Doença de Chagas - Imunologia

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Imunologia	AMANDA G6OEDERT
	
	
Doença de Chagas
 IMUNIDADE CHAGAS É IGUAL A BACTÉRIA INTRACELULAR E PARASITA (JÁ TEM RESUMO DISSO)
 No caso do T cruzi, há uma fase extra e outra intracelular (no citosol da célula, precisa de CTL para matar)
 Na doença de chagas anticorpo não funciona pra opsonizar
 Macrófago residual precisa liberar IL12 para ativar NK para liberar IFN-y para ativar macrófagos, CTL mata os tripanossomas dentro do citosol 
 Quando se replicam dentro de células as lisam, estimulando respostas específicas de anticorpo e CTL, similarmente aos vírus citopáticos. (Ex. CTL mata hepatócitos e reduz a disseminação)
 O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem nos macrófagos é a imunidade celular, particularmente a ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1 (IFN-y)
 Desenvolver padrão de resposta Th1 ou Th2 determina a resistência ou a suscetibilidade à doença
 
 Sinal de romaña é apenas de um lado
 Chagoma normalmente é confundido com picada de outros insetos
Tripanossoma Cruzy
 Há pelo menos 6 “subgrupos” do parasita com diversidade comportamental, ecológica e geográfica.
 Esta biodiversidade tem implicações como:
-Diferenças regionais de morbidade;
-Adaptação ao vetor;
-Diferenças na susceptibilidade a quimioterápicos;
-Preferências histológicas no vertebrado.
OBS: antigenicidade próxima ao T. cruzi (reação cruzada - falso positivo na sorologia): T. rangeli, T. conohini e Blastochritidio triatomae.
 Vetores: Insetos da Ordem Hemiptera Família Reduvidae Subfamília Triatominae + de 10 espécies podem transmitir a DCH
 Brasil:
-Triatoma infestans (Sul até Nordeste) Panstrongylus megistus (mais silvestre, descrito por Chagas)
-Triatoma brasiliensis (Nordeste)
-Triatoma sórdida (serrado)
-Triatoma pseudomaculata (caatinga)
-Triatoma maculata (Norte)
 Tripomastigotas conseguem se deslocar como uma serpente devido a ligação do flagelo ao longo de todo corpo celular até encontrar a superfície de células do hospedeiro.
 Tripanossoma possui muitas moléculas diferentes envolvidas no processo de entrar na célula, e por isso consegue atacar diferentes tipos de célula
 Glicoproteínas de tamanhos entre 80 e 90 kDa (do tripomastigota) reconhecem diversos tipos de moléculas da superfície da célula do hospedeiro e de elementos da matriz extracelular;
 Mecanismo de entrada é a fagocitose/macropinocitose (tripomastigotas liberam substâncias que provocam alterações na membrana e citoesqueleto = formação de vacúolo)
· Proteinase cruzipain é um importante mecanismo infectivo usado por T. cruzi, responsável pelo processo de internalização em células não fagocíticas, como as estriadas cardíacas e esqueléticas.
 Vacúolo é acidificado pela fusão com lisossomos (vacúolo parasitóforo);
 Lisossomos depositam no vacúolo glicoproteínas ricas em ácido siálico (carboidrato que normalmente protege a membrana da autodigestão pelas enzimas lisossomais);
 Parasita libera a enzima trans-sialidase que remove o ácido siálico, possibilitando rompimento da membrana do vacúolo e o parasita (perde flagelo) escapa para o citosol da célula hospedeira;
 Quando o Tripanossoma vai para o citosol já está na forma amastigota, onde se multiplica e consome os nutrientes do citosol, até que diminui os nutrientes e os espaço, então ele volta para a forma tripamastigota que consegue lisar a membrana pela proteína trans-sialidase, os tripamastigota saem e atacam alguma outra célula, se ainda sobrar amastigotas ele não sobrevive fora da célula, então morre e é aí que o sistema imune vê que tem alguma coisa errada e começa a sua resposta
 Amastigota demora cerca de 20 a 35 horas (de acordo com a “cepa”) para iniciar multiplicação;
Multiplicação por fissão binária (± a cada 12 - 16 horas) até ocupar todo o espaço citosólico;
 Trans-sialidase da superfície do parasita é fator importante na passagem do parasita através das células endoteliais atuando na modulação do sistema imune do hospedeiro através da indução de apoptose em diversos tecidos.
Resposta imune inata:
Macrófagos e células dendríticas: possuem receptores que reconhecem a forma amastigota.
 Macrófago Fagocita amastigota, secreta IL-12, NK produz IFN-γ;
 Macrófago secreta TNF-α;
 IFN-γ e TNF induzem produção de NO e radicais livres colocados no fagolisossomo = possui ação tripanocida.
 NK não mata a célula infectada, e também não é vantajoso para o Tripanossoma pois morre rápido
 Sistema complemento é ativado pelas 3 vias
 Mas o sistema complemento não é eficiente, pois o Tripanossoma inibe o sistema complemento
Resposta imune Adaptativa:
 Célula dendrítica leva para os linfonodos mais próximos e apresenta para LT (Th1, Th2 e Th17);
 TH1 = grande importância na fase aguda da doença;
 CTL indispensável no controle da infecção na fase aguda e também está envolvido no dano tecidual na fase crônica (ex. Leavey e Tarleton (2003) observaram que a maioria dos linfócitos T CD8 infiltrados no coração, possuíam fenótipo de células ativadas e/ou memória).
 Parasito tende a se alojar em locais de difícil acesso do sistema imune: - ninhos de amastigotas no interior dos macrófagos ou das fibras cardíacas
Anticorpo Não tem papel protetor:
 SC e Opsonização (não funcionam). 
 Na fase aguda da doença ocorre ativação policlonal de linfócitos B e hipergamaglobulinemia oriunda da diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos produtores de anticorpos
 São secretadas imunoglobulinas específicas e inespecíficas aos antígenos do T. cruzi e, igualmente, anticorpos capazes de reagir aos epítopos do hospedeiro vertebrado (autoanticorpos) – reação cruzada
 Tem sido proposto que a maior parte dos linfócitos B ativados não responde especificamente ao protozoário
 Reação cruzada: molécula B13 do T cruzi ~ cadeia pesada da miosina cardíaca, Ac que se liga a receptor muscarínicos de acetilcolina podendo agravar lesões cardíacas (principalmente na fase crônica).
Imunossupressão:
 Evento relevante no processo de resposta imune, ocorrendo, em geral, a partir da segunda semana da doença aguda;
 Tem participação na disseminação do T. cruzi, facilitando a invasão de novas células;
 Ocorre em células B e T, além das células do sistema mononuclear fagocitário;
 Redução da produção de IL-2; 
 Atrofia do timo (apoptose) e o “escape” anormal de células imaturas e potencialmente autorreativas; - Falha no processo de tolerância
 Perda de células T regulatórias de origem tímica (Treg), evento que parece estar relacionado parcialmente à desregulação imunológica.
 A resposta celular que se institui após o período de inflamação sendo capaz de minimizar a presença do patógeno na corrente sanguínea, o que caracteriza a fase crônica da doença.
 A reativação (“Reagudização”) da infecção na imunodepressão (AIDS, quimioterapia antineoplásica e imunossupressão nos transplantes de órgãos) com incremento da parasitemia ratifica esse “controle imune” da “proliferação” do protista na fase crônica.
 Acredita-se hoje (2017) que as diferentes manifestações clínicas da doença de Chagas sejam consequência de: 
✓ Múltiplos fatores ligados ao T. cruzi: (i) cepa (ii) virulência (iii) antigenicidade (iv) tropismo (v) tamanho do inoculo 
✓ Múltiplos fatores ligados ao hospedeiro: (i) idade (ii) características relacionadas a hormonais sexuais (iii) genéticas (iv) status imune prévio e decorrente de co-infecções
 
 Assim, os mecanismos moleculares envolvidos na patogênese das manifestações crônicas na doença de Chagas que resultam na forma cardíaca, na forma digestiva com formação de megacólon e/ou megaesôfago, assim como da forma nervosa permanecem em discussão.