes doses administradas, de forma única ou consecutiva, avaliando a concentração máxima (pico) e o tempo de ocorrência. A característica de distribuição que o fármaco assume, quanto às ligações em proteínas plasmáticas, e os diferentes tecidos que alcança (volume de distribuição), bem como suas particularidades de metabolização e formação dos metabólitos relacionados junto das suas vias de excreção, podem ter o seu reconhecimento facilitado com a marcação radioativa do composto estudado (radiofármaco). 
· AS FASES: (ler mais livro pagina 77)
-FASE PRÉ-CLINICA: EM ANIMAIS 
-FASE I: fase clínica I com um número pequeno de candidatos sadios para avaliar segurança, tolerabilidade e propriedades farmacocinéticas do fármaco.
-FASE II: grupos de pacientes para testar a eficácia e a dose no tratamento da doença desejada.
-FASE III: a fase III que são os ensaios clínicos definitivos com um desenho de pesquisa bem elaborado (randomizados, duplo-cegos e multicêntricos), e envolveria um número maior de pacientes, de 1000 a 3000. Exigida uma análise fármaco-econômica para verificar os benefícios econômicos e seu posicionamento de mercado.
-FASE IV: se refere ao período pós-comercialização com o levantamento de possíveis notificações de reações adversas e que poderiam trazer algum tipo de prejuízo à saúde dos pacientes.
· Biofármacos são agentes farmacológicos produzidos pela biotecnologia, e não por vias químicas ou bioquímicas sintéticas de forma convencional. Os princípios de desenvolvimento e de testes desses produtos biofarmacêuticos são muito semelhantes aos fármacos sintéticos. Os biofármacos apresentam menos problemas nos testes de toxicologia quando comparados aos fármacos sintéticos, mas costumam apresentar maiores problemas relacionados com a síntese molecular. podem chegar a mais de 50 etapas reativas, o que interfere na sua cadeia produtiva, no controle de qualidade, na possibilidade de criar reações imunológicas e por fim na sua oferta para a produção, o que faz o preço fina do produto se elevar muito. 
· As BPF são um conjunto de normas que garantem a qualidade dos produtos farmacêuticos, para que sejam fabricados dentro da conformidade e de forma controlada aos critérios de qualidade definidos pelo seu registro sanitário. Essas normas abrangem um conjunto de medidas adotadas pelas indústrias farmacêuticas, com o propósito de garantir a qualidade sanitária dos medicamentos produzidos de acordo com as normas vigentes. No Brasil, as BPF são regulamentadas pela RDC nº 17/2010, com alterações previstas na RDC nº 33/2015 e, mais recentemente, pela RDC nº 301/2019. Segundo a RDC nº 301/2019 (última atualização das BPF pela Anvisa), o art. 13 discute sobre o controle de qualidade e diz que: O Controle de Qualidade é a parte das BPF referente à coleta de amostras, às especificações e à execução de testes, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que asseguram que os testes relevantes e necessários sejam executados, e que os materiais não sejam liberados para uso, ou que produtos não sejam liberados para comercialização ou distribuição, até que a sua qualidade tenha sido considerada satisfatória (BRASIL, 2019, [s.p.]). 
· Os estudos de segurança propostos em guias da Anvisa incluem: estudos de toxicidade de dose única (Aguda), toxicidade de doses repetidas, toxicidade reprodutiva, genotoxicidade, tolerância local e carcinogenicidade, além de estudos de interesse na avaliação da segurança farmacológica e toxicocinética (Administração, Distribuição, Metabolismo e Excreção –ADME) (ANVISA, 2013).
· Os ensaios toxicológicos podem ser realizados no método in silico – quando é utilizada simulação computacional –, in vitro – quando são utilizadas culturas de células fora do organismo e criadas para esse fim –, ex vivo – utilizando, por exemplo, o isolamento de um órgão fora do organismo vivo ou o desenvolvimento de produtos biológicos em bactérias vivas para posterior inoculação no organismo de teste – e, por fim, o método in vivo – utilizando animais vivos com sistemas adaptados para observaçãodo alvo terapêutico como indução de doenças cardiovasculares ou neoplásicas.
· Reação adversa (RAM) é qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não intencional, a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas no tratamento de alguma doença.
· A epidemiologia é o estudo da distribuição e dos determinantes das doenças ou condições relacionadas à saúde em populações especificadas, que tem como aplicação o controle de problemas de saúde. 
· Farmacoepidemiologia, “a aplicação de raciocínio, conhecimento e métodos epidemiológicos ao estudo do uso dos medicamentos e de seus efeitos, quer sejam eles benéficos ou adversos, em populações humanas”. A farmacoepidemiologia faz uma ponte entre a farmacologia e a epidemiologia. Podem-se observar os diversos objetivos da farmacovigilância, sendo os principais: melhorar o cuidado e a segurança do paciente em relação ao uso de medicamentos e todas as intervenções médicas, melhorar a saúde pública, identificar os efeitos indesejáveis ou desconhecidos com o uso de medicamentos, avaliar a relação de causalidade e identificar os fatores de risco, quantificar esse risco, além de informar aos prescritores, a outros profissionais sanitários, às autoridades sanitárias e ao público sobre todos os eventos relacionados aos medicamentos. O consumo excessivo de medicamentos ou seu uso inadequado é uma das causas para o aparecimento de reações adversas, intoxicações, alergias, agravamento de doenças já existentes ou surgimento de novas doenças, além de outros problemas de saúde.
· Capitulo 3:
· Todas as células dos seres humanos apresentam uma membrana de bicamada lipídica composta de fosfolipídios, esteróis e glicolipídios, que garantem uma característica lipofílica à membrana, o que impede um fluxo contínuo entre o meio interno e externo e apresenta, assim, uma forma controlada de transferência de substâncias entre esses meios. Outro componente presente nas membranas plasmáticas são as proteínas,
que podem ser transmembrana ou periférica. As proteínas são de extrema importância para os estudosfarmacológicos, visto que podem assumir o papel de receptores, transportadores e outros. As duas camadas de lipídios são fluidas e têm consistência semelhante à do óleo, assim as moléculas não ficam num lugar fixo, podendo mudar de posição. Essa característica faz lembrar as peças de um mosaico, por isso essas camadas podem ser chamadas de modelo do mosaico fluido. As proteínas ficam encaixadas em vários pontos, podendo ser periféricas, ou seja, fracamente ligadas à membrana e ancoradas por diversas estruturas como o glicosilfosfatidilinositol (GPI). As proteínas também podem ser integrais, isto é, fortemente ligadas às moléculas da membrana, e podem atravessar totalmente a bicamada lipídica, podendo ser proteínas transmembrana de passagem única (a) ou de passagem múltipla (b). A característica anfifílica dos lipídios presentes na membrana plasmática juntamente com o meio aquoso, tanto extracelular como intracelular, produzem uma membrana com uma estrutura central hidrofóbica e com as superfícies periféricas (interna e externa) hidrofílicas. A bicamada lipídica forma uma espécie de barreira, com uma seletividade para o transporte de moléculas, aspecto que passa a ter implicações importantes nos tratamentos medicamentosos.
· A célula deve manter em seu interior uma concentração de certos tipos de moléculas diferentes das encontradas no meio externo. A concentração interna de íons K+, por exemplo, deve ser cerca de dez vezes maior que a do meio extracelular. Os íons Na+, por outro lado, devem ter sua concentração intracelular 10 a 15 vezes mais baixa do que fora da célula para que os processos celulares ocorram de maneira adequada. Para manter tais diferenças de concentração, a célula conta com um processo denominado transporte ativo, que resulta em gasto energético para ela.
· Observa-se que o centro hidrofóbico de uma membrana biológica representa importante barreira para o transporte dos fármacos. Pequenas moléculas não polares, como os hormônios esteroides, são capazes de se difundir facilmente através das membranas. Entretanto, a difusão passiva é ineficaz para o transporte de muitos fármacos e moléculas grandes e polares. Determinadas proteínas carreadoras transmembrana podem ser específicas para um fármaco e moléculas endógenas relacionadas; após ligação do fármaco à superfície extracelular da proteína, esta sofre mudança em sua conformação, que pode não depender de energia (difusão facilitada) ou exigir a entrada desta (transporte ativo). Essa mudança de conformação torna possível ao fármaco ligado acessar o interior da célula, onde sua molécula é liberada da proteína. De modo alternativo, alguns fármacos ligam-se a receptores específicos da superfície celular e deflagram um processo denominado endocitose. 
· Um fármaco penetrará em uma célula até que as concentrações intra e extracelular dele sejam iguais. A velocidade de difusão depende do gradiente de concentração do fármaco através da membrana e da espessura, área e permeabilidade desta. 
· A concentração maior do fármaco fora da célula normalmente tende a favorecer sua entrada efetiva nela; porém, se tanto o interior da célula quanto o fármaco tiverem cargas negativas, é possível que essa entrada seja impedida. Ao contrário, uma célula cujo interior tem carga negativa pode favorecer a entrada de um fármaco de carga positiva. 
· A difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos através das membranas com dupla camada lipídica também pode ser afetada por um fenômeno associado à carga, conhecido como sequestro pelo pH, que depende da constante dissociação ácida (pKa) do fármaco e do gradiente de pH através da membrana. Fármacos ácidos fracos, como fenobarbital e ácido acetilsalicílico, predominam em forma protônica, neutra, no ambiente altamente ácido do estômago. Essa forma não carregada pode atravessar as duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica, acelerando a absorção do fármaco. A seguir, o fármaco ácido fraco adquire forma com carga elétrica negativa no ambiente mais básico do plasma, pois cede seu íon hidrogênio, forma que tem menor probabilidade de sofrer difusão retrógrada através da mucosa gástrica. Em seu conjunto, esses equilíbrios sequestram efetivamente o fármaco no interior do plasma.
A barreira hematencefálica utiliza junções estreitas, especializadas em impedir a difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação sistêmica para a circulação cerebral. Por conseguinte, os fármacos destinados a atuar no SNC devem ser suficientemente pequenos e hidrofóbicos para atravessar com facilidade as membranas biológicas, ou devem utilizar as proteínas de transporte existentes na barreira hematencefálica para penetrar nas estruturas centrais. Os fármacos hidrofílicos que não conseguem ligar-se a proteínas de transporte facilitado ou ativo na barreira hematencefálica são incapazes de penetrar no SNC. É possível transpor essa barreira utilizando a infusão intratecal do fármaco, de modo que este seria diretamente liberado no líquido cefalorraquidiano (LCR). Embora essa abordagem possa ser empregada no tratamento da meningite infecciosa ou carcinomatosa, a via intratecal não é prática para fármacos que precisam ser regularmente administrados ao paciente. 
· A farmacologia define receptor como qualquer molecula biologica à qual um farmaco se fixa e produz uma resposta mensuravel. Assim, enzimas, acidos nucleicos e proteinas estruturais podem atuar como receptores de farmacos ou de agonistas endogenos. Assim, as membranas biológicas podem ser consideradas alvos para varias classes de farmacos que terao suas acoes em estruturas especificas na membrana celular.
· Por exemplo, muitos fármacos altamente hidrossolúveis são incapazes de atravessar a membrana plasmática e ligar-se a moléculas-alvo situadas no citoplasma. Em contrapartida, certos fármacos hidrofílicos, que são capazes de atravessar canais transmembrana (ou que usam outros mecanismos de transporte), podem ter rápido acesso a receptores citoplasmáticos.Os fármacos altamente lipofílicos, como muitos hormônios esteroides, conseguem, muitas vezes, atravessar o ambiente lipídico hidrofóbico da membrana plasmática sem canais ou transportadores especiais, tendo, consequentemente, acesso a alvos intracelulares.
· A capacidade dos fármacos de alterar a forma dos receptores faz com que a ligação de um fármaco a seu receptor, na superfície celular, afete funções no interior das células. Muitos receptores proteicos, na superfície celular, apresentam domínios extracelulares ligados a moléculas efetoras intracelulares por domínios do receptor que se estendem pela membrana plasmática. Em alguns casos, a mudança na forma do domínio extracelular pode alterar a conformação dos domínios do receptor que atravessam a membrana e/ou que são intracelulares, resultando em alteração na função do receptor. Em outros casos, os fármacos podem estabelecer ligações cruzadas entre os domínios extracelulares de duas moléculas receptoras, formando um complexo receptor dimérico, que ativa moléculas efetoras no interior da célula. 
· A barreira hematencefalica utiliza juncoes estreitas, especializadas em impedir a difusao passiva da maioria dos farmacos da circulacao sistemica para a circulação cerebral. Por conseguinte, os farmacos destinados a atuar no SNC devem ser suficientemente pequenos e hidrofobicos para atravessar com facilidade as membranas biologicas ou devem utilizar as proteinas de transporte existentes na barreira hematencefalica para penetrar nas estruturas centrais. Os fármacos hidrofilicos que nao conseguem ligar-se a proteinas de transporte facilitado ou ativo na barreira hematencefalica sao incapazes de penetrar no SNC.
· Os fármacos podem ligar-se por afinidades químicas, que envolvem interações moleculares – forças de van der Waals, efeito dipolo, afinidade hidrofóbica e também por diferentes tipos de ligações (covalentes, iônicas ou ligações de hidrogênio). Essas interações definem o nível de afinidade especificidade dos fármacos com seus locais de ação.
· Normalmente os receptores envolvidos são os canais iônicos, que realizam a troca de íons entre os meios extra e intracelular para criar um potencial de ação e que apresentem um movimento inverso dos íons para que as cargas elétricas conduzidas por eles voltem ao estado inicial. Portanto, a ativação e os efeitos produzidos pelos canais iônicos são da ordem dos milissegundos, sendo alguns exemplos desse tipo de receptor os nicotínicos da acetilcolina, os gabaérgicos, entre outros.
· Alguns receptores já não são tão rápidos, mas estão em grande quantidade por todo o organismo e apresentam uma complexidade proteica maior, ativando outras proteínas internas na membrana plasmática, como é o caso dos receptores acoplados à proteína G (GPCR).
· A proteína G, É a maior família de receptores presentes em nosso organismo e possui afinidade com vários hormônios, que são transmissores mais lentos como os muscarínicos, adrenérgicos e outros. Esse tipo de receptor sempre produzirá seus efeitos celulares por intermédio de segundos mensageiros, que são moléculas efetoras produzidas pelas ativações da proteína G para a produção de uma resposta celular, por exemplo a produção de AMPc (adenosina-monofosfato cíclico).
· A proteina quinase. Esses receptores possuem afinidade com a insulina, citocinas e fatores de crescimento. 
· As citosinas engloba os receptores citosólicos, que são transportados para o núcleo, controlando a transcrição gênica, normalmente estimulados pelos hormônios esteroides, os da tireoide e outros.
· O primeiro grupo de receptores a ser detalhado é o dos canais iônicos ou receptores ionotrópicos, que possuem uma estrutura transmembrana formada por quatro ou cinco subunidades funcionando como uma comporta para o controle de entrada e saída de substâncias, mais comumente o controle de íons. o canal iônico é formado por subunidades, sendo duas alfa, uma beta, uma gama e uma delta. Esse receptor funciona como uma comporta que, a partir de um ligante agonista, irá ativar a rotação das subunidades a, permitindo a troca de íons entre os meios intra e extracelular. Após a saída do agonista, as hélices das proteínas da subunidade a voltam a sofrer uma rotação e o canal fecha-se novamente. Esse mecanismo é acionado de forma muito rápida, na ordem de milissegundos, e permite o controle da concentração de íons na célula ou sobre os potenciais de ação gerados pelo sistema nervoso. Os receptores de canal ionico podem ser acionados por tres mecanismos, o primeiro, ja citado, e atraves de um ligante direto nas subunidades do receptor que promovem sua abertura, por exemplo os canais ionicos ativados pela acetilcolina, GABA, glicina e outros. Outro mecanismo e a ativação desse receptor por variacao de voltagem na membrana plasmatica, ativação feita pelos chamados canais controlados por voltagem, muito importantes no controle de ions sodio na polarizacao de celulas nervosas. E o ultimo mecanismo de ativacao desses receptores sao os segundos mensageiros, que atuam quando um canal ionico esta associado a outros receptores e dependem da ativacao desse receptor para que possam realizar alguma acao de troca ionica celular. E muito comum o canal ionico estar associado a receptores de proteina G, pois estas deslocam suas subunidades, desempenhando o papel de segundos mensageiros para a ativacao do canal ionico, que passa a ser o alvo estrutural e de controle dos receptores de proteina G.
· Receptores transmembrana acoplados à proteína G, são receptores transmembrana com sete porções de sua estrutura proteica atravessando a membrana. Sua porção extracelular (região amino) é a responsável por realizar a ligação com as moléculas ligantes, mudando sua conformação de tal modo que a proteína intracelular (proteína G) associada ao receptor sofre uma modificação característica dessa classe. A estrutura a -GTP, que ira se deslocar pela membrana plasmatica interna ate encontrar sua estrutura efetora, como a adenilciclase, canais ionicos, fosfolipase C e outras proteinas que irão produzir diferentes mensageiros citoplasmaticos (segundos mensageiros), provocando alguma alteracao celular. Para que o efeito da a -GTP no alvo efetor seja interrompido, ocorre a acao da GTPase da subunidade α que ira hidrolisar GTP em GDP, voltando ao estado de repouso do receptor, como pode ser observado no esquema da figura a seguir. A proteína G, quando realiza a ativação da estrutura efetora, produz os segundos mensageiros, transmitindo o sinal de que o primeiro mensageiro (hormônios, fármacos) ativou na porção extracelular do receptor. Caso o efetor seja a adenilciclase, será formado o segundo mensageiro monofosfato de adenosina cíclico – AMPc, este por sua vez ativa a proteinoquinase A (PKA), que irá fosforilar outras proteínas no interior da célula. Se o efetor ativado for a fosfolipase C (PLC), ocorrerá a clivagem de um fosfolipídeo da membrana em diacilglicerol (DAG) e também em inusitol-trifosfato (IP3). O DAG irá ativar a proteinoquinase C, fosforilando outras proteínas; já o IP3 irá estimular a liberação de cálcio iônico no interior da célula, provocando fosforilação de proteínas. 
· Os receptores enzimáticos participam de diversos processos fisiológicos como metabolismo, crescimento e diferenciação celular que são resultados de transcrições gênicas da célula. Um exemplo de sua ativação pode ser feito com os hormônios insulina e leptina que alteram várias reações metabólicas no organismo.
· Os receptores intracelulares, citosólicos ou também chamados de receptores nucleares têm uma função primordial no controle da transcrição gênica. Por ser ativado por hormônios esteroides e tireoides, seu tempo de ação é muito mais lento que o dos demais. Esses receptores acoplam seu ligante no citoplasma celular, tendo atravessado a membrana plasmática por difusão, devido a sua característica lipofílica, e conduzindo-o até a região nuclear em que realiza sua atividade intrínseca.
· Os receptores extracelulares de ação dos fármacos são maiscomuns a ação em enzimas, sendo uma estrutura com muita atividade no organismo e, por isso, passando a ser um alvo muito estudado para efeito dos fármacos. Algumas dessas enzimas fazem parte de reações ou modificações estruturais do organismo, e outras são moléculas sinalizadoras para a ação celular, que participam da comunicação entre as células e, por isso, podem influenciar os processos fisiológicos por interferirem na mediação de sinais intercelulares. 
· Utilizamos os medicamentos que, por meio de algum tipo de afinidade com o receptor, liga-se quimicamente a essa estrutura, criando um complexo fármaco-receptor (FR), que pode simular uma substância endógena e, com isso, modular o efeito celular. 
· Nesse sentido, a formação do complexo FR depende de fatores químicos de seletividade e afinidade entre o fármaco e o receptor. 
· A seletividade ou especificidade é um fator muito importante na determinação do local de ação do fármaco. Existem fármacos que possuem variações na sua seletividade quanto ao local de ligação. Podemos exemplificar essa situação com o uso de anti-inflamatórios que atuam na enzima cicloxigenase 1 – COX-1 (fisiológica) e cicloxigenase 2 – COX-2 (patológica – responsável pelos sinais da inflamação), pois a maioria dos anti-inflamatórios é pouco seletiva quanto à enzima a que irá se ligar, interferindo, por isso, tanto na via fisiológica como na via patológica, o que traz uma série de reações adversas
(irritações gástricas, alteração na coagulação sanguínea, falta de ar, entre outros). Após conhecer melhor essa enzima, criou-se uma classe de anti-inflamatórios mais seletivos para a via patológica, os coxibes, que possuem maior seletividade pela COX-2 (patológica).
· Pode-se observar alguns tipos de interações físico-químicas que são estabelecidas entre um fármaco (ligante) e a superfície de um receptor. Caso o ligante não possua as áreas possíveis de interação com o receptor, não haverá ligação, ou seja, não haverá seletividade.
· Outro conceito que está muito relacionado com a ligação entre o fármaco e o receptor é a afinidade, pois, a partir da ligação com o receptor, o ligante irá provocar as modificações celular (atividade intrínseca) e quanto mais forte for a ligação entre o ligante e o receptor, maior será sua afinidade e, com isso, haverá maior intensidade de modificações celulares. 
· O complexo formado entre o fármaco e o receptor (FR) deve possuir um tempo de ação determinado para provocar a atividade intrínseca necessária para o efeito desejado. Um período de ação muito breve pode significar uma baixa afinidade e, com isso, um efeito subterapêutico; ao contrário, um tempo de ligação muito longo pode estar relacionado a uma alta afinidade com o complexo FR e, com isso, causar um efeito tóxico.
· A quantidade e o grau de afinidade da ligação com os receptores podem sofrer alterações por conta de modulações ou regulações positivas (up regulation) e negativas (down regulation). A ação de certos fármacos, como betabloqueadores, pode causar uma modulação positiva, provocando um aumento na quantidade de receptores e um problema, caso um tratamento seja interrompido repentinamente. O envelhecimento, algumas doenças e também alguns medicamentos podem causar uma modulação negativa, reduzindo o efeito de um tratamento ou o número de receptores celulares. Ambos processos estão relacionados a adaptação do efeito de um fármaco, como a tolerância, a sensibilização, entre outros.
· Um conceito muito utilizado para demonstrar a ação dos fármacos é o modelo de chave fechadura, representado pelo fármaco (chave) e a sua ligação num receptor (fechadura). 
· Quando um fármaco se liga ao seu receptor e cria uma estrutura FR de forma ativa, promovendo atividade celular, esse fármaco pode ser classificado como agonista. 
· Um fármaco que, mesmo possuindo afinidade pelo receptor, não permite que o agonista provoque as alterações celulares é denominado de antagonista.
· Perceba que, quando o fármaco se liga ao receptor, ocorre a formação de uma estrutura FR ativada, modificação que só ocorre com os fármacos agonistas, os quais, além da afinidade com o receptor, possuem atividade controlada pela eficácia dessa ligação, a partir da qual poderá ocorrer uma resposta celular, diferentemente da ação de um antagonista, que não irá formar uma estrutura FR ativa.
· Há os agonistas parciais, que, mesmo tendo uma ocupação total dos seus receptores, apresentam a produção de uma resposta parcial. Outro tipo de agonista, que não se encaixa na classificação inicial, são os agonistas inversos, os quais reduzem a atividade intrínseca do receptor livre, ou seja, mesmo não ocupado, ocorre a redução da atividade celular provocada por esse tipo de agonista.
· Os antagonistas competitivos ligam-se de forma reversível a um receptor, impedindo a ação do agonista, mas ficam suscetíveis ao deslocamento (competição) no caso de um aumento da concentração do agonista no mesmo local. Um exemplo de antagonismo competitivo é a ação do captopril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, que se liga na enzima por um determinado período e depois consegue desfazer a ligação para que não ocorra uma hipotensão. 
· Outro grupo de antagonistas são os de ligação irreversível com o receptor. Devido a ligações mais estáveis (covalentes) no complexo FR, essa ligação reduz a quantidade de receptores disponíveis para as moléculas agonistas e não sofre deslocamento (saída do receptor) pelo aumento da concentração do agonista. Esse tipo de antagonista causa alteração de eficácia quando comparado com o agonista no gráfico de curva dose-resposta (ver adiante), mas não altera a potência. Um exemplo de antagonismo irreversível é a ação dos inibidores de bomba protônica (IBP) que reduzem a acidez estomacal, como o omeprazol. As bombas protônicas, quando não apresentam atividade, são inibidas irreversivelmente pelo omeprazol e perdem sua atividade, sendo reabsorvidas pelo organismo num período de 24 horas. 
Alterações de potência (gráfico A), típica dos antagonistas competitivos, e as alterações de eficácia (gráfico B), que são características dos antagonistas não competitivos (irreversíveis), pois, independentemente da concentraçãode agonista, não haverá ativação do receptor ocupado por esse tipo de antagonista.
· Perceba que o estudo da ação dos fármacos nos seus locais de ação (receptores, enzimas e outros) provocam diferentes tipos de atividade intrínseca nas células ou a inibição dessas atividades. Uma forma de promover o aumento de uma resposta celular (atividade intrínseca) pode ser aumentando a concentração de um agonista no seu local de ação, mas também pode ser usando um inibidor (antagonista), caso o sistema tenha regulação contrária para exacerbar a ação do agonista endógeno.
· A tolerância é uma forma de o organismo reagir a uma droga ou fármaco cujo uso esteja sendo contínuo, o que provoca uma redução na resposta do efeito da substância. Isso faz com que o paciente tenha necessidade de elevar a dose do medicamento para conseguir os mesmos resultados, porém a faixa de toxicidade da substância não se altera, deixando o paciente cada vez mais próximo de uma intoxicação medicamentosa.
· Capitulo 4:
· Entende-se como evento adverso um incidente que tenha acontecido em decorrência de procedimentos adotados com o paciente e que pode ou não causar dano, não sendo considerado o processo de evolução natural da doença existente.
· Quando falamos de uma reação ou efeito adverso, estamos nos referindo ao uso de medicamentos, mas é preciso entender a diferença entre esses dois termos que são utilizados como sinônimos. Ambos realmente são considerados como o mesmo fenômeno, mas sob ópticas diferentes. A reação adversa é quando o paciente manifesta sinais e sintomas que podem ter sido causados pelo uso de um medicamento. Já os efeitos adversos são aqueles causados pelo medicamento no paciente. Então, a reação é do paciente, mas o efeito é do medicamento.
· O efeito colateral é, na verdade, um efeito secundáriodo medicamento, não sendo o efeito principal ou o esperado pela sua ação, os quais podem ser benéficos ou não, como a sonolência causada por um anti-histamínico: se o objetivo desse medicamento é a redução de uma reação alérgica, a sonolência é um fator negativo; mas, se ele é usado à noite com a intenção de melhorar a indução ou a qualidade do sono, nesse caso temos um efeito secundário benéfico. 
· Para que um medicamento tenha seu efeito terapêutico, é necessário que a dose alcance uma concentração plasmática ideal, o suficiente para ocupar os receptores e provocar os efeitos celulares desejados. Essa concentração é definida como concentração mínima efetiva. 
· A concentração terapêutica, que está entre as concentrações geradoras de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). A relação entre as concentrações terapêutica e tóxicas são chamadas de índice terapêutico (I.T.) do fármaco. Medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido, pois as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas; esta faixa de concentração é denominada “janela terapêutica”. 
· O índice terapêutico de um fármaco é a razão entre a dose tóxica e a dose capaz de produzir a resposta clinicamente desejada. Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal da droga para 50% da população (DL 50) e a dose mínima efetiva em 50% da população (DE 50). 
· EFEITOS TÓXICOS:
- Hepatotoxicidade, que pode ser causada pelo paracetamol, pela isoniazida, entre muitos outros. 
- Nefrotoxicidade, como ocorre com a maioria dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA).
- Superdosagem, o uso indiscriminado ou a falta de orientação.
- Interações medicamentosas, pois o uso de um fármaco pode potencializar o efeito de outro fármaco e isso também aumenta as reações adversas entre eles. Outro mecanismo envolvido na toxicidade dos fármacos está relacionado ao seu efeito, a uma toxicidade induzida tanto em nível celular como em tecidual pelos efeitos de hipersensibilidade e reações autoimunes aos medicamentos.
- Teratogenicidade, ou seja, a capacidade que um fármaco possui de causar alterações e más-formações no feto durante a gestação. 
· As reações adversas causadas por medicamentos (RAM) são classificada segundo alguns critérios:
-Previsibilidade. 
-Tempo de aparecimento.
-Gravidade.
-Frequência.