fisiopatologia_e_farmacologia_dos_processos_inflamatorio_e_infecciosos farmacologia

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Brasília-DF. 
Fisiopatologia e Farmacologia dos 
processos inFlamatório e inFecciosos
Elaboração
Núbia Mantovan Fardin
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
Sumário
APRESENTAÇÃO ................................................................................................................................. 4
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5
INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7
UNIDADE I
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ................................................................................................................ 9
CAPÍTULO 1
FISIOPATOLOGIA DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA: CELULAR E VASCULAR ....................................... 9
CAPÍTULO 2
AUTACOIDES E ANTAGONISTAS DE AUTACOIDES ...................................................................... 24
UNIDADE II
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ............................................................................ 30
CAPÍTULO 1
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) ...................................................................... 30
CAPÍTULO 2
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS ......................................................................................... 44
UNIDADE III
FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS ........................................................................................... 55
CAPÍTULO 1
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIMICROBIANOS ........................................ 55
CAPÍTULO 2
ANTIBACTERIANOS: INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR E INIBIDORES DA SÍNTESE 
PROTEICA .............................................................................................................................. 62
CAPÍTULO 3
ANTIFÚNGICOS ...................................................................................................................... 82
UNIDADE IV
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS ........................................................................................................ 89
CAPÍTULO 1
FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES VIRAIS ................................................................................ 89
CAPÍTULO 2
MECANISMOS DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS ANTIVIRAIS .............................................................. 98
CAPÍTULO 3
RISCO DO SURGIMENTO DE NOVOS VÍRUS E OS DESAFIOS DA DESCOBERTA DE NOVOS 
ANTIVIRAIS ............................................................................................................................ 106
PARA (NÃO) FINALIZAR ................................................................................................................... 110
REFERÊNCIAS ................................................................................................................................ 111
4
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se 
entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. 
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela 
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da 
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade 
dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos 
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém 
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a 
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo 
a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na 
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
Organização do Caderno 
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em 
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos 
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar 
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para 
aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos 
Cadernos de Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes 
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor 
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita 
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante 
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As 
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, 
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a 
síntese/conclusão do assunto abordado.
6
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões 
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o 
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem 
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
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Introdução
A inflamação é uma resposta de defesa a diversos agentes nocivos, como 
microrganismos, traumas, liberação de hormônios em momentos como o estresse, 
entre outros agentes. Estão divididos em fatores internos (necrose de tecidos, 
fratura de ossos) e externos, que podem ser fatores mecânicos (corte), físicos 
(queimadura), químicos (corrosão), biológicos (infecção por micro-organismos) 
e imunológicos (reação de hipersensibilidade), o que leva a respostas vasculares 
– principalmente vasodilatação local, e celulares, principalmente migração de 
leucócitos e liberação de citocinas no local da inflamação. Os principais sinais 
e sintomas clínicos da inflamação foram descritos por Celsus no século I d.C. e 
são: dor, calor, rubor e tumor (inchaço) no local, podendo haver perda de função 
tecidual. A inflamação está diretamente ligada ao processo de reparo, que começa 
nas fases iniciais da inflamação, mas geralmente só é finalizado depois que a 
influência nociva foi neutralizada (ROBBINS; COTRAN, 2005).
O objetivo final da inflamação é a eliminação da causa inicial da lesão tecidual e das 
consequências de tal lesão; entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente 
prejudiciais, razão pela qual existem vários anti-inflamatórios e antimicrobianos que, 
na melhor das hipóteses, promovem o controle das sequelas danosas da inflamação, 
sem interferir em seus efeitos benéficos. Mas lembramos que nenhum fármaco é isento 
de efeitos colaterais, e discutiremos seus benefícios e malefícios no tratamento das 
inflamações e infecções nesta apostila.
Objetivos
 » Promover ao farmacêutico o conhecimento sobre os sinais e sintomas de 
respostas inflamatórias para avaliação e acompanhamento de pacientes.
 » Compreender os processos de absorção, distribuição, biotransformação 
e eliminação de medicamentos anti-inflamatórios, antimicrobianos e 
antivirais aplicados aos cuidados farmacêuticos.
8
9
UNIDADE IPROCESSOS 
INFLAMATÓRIOS
CAPÍTULO 1
Fisiopatologia da resposta inflamatória: 
celular e vascular
Como descrito anteriormente, a inflamação é um processo de defesa do organismo 
cujo objetivo final é a eliminação dacausa inicial da lesão celular e das consequências 
de tal lesão. Essas respostas consistem em dois componentes principais: uma reação 
vascular e uma reação celular, ambas ativadas por mediadores derivados das proteínas 
plasmáticas e de várias células. As etapas comuns das respostas inflamatórias são (1) o 
reconhecimento do agente lesivo; (2) o recrutamento dos leucócitos; (3) a remoção do 
agente; (4) a regulação (controle) da resposta; e (5) a resolução (reparo). 
A inflamação pode ser dividida em aguda e crônica. A inflamação aguda inicia-se 
rapidamente e tem uma duração curta, podendo ser de minutos até dias; suas principais 
características são a exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas (edema) e a migração 
de leucócitos, principalmente neutrófilos, no foco da inflamação – nesse caso, pode 
evoluir para a cura total com reparo do tecido, cicatrização, ou até mesmo persistir e se 
tornar crônica. A inflamação crônica tem duração mais longa e está associada à presença 
de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose celular 
e pode ser a evolução de um quadro agudo.
Inflamação aguda 
A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo, responsável por levar 
mediadores de defesa ao local da lesão e pode ser desencadeada por vários estímulos, 
como: infecções (bacterianas, virais e parasitárias) e toxinas microbianas; trauma; 
agentes físicos e químicos; necrose tissular; corpos estranhos (farpas, terras, suturas); 
reações imunológicas (reações de hipersensibilidade). Cada um desses estímulos pode 
induzir reações com características distintas, porém todas as reações imunológicas 
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UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
apresentam características comuns (ROBBINS; COTRAN, 2005). Descreveremos a 
seguir os eventos característicos da inflamação aguda e, em seguida, seus mediadores 
químicos.
Eventos vascular e celular na inflamação aguda
Alterações vasculares 
Os vasos sanguíneos são o meio de transporte de diversas células e hormônios para todo 
o corpo; e, por isso, durante os processos inflamatórios, eles sofrem diversas alterações 
com o objetivo de facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas 
para o local da lesão. Essas alterações iniciam-se logo após a lesão ou infecção, mas 
desenvolvem-se em velocidade variável, dependendo da natureza e da gravidade 
do estímulo inflamatório original. Descreveremos a seguir as principais alterações 
vasculares:
	» Vasodilatação: principalmente nas arteríolas, que resulta em aumento do 
fluxo sanguíneo para o local e abertura dos leitos vasculares, responsável por 
causar o calor e o rubor característicos da inflação. Os principais indutores da 
vasodilatação são a histamina e o óxido nítrico (NO).
	» Aumento da permeabilidade vascular: leva à perda de proteínas do plasma 
para o interstício, levando a diminuição da pressão osmótica intravascular e a 
aumento da pressão osmótica intersticial, ocorrendo, assim, extravasamento 
de fluido para o tecido, causando o edema. Esse evento é induzido pela 
histamina, cininas e outros mediadores que produzem (1) aberturas entre as 
células endoteliais; (2) lesão endotelial direta ou induzida por leucócitos; (3) 
aumento da passagem de líquidos através do endotélio. Com o aumento da 
permeabilidade vascular, ocorre a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas 
nos locais da infecção ou da lesão do tecido, o que vai iniciar os processos 
celulares que serão descritos a seguir.
	» migração e acúmulo de leucócitos no local da lesão: os leucócitos aderem ao 
endotélio e, a seguir, migram através da parede vascular para o interstício, esse 
processo será descrito detalhadamente adiante.
A Figura 1 demonstra esquematicamente esse processo de alteração vascular.
11
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 1. Esquema demonstrativo dos processos de alteração vascular na inflamação (aumento do fluxo 
sanguíneo; deposição de proteínas plasmáticas no interstício; migração de neutrófilos; aumento da pressão 
hisdrostática) comparado ao normal.
 
 
Normal 
Matriz extracelular 
Linfócito ou macrófago 
Residente eventual 
Arteríola Vênula 
Inflamado Fluxo sanguíneo aumentado 
Dilatação 
da arteríola 
Expansão do leito capilar Dilatação 
da vênula 
Emigração de 
neutrófilos 
Extravasamento de proteínas 
plasmáticas → edema 
Fonte: adaptado de ROBBINS et al. (2008).
 Eventos celulares: extravasamento de leucócitos e 
fagocitose 
Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos para 
o local da lesão e ativá-los. Os leucócitos destroem os agentes ofensivos através de 
processos de fagocitose, por exemplo, e eliminam os tecidos necróticos e as substâncias 
estranhas; porém, com isso, podem causar lesão tecidual e prolongar a inflamação, 
pois os produtos dos leucócitos que destroem micróbios podem também lesar o tecido 
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UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
normal do hospedeiro. O recrutamento de leucócitos para o local da inflação pode ser 
dividido nas seguintes etapas:
Marginalização e rolagem: devido à vasodilatação e ao aumento da permeabilidade 
vascular, que leva a perda de líquido para o interstício e acúmulo de células e proteínas 
no interior dos vasos, o fluxo sanguíneo fica mais lento; e como as hemácias são menores 
e tendem a se mover mais rápido, os leucócitos são empurrados para a periferia dos 
vasos (marginalização). Em seguida, os leucócitos rolam pela superfície endotelial, 
anexando-se transitoriamente ao longo do caminho às moléculas de adesão (rolagem), 
que nada mais são que proteínas de membrana dos leucócitos que se ligam a proteínas 
na superfície endotelial, o que promove esse processo.
Adesão e transmigração: após o processo de rolagem dos leucócitos, eles se aderem 
firmemente a um ponto da superfície endotelial; essa adesão é mediada pelas 
integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos que interagem com 
seus ligantes nas células endoteliais. As integrinas são glicoproteínas presentes na 
membrana plasmática dos leucócitos. Em estados normais, essas glicoproteínas 
possuem baixa afinidade e não aderem a seus ligantes até que os leucócitos sejam 
ativados pelas quimiocinas liberadas, por exemplo, nos processos inflamatórios. 
As quimiocinas são citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos 
locais da inflamação; possuem a capacidade de promover mudança conformacional 
e aumento da afinidade das integrinas presentes nos leucócitos. Depois de aderirem 
à parede vascular, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre 
as células nas junções intercelulares, processo que recebe o nome de diapedese. 
Essa migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos 
extravasculares, as quais promovem a movimentação dos leucócitos em direção a 
seus gradientes químicos.
Quimiotaxia: após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão 
ou infecção, devido ao gradiente químico gerado por substâncias exógenas e endógenas 
liberadas no processo inflamatório, que são provenientes de (1) produtos bacterianos; (2) 
citocinas, particularmente as quimiocinas; (3) componentes do sistema complemento, 
principalmente a C5a; e (4) produtos da via lipoxigenase do metabolismo do ácido 
araquidônico, principalmente o leucotrieno B4.
A Figura 2 resume todos esses processos de marginalização, rolagem, adesão, 
transmigração e quimiotaxia dos leucócitos.
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PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 2. Esquema demonstrativo dos processos de marginalização, rolagem, adesão, transmigração e 
quimiotaxia dos leucócitos em um processo inflamatório
 
 
Rolagem Ativação de integrinas por 
quimiocinas Adesão estável 
Migração através 
do endotélio 
Leucócito Glicoproteína modificada de Sialyl-Lewis X 
Integrina (estado de baixa afinidade) 
Integrina (estado de alta afinidade) 
PECAM-1 
(CD31) 
P-selectina 
E-selectina Proteoglicano 
Ligante de integrina 
(ICAM-1) 
Quimiocinas Citocinas 
(TNF,IL-1) 
Macrófago 
com micróbios Fibrina e fibronectina 
(matriz extracelular) 
Fonte: adaptado de Robbins et al. (2008).
Depois de serem recrutados para o local da inflamação, os leucócitos devem ser 
ativados para exercerem sua função; os estímulos para essa ativação são provenientes 
de microrganismos, produtos de células necróticas e vários mediadores. A ativação 
leucocitária resulta em muitas funções:
	» Fagocitose de partículas: essa é uma etapa inicial na eliminação de substâncias 
nocivas, realizada principalmente pelos neutrófilos e pelos macrófagos.
	» Produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem 
tecidos mortos, sendo eles: enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio 
e de nitrogênio.
	» Produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória, como as citocinas 
e os metabólitos do ácido araquidônico.
Mediadores químicos
Como descrito anteriormente, os mediadores químicos estão presentes nos eventos 
vasculares e celulares da inflamação. O conhecimento desses mediadores é importante 
para que sejam desenvolvidas drogas anti-inflamatórias. Os mediadores podem ser 
produzidos no local da inflamação pelas células ou pelo fígado, os quais ficam circulando 
no plasma como precursores inativos e são ativados somente no local da inflamação. 
A maioria dos mediadores promove seus efeitos por meio da ligação a receptores 
14
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
específicos presentes nas células-alvo, e suas ações são estreitamente reguladas. A 
seguir, detalharemos os principais mediadores químicos presentes no processo de 
inflamação.
Aminas vasoativas 
A histamina e a serotonina são duas aminas importantes, pois são os primeiros 
mediadores a serem liberados durante a inflamação, e são armazenadas nas células.
	» Histamina: sua principal fonte são os mastócitos, normalmente presentes no 
tecido conjuntivo e próximo aos vasos sanguíneos. A histamina pré-formada 
encontra-se nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas 
células em resposta a vários estímulos: lesão física (como trauma), frio ou 
calor; reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos aos mastócitos; 
fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a); proteínas 
leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídeos (substância P); e citocinas 
(IL-1, IL18) (ROBBINS; COTRAN, 2005). Ela causa dilatação das arteríolas, 
aumenta a permeabilidade das vênulas (mas causa constrição das artérias de 
maior calibre) e age na microcirculação, principalmente por meio da ligação aos 
receptores H1 nas células endoteliais.
	» Serotonina (5-hidroxitriptamina): além de ser um importante 
neurotransmissor, a serotonina é liberada também por células imunes no local 
da inflamação, e suas ações são semelhantes às da histamina. Está presente 
nas plaquetas e nas células enterocromafim. Sua liberação das plaquetas é 
estimulada quando ocorre agregação plaquetária após contato com colágeno, 
trombina, difosfato de adenosina (ADP) e complexos antígeno-anticorpo.
Proteínas plasmáticas 
As proteínas plasmáticas são mediadoras de vários efeitos da inflamação e pertencem a 
três sistemas inter-relacionados: o complemento, as cininas e a coagulação.
 » Sistema do complemento: consiste em 20 proteínas (e os produtos de sua 
clivagem), presentes em maior concentração no plasma na forma inativa 
e são numeradas de C1 a C9. Esse sistema atua tanto na imunidade 
natural quanto na adquirida contra agentes microbianos. Suas funções 
biológicas se enquadram em duas categorias: lise celular pelo complexo 
de ataque à membrana (MAC) e os efeitos dos fragmentos proteolíticos 
do complemento. Seus fragmentos estão presentes em vários fenômenos 
da inflamação:
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PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
 › Fenômenos vasculares: através das proteínas C3a, C5a e em menor 
quantidade pela C4a (anafilatoxinas), que estimulam a liberação de 
histamina pelos mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade 
vascular e causando vasodilatação. O C5a também ativa a via da 
lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico nos neutrófilos e 
monócitos, provocando a liberação de mais mediadores da inflamação.
 › Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos: através da proteína C5a.
 › Fagocitose: a proteína C3b serve como opsonina quando ligado à 
parede bacteriana.
 » Sistema das cininas: a ativação desse sistema resulta na liberação da 
bradicinina, que aumenta a permeabilidade vascular, a contração do 
músculo liso, a dilatação de vasos sanguíneos e a dor quando injetada 
na pele; seus efeitos são semelhantes aos da histamina. Ela é inativada 
rapidamente pela enzima cinase.
 » Sistema da coagulação: esse sistema está intimamente relacionado com a 
inflamação. A trombina é a principal ligação entre o sistema de coagulação 
e a inflamação; ela é a enzima que cliva o fibrinogênio solúvel circulante 
para gerar um coágulo insolúvel de fibrina, e é a principal protease da 
coagulação.
Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas, 
leucotrienos e lipoxinas
O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insaturado derivado da dieta ou da 
conversão do ácido graxo essencial (ácido linoleico). Não se encontra livre nas células, 
somente na forma estratificada nos fosfolipídios da membrana, sendo liberado pela ação 
das fosfolipases celulares (p. ex. fosfolipase A2), que podem ser ativadas por estímulos 
mecânicos, químicos e físicos ou por outros mediadores (p. ex. C5a). Os metabólitos 
do ácido araquidônico (também chamados de eicosanoides) são sintetizados por duas 
classes de enzimas: as ciclo-oxigenases que produzem as prostaglandinas e tromboxanos 
e as lipoxigenases que produzem os leucotrienos e lipoxinas.
 » Via da ciclo-oxigenase: é iniciada principalmente por duas enzimas 
diferentes, a COX-1 (constitutivamente expressa) e a COX-2 (uma 
enzima induzida), que leva a geração de prostaglandinas, sendo as mais 
importantes na inflamação as PGE2, PGD2, PGF2A, PGI2 (prostaciclina) 
e a TXA2 (tromboxano). Suas ações específicas são descritas a seguir.
16
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
 › COX-1: é produzida em condições fisiológicas; tem a função de 
promover a síntese de prostaglandinas em situações fisiológicas; regula 
também processos celulares normais, como a citoproteção gástrica, a 
homeostase vascular, a agregação plaquetária e a função renal.
 › COX-2: produzidas nas situações de inflamação, é uma enzima 
induzida, produzida apenas em células inflamatórias.
 › PGI2 (prostaciclina): é produzida no endotélio vascular; sua função 
fisiológica é controlar o fluxo sanguíneo, pois, quando produzidas, 
levam a um quadro de vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo 
no local, provocando rubor e calor e, consequentemente, provocando 
dor.
 › PGE2: também está presente no endotélio vascular; possui a mesma 
função fisiológica da prostaciclina; promove o aumento da produção 
de citocinas, principalmente a interleucina-1 (IL-1), que age no centro 
do controle da temperatura, localizada no hipotálamo, provendo o 
aumento da temperatura e produzindo febre.
 › TXA2 (tromboxano A2): é produzido pelas plaquetas, promove 
agregação plaquetária (aglutinação) e vasoconstrição.
Recentemente foi descoberto mais três isoformas de enzima COX: 
a ciclo-oxigenase parcial 1a (PCOX-1a), a 1b (PCOX-1b) e a COX-
3, variantes da COX-1 por apresentarem a mesma sequência de 
aminoácidos, das quais a COX-3 difere apenas por conter 30 
aminoácidos extras. As duas primeiras isoformas foram encontradas 
em cachorros. A COX-3, por sua vez, foi encontrada também em 
humanos; é uma enzima constitutiva, expressa principalmente no 
cérebro e no coração. Alguns estudos indicam que a atividade biológica 
de alguns fármacos para efeito analgésico e antipirético se deve a sua 
inibição da biossíntese de PGs por meio do bloqueio da COX-3 no 
sistema nervoso central (SNC) (MONTEIRO, 2008; VESGA, 2004), o 
que discutiremos no capítulo sobre anti-inflamatórios não esteroidais 
(AINEs).
 » Via dalipoxigenase: seus produtos iniciais são gerados por três 
lipoxigenases diferentes que só estão presentes em alguns tipos de células.
17
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
 » Lipoxinas: suas principais ações são a inibição do recrutamento 
leucocitário e dos componentes celulares da inflamação, inibindo a 
quimiotaxia dos neutrófilos e sua adesão ao endotélio.
A Figura 3 mostra esquematicamente a geração de metabólitos do ácido araquidônico 
e seus papéis na inflamação.
Figura 3. Esquema da geração de metabólitos do ácido araquidônico e seus papéis na inflamação.
 
 
Fosfolipídios da membrana 
celular 
Ácido 
araquidônico 
Fosfolipas
es 
Ciclo-oxigenase 5-Lipoxigenase 
12-Lipoxigenase 
Outras 
lipoxigenases
s 
HPETE
s 
HETE
s 
Prostaglandina G2 
(PGG2) 
Prostaglandina H2 
(PGH2) 
Prostaciclina 
PGI2 
Tromboxano 
A2 (TXA2) 
Lipoxina 
A4 (LXA4) 
Lipoxina 
B4 (LXB4) PGD2 PGD2 
5-
HPETE 
5-
HETE 
Leucotrieno A4 
(LTA4) 
Leucotrieno C4 
(LTC4) 
Leucotrieno D4 
(LTD4) 
Leucotrieno E4 
(LTE4) 
Leucotrieno 
B4 
Quimiotaxia 
Vasoconstrição 
Broncoespasmo 
Aumento da 
permeabilidade 
vascular Causa vasodilatação, 
inibe a agregação 
plaquetária 
Causa vasoconstrição, 
promove agregação 
plaquetária 
Vasodilatação 
Aumento da permeabilidade 
vascular 
Inibe adesão e quimiotaxia 
de neutrófilos 
Fonte: adaptado de Robbins (2008).
Fator de ativação plaquetária (PAF)
O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios. Ele pode desencadear a 
maioria dos principais acontecimentos da inflamação; é produzido por vários tipos 
celulares, como plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos 
e células endoteliais. Ele pode promover a estimulação de plaquetas, vasoconstrição 
e broncoconstrição. Em doses extremamente baixas, estimula a vasodilatação e o 
aumento da permeabilidade vascular. Pode promover também o aumento da adesão 
leucocitária ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo.
18
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Citocinas e quimiocinas
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares, principalmente 
linfócitos e macrófagos. Elas têm a capacidade de modular a função de outros tipos 
celulares. As duas principais citocinas que participam do processo inflamatório são o 
fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1), produzidas principalmente 
pelos macrófagos ativados. A secreção dessas citocinas pode ser estimulada por 
endotoxinas e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários 
tipos de estímulos inflamatórios. Elas induzem as respostas sistêmicas da fase aguda 
associadas a infecções ou traumas.
As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas que agem, a princípio, como 
quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos; elas estimulam o recrutamento 
leucocitário na inflamação e controlam a migração normal de células através de vários 
tecidos.
Outros mediadores
1. Óxido nítrico (NO): ele desempenha um papel importante nos 
componentes vasculares e celulares das respostas inflamatórias. É 
um potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular; 
também é capaz de reduzir a agregação e a adesão plaquetária; e funciona 
como regulador endógeno do recrutamento leucocitário. A produção 
de NO é mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas 
inflamatórias, mas também pode ser mediador de defesa do hospedeiro 
contra infecções, pois, juntamente com seus derivados, tem efeitos 
microbicidas.
2. Componentes lisossomais dos leucócitos: os neutrófilos e monócitos 
possuem grânulos lisossomais que, quando liberados, podem contribuir 
com reações inflamatórias. Essas diversas enzimas granulares têm 
funções diferentes, por exemplo, as proteases ácidas degradam bactérias 
e fragmentos dentro dos fagossomos, já as proteases neutras são capazes 
de degradar vários componentes extracelulares. Devido a seus efeitos 
destrutivos, o infiltrado leucocitário inicial, se não for controlado, pode 
aumentar mais ainda a permeabilidade vascular e o dano tecidual.
3. Radicais livres derivados do oxigênio: eles podem ser liberados pelos 
leucócitos no meio extracelular após a exposição a micro-organismos, 
quimiocinas e complexos imunes. Eles promovem as seguintes reações: 
19
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade 
vascular; inativação de antiproteases; lesão a outros tipos de células.
4. Neuropeptídeos: eles participam da deflagração propagação da resposta 
inflamatória, juntamente com as aminas vasoativas e os eicosanoides.
O Quadro 1 resume os principais mediadores químicos da inflamação e sua fonte.
Quadro 1. Resumo dos principais mediadores químicos da inflamação.
  Mediadores Fonte
Derivados de células Mediadores pré-formados em 
grânulos secretores
Histamina Mastócitos, basófilos, plaquetas
Serotonina Plaquetas
Recém-sintetizados Prostaglandinas Todos os leucócitos, mastócitos
Leucotrienos Todos os leucócitos, mastócitos
Fator ativador plaquetário Todos os leucócitos, células 
endoteliais
Espécies reativas de oxigênio Todos os leucócitos
Óxido nítrico Macrófagos, células endoteliais
Citocinas Macrófagos, linfócitos, células 
endoteliais, mastócitos
Neuropeptídeos
Derivados de proteínas plasmáticas 
(fígado como principal fonte)
Ativação do complemento C3a (anafilatoxina)
C5a (anafilatoxina)
C3b
C5b-9 (complexo de ataque à membrana)
Ativação do fator XII (fator de 
Hageman)
Sistema de cininas (bradicinina)
Coagulação/sistema de fibrinólise
 
Fonte: adaptado de Robbins (2008).
Febre
A febre é um mecanismo de defesa contra microrganismos, promovida por substâncias 
consideradas pirógenas, ou seja, citocinas liberadas pelas células de defesa e por 
algumas toxinas liberadas principalmente por bactérias, que atuam no hipotálamo, o 
centro de controle da temperatura, elevando-a no corpo como um todo. A princípio, a 
febre é desencadeada para ser mais um mecanismo de combate aos microrganismos, 
entretanto, as altas temperaturas também afetam as células do organismo, 
desencadeando desnaturações proteicas, o que pode levar a prejuízos sérios. Devido 
a isso, são utilizados agentes antipiréticos que impedem o aumento da temperatura 
corporal.
A principal interleucina que promove a febre é a interleucina-1 (IL-1), pela indução da 
formação de prostaglandinas, principalmente a PGE2, ou substância similar, que atua 
no hipotálamo para desencadear a reação da febre. Sabe-se que o início do estado febril 
20
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
é desencadeado pela formação de PGs induzida pelas COX-1 e COX-3, que são enzimas 
constitutivas; e a segunda fase é desencadeada pela formação de PGs pela COX-2, 
que é uma enzima induzida. As isoenzimas COX-1 e COX-2 se encontram em baixa 
concentração em tecidos cerebrais, enquanto que a COX-3 está distribuída em altas 
concentrações nessas regiões, incluindo o hipotálamo, sendo assim, existem hipóteses 
de que as isoenzimas COX-1 e COX-2 cumprem a função de disparar a liberação de PGs 
pela COX-3 presente nesta região (VESGA, 2004).
A inibição não seletiva da COX promove a diminuição da temperatura corporal e a 
diminuição da dor central. Estudos indicam que esse mecanismo aconteça pela ação direta 
de alguns medicamentos, como o paracetamol, que promovem inibição diretamente 
na enzima COX-3, com ação antipirética e analgésica (CHANDRASEKHARAN et al., 
2002; VESGA, 2004). Discutiremos a seguir esses mecanismos dos anti-inflamatórios 
não esteroidais (AINEs) não seletivos.
Dor
A dor é uma sensação ruim que sentimos quando algo está errado em nosso organismo; 
é um mecanismo de defesa contra agentes agressores ou situações que possam 
comprometer nossa saúde. Entretanto, a dor é um estado muito subjetivo, que pode ser 
sentido por diferentes pessoas de diferentes formas, de acordo com a idade, sexo, raça, 
hora do dia, privação de sono, estresse, gravidez, depressão, e experiências vividas. 
Por isso é muitodifícil a mensuração da dor no indivíduo, mas uma coisa é certa: essa 
sensação é desagradável, e cada vez mais buscamos medicamentos para aliviar os 
sintomas.
A percepção da dor se inicia na periferia, através da ativação de nociceptores, que estão 
espalhados por todo o corpo, e são classificados em três subtipos:
 » Receptores mecânicos de alto limiar: são receptores que detectam 
pressão, ações mecânicas. São fibras nervosas mielinizadas do tipo Aδ e 
Aβ, que são fibras mais calibrosas e, portanto, possuem uma transmissão 
nervosa mais rápida.
 » Receptores mecanotermais de baixo limiar: detectam pressão (ação 
mecânica) e calor. São fibras nervosas mielinizadas do tipo Aδ e Aβ, que 
como dito anteriormente, são as fibras mais calibrosas com transmissão 
nervosa mais rápida.
 » Receptores polimodais: detectam pressão, calor e fatores químicos como 
as citocinas liberadas por patógenos ou até mesmo pelos leucócitos 
21
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
(bradicinina, prostaglandinas, serotonina, histamina, etc.) que migram 
para o local. Nesse caso, são fibras nervosas do tipo C mais delgadas e 
sem bainha de mielina e, portanto, possuem a transmissão nervosa mais 
lenta em comparação com as fibras do tipo A.
Essas fibras nervosas caminham em direção a áreas centrais que codificarão a sensação, 
essa via de condução ocorre da seguinte maneira: os neurônios de primeira ordem, 
que são os neurônios do tipo Aδ, Aβ e C (nociceptores) fazem sinapse com neurônios 
de segunda ordem localizados na medula espinhal, que fazem mais uma sinapse com 
outros neurônios na região encefálica, que chegarão aos núcleos talâmicos e ao córtex 
somatossensorial. Esse processo é ativado por canais e receptores presentes nas fibras 
e que podem sofrer influências de diversos agentes, como representado na Figura 4 a 
seguir.
Figura 4. Canais, receptores e mecanismos de transdução de terminações aferentes nociceptivas.
 
 
Bradicinina Prostaglandina
s 
Opiáceo
s 
Canabinoides 
Norepinefrina 
ATP 
NGF 
Capsaicina 
Endovalinoide
s 
Calor 
nocivo 
Prótons 
ASIC Receptor 
P2X 
Canal de Na 
controlado 
por V 
Canais de 
K 
Aumento da 
expressão 
TRPV
1 
Receptor 
B2 
Receptor 
prostanoide 
Outros 
GPCRs 
inibitórios 
DESPOLARIZAÇÃO EXCITAÇÃO 
TrkA 
PK
C 
PK
A 
Fonte: adaptado de Rang e Dale (2007).
Existem alguns agentes endógenos que promovem a analgesia naturalmente, são 
os considerados opioides endógenos, como a endorfina, a encefalina e a dinorfina, 
todos eles atuam em receptores opioides presentes nas fibras nociceptivas, que, como 
demonstrado na Figura 4, levam a inibição da despolarização e impedem a transmissão 
do impulso nervoso. Alguns anti-inflamatórios que serão discutidos ao longo da apostila 
também se beneficiam desse mecanismo para promover a analgesia.
Como discutiremos a seguir, para minimizar a dor, os anti-inflamatórios são amplamente 
utilizados, principalmente os da classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). 
A Figura 5 mostra de maneira resumida essa transmissão nervosa da dor, e em que 
22
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
ponto os AINEs podem atuar para minimizar essa sensação, o que discutiremos 
detalhadamente a seguir.
Figura 5. Resumo dos mecanismos modulatórios da via nociceptiva e atuação dos AINEs.
 
 
5-HT, NE 
ENCEFALINAS, 
GABA LIBERAÇÃO DE 
NEUROPEPTÍDEOS 
(SP, CGRP) 
LIBERAÇÃO DE 
MEDIADOR 
(BK, 5-HT, PGs etc.) 
PRODUÇÃO 
DE NGF 
AUSÊNCIA DE 
INFORMAÇÕES 
EXCITAÇÃO DE 
NEURÔNIO DE 
TRANSMISSÃO 
ATIVIDADE DE 
FIBRAS C 
ESTÍMULO 
NOCICEPTIVO 
DOR 
Opiáceos 
Opiáceos 
AINEs 
Inflamação 
Interneurônios 
locais 
VIA 
NOCICEPTIVA 
VIAS 
INIBITÓRIAS 
DESCENDENTE
Fonte: adaptado de Rang e Dale 2007).
Resultados da inflamação aguda
Apesar de a resposta da inflamação aguda ser dependente da natureza e intensidade 
da lesão, bem como da habilidade do hospedeiro em responder a essa agressão, ela 
geralmente possui três resultados comuns:
 » Resolução: quando a lesão é limitada ou breve, quando há pouca 
destruição tecidual, e quando o tecido tem a capacidade de substituir 
qualquer célula lesada com restauração e normalidade funcional. Nesse 
caso, ocorre a restauração do local da inflamação com degradação dos 
mediadores químicos, retorno da permeabilidade vascular ao normal, 
término da inflamação leucocitária, morte dos neutrófilos e remoção de 
líquidos, edemas, leucócitos, agentes estranhos e fragmentos necróticos.
 » Cicatrização ou fibrose: ocorre após uma grande destruição tecidual ou 
quando a inflamação atinge tecidos que não são capazes de se regenerar; 
23
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
com isso, ocorre a formação de tecido fibroso com substituição do tecido 
original, o que pode causar perda de função no local.
 » Progressão para inflamação crônica: ocorre quando não há remoção do 
agente nocivo, ou devido a alguma interferência no processo normal de 
cicatrização. Dependendo da extensão da lesão inicial, da sua continuidade 
e da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica 
pode ter como resultado a restauração da estrutura e de funções normais, 
ou pode resultar em cicatrização.
Inflamação crônica 
A inflamação crônica é uma inflamação com duração prolongada (semanas, 
meses ou anos), em que inflamação ativa, destruição tecidual e reparação 
ocorrem simultaneamente. Diferente da inflamação aguda, que é caracterizada 
por alterações vasculares, edema e infiltrado leucocitário, a inflamação crônica 
possui outras características: infiltração de células mononucleares, como os 
macrófagos; destruição tecidual e reparo envolvendo proliferação de novos vasos 
(angiogênese); e fibrose. Essa inflamação pode originar-se tanto devido a infecções 
persistentes por micro-organismos difíceis de erradicar – um importante exemplo 
é a tuberculose –, como também por doenças inflamatórias imunomediadas 
(distúrbios de hipersensibilidade), ou ainda por exposição prolongada a agentes 
potencialmente tóxicos.
Inicialmente, na inflamação crônica ocorre a liberação dos mesmos mediadores 
químicos descritos anteriormente na inflamação aguda, porém sua característica 
principal é a persistência da inflamação, que resulta das interações complexas entre 
as células que são recrutadas para o local da inflamação e que são ativadas nesse local; 
ou seja, resumidamente, ocorre grande migração de macrófagos no local da inflamação 
crônica, com depósito dessas células, grande liberação de citocinas e necrose tecidual.
24
CAPÍTULO 2
Autacoides e antagonistas de 
autacoides
As prostaglandinas, a histamina e a serotonina são denominadas autacoides e são 
formadas pelos tecidos nos quais agem, funcionando, assim, como hormônios locais; 
porém diferem dos hormônios circulantes pelo fato de serem produzidos por vários 
tecidos, e não apenas em glândulas endócrinas específicas. A palavra autacoide deriva 
do grego autos (próprio) e akos (agente medicinal ou medicamento) (HOWLAND, 
2007).
Prostaglandinas 
As prostaglandinas são ácidos graxos insaturados que atuam nos tecidos nos quais 
são sintetizados, sendo rapidamente metabolizados em produtos inativos no local 
da ativação. A administração sistêmica de prostaglandinas provoca um conjunto de 
efeitos, o que limita a utilidade terapêutica dessas substâncias. Um dos usos é no aborto; 
no tratamento da úlcera péptica, é utilizado para inibir a secreção de ácido gástrico e 
para aumentar a resistência à mucosa em pacientes que fazem tratamento com AINEs 
(misoprostol).
Histamina 
A histamina (ver Figura 6) é um mensageiro químico que intermedeia várias respostas 
celulares, como as reações alérgicas e inflamatórias, a secreção de ácido gástrico e a 
neurotransmissão em algumas partes do cérebro. Ela não possui aplicação clínica, atua 
somente como diagnóstica, para avaliar a hiper-reatividade brônquica inespecífica 
em indivíduos asmáticos, e como controle positivo injetável durante testes cutâneos 
de alergia, porém os fármacos que interferemem sua ação, os anti-histamínicos, 
apresentam importantes aplicações terapêuticas – falaremos deles mais adiante.
25
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 6. Estrutura química da histamina.
 
 
CH2CH2NH
2 
NH N 
Fonte: adaptado de Goodman e Guilman (2007).
O mastócito é o principal local de armazenamento de histamina (em grânulos). 
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos, porém distribuída de forma 
desigual, sendo encontrada em grande quantidade nos pulmões, na pele e no 
trato gastrintestinal, que são locais com grande concentração de mastócitos. Ela 
é formada pela descarboxilação do aminoácido histidina, pela ação da enzima 
L-histidina descarboxilase.
Na maioria das vezes, a histamina é apenas um de vários mediadores químicos 
liberados. Ela é liberada a partir de estímulos, como a destruição de células por frio 
intenso, toxinas bacterianas, venenos de ferrão de abelhas ou traumatismos, além das 
alergias e anafilaxias. Ela exerce seus efeitos ligando-se a um ou mais dos quatro tipos 
de receptores específicos (H1, H2, H3, e H4), todos eles são receptores acoplados a 
proteína G, mas somente os receptores H1 e H2 são alvos de fármacos com utilidade 
clínica; e os receptores H3 e H4 ainda não têm suas ações farmacológicas muito claras. 
Os receptores H1 são receptores acoplados à proteína Gq/11 e ativam a via PLC-
IP3-Ca2+, e muitas das possíveis continuações dessa via, como a ativação da 
proteinocinase C (PCK), as enzimas dependentes de Ca2+-calmodulina (eNOS e 
várias proteinocinases) e a PLA2. Os receptores H2 são receptores acoplados a 
proteínas Gs que ativam a via de proteína A adenililciclase-AMP cíclico-cinase 
(PKA); e os receptores H3 e H4 são receptores acoplados a proteínas Gi/0 que 
inibem a adenililciclase. São receptores responsáveis pelos sintomas de doenças 
alérgicas, como por exemplo o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração 
da musculatura lisa intestinal.
Os receptores H2 são receptores acoplados a proteína Gs, os quais estão presentes 
em alguns locais como células neurais, músculo cardíaco, músculo liso vascular e vias 
aéreas, endotélio, condrócitos, células epiteliais, mastócitos, neutrófilos, linfócitos T 
e B, hepatócitos, entre outros. Promovem secreção gástrica; e respostas de dilatação 
vascular são mediadas pelo estímulo desses dois receptores (H1 e H2). 
26
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Os receptores H3 são receptores acoplados a proteína Gi/Go e funcionam como 
autorreceptores em neurônios histaminérgicos de forma muito semelhante aos 
receptores α2 pré-sinápticos, inibindo a liberação de histamina e modulando a liberação 
de outros neurotransmissores. Esses receptores estão localizados principalmente no 
SNC, nos gânglios da base, hipocampo e córtex, e promovem a vigília.
Os receptores H4 são receptores acoplados a proteína Gi/Go. Estão presentes em células 
com atividade imune, como os eosinófilos, e em células do trato gastrintestinal e do 
SNC. Sua ativação em eosinófilos promove alteração na forma da célula à quimiotaxia 
e incremento na regulação de moléculas de adesão; ou seja, a histamina liberada pelos 
mastócitos age nos receptores H4 para recrutar eosinófilos. Os antagonistas H4 podem 
ser úteis em inibir as respostas alérgicas e inflamatórias.
O Quadro 2 resume as características dos quatro tipos de receptores de histamina 
descritos anteriormente.
Quadro 2. Descrição dos diferentes tipos de receptores de histamina.
Receptor de 
histamina
Expressão em células/tecidos
Sinais intracelulares de 
ativação
Proteína G
H1
Células neurais, músculo liso vascular e vias aéreas, 
endotélio, hepatócitos, células epiteliais, neutrófilos, 
eosinófilos, dendrócitos, monócitos, LT e LB.
Principal sinalizador: aumento de 
Ca2+. Outros: PhLC, PhLD, GMPc, 
PhLA, NFκB. 
Gq/11
H2
Células neurais, músculo liso vascular e vias aéreas, 
endotélio, hepatócitos, condrócitos, células epiteliais, 
neutrófilos, eosinófilos, dendrócitos, monócitos, LT 
e LB.
Principal sinalizador: aumento do 
AMPc. Outros: adenilciclase, c-Fos, 
c-Jun, PKC, p70S6K.
Gs
H3
Neurônios histaminérgicos, eosinófilos, dendrócitos, 
monócitos, baixa expressão nos tecidos periféricos. 
Inibe a liberação e síntese da histamina.
Principal sinalizador: inibição do 
Gi/o AMPc. Outros: aumento de 
Ca2+, MAP kinase.
Gi/o
H4
Alta expressão na medula óssea e células 
hematopoiéticas periféricas, eosinófilos, neutrófilos, 
dendrócitos, LT, basófilos, mastócitos; baixa 
expressão em tecidos periféricos, hepatócitos, 
baço, timo, pulmões, intestino e coração. Estimula 
quimiotaxia de eosinófilos e mastócitos.
Aumento de Ca2+, inibição de 
AMPc.
Gi/o
 
LB, linfócito B; LT, linfócito T; PKC, proteína cinase C; AMPc, adenosina monofosfato cíclico; PhLC, fosfolipase C; PhLD, 
fosfolipase D; PhLA, fosfolipase A; NFκB, fator nuclear de transcrição kappa.
Fonte: adaptado de Criado et al. (2010).
Anti-histamínicos H1
O termo anti-histamínico refere-se somente aos bloqueadores clássicos dos receptores 
H1; eles não influenciam a formação ou a liberação de histamina, apenas bloqueiam a 
resposta mediada pelo receptor no tecido-alvo. Eles podem ser divididos em fármacos de 
primeira e segunda geração. A maioria dos fármacos de primeira geração pode penetrar 
27
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
no SNC, causando sedação, podendo também agir em outros receptores, produzindo 
uma variedade de efeitos adversos, como sonolência e boca seca; os fármacos de 
segunda geração, por sua vez, são específicos para receptores H1 e não atravessam a 
barreira hematoencefálica, apresentando, assim, menor toxicidade ao SNC do que os 
de primeira geração.
Esses fármacos são úteis no tratamento de alergias causadas por antígenos que agem 
nos mastócitos sensibilizados por anticorpos imunoglobulina E (IgE) e são usados 
principalmente para o controle dos sintomas da rinite alérgica e da urticária, pois a 
histamina é o principal mediador.
O Quadro 3 resume as diferenças existentes entre os anti-histamínicos de primeira e de 
segunda geração.
Quadro 3. Principais diferenças entre os anti-histamínicos de primeira e de segunda geração
Anti-histamínicos de primeira geração Anti-histamínicos de segunda geração
Geralmente administrados em 3 ou 4 tomadas ao dia. Geralmente administrados em 1 ou 2 tomadas ao dia.
Cruzam a barreira hematoencefálica (em decorrência de sua lipofilicidade, do 
seu baixo peso molecular e do fato de não serem substratos do sistema da 
bomba de efluxo da glicoproteína P).
Não cruzam a barreira hematoencefálica (em decorrência da sua 
lipofobicidade, do seu alto peso molecular e do fato de serem substrato 
da bomba de efluxo da glicoproteína P).
Causam diversos efeitos adversos como sedação, hiperatividade, insônia e 
convulsões.
Não causam efeitos adversos relevantes na ausência de interações 
medicamentosas.
Relatos de casos de toxicidade regularmente publicados. Virtual ausência de relatos de toxicidade grave.
Ausência de estudos clínicos, placebo controlados, randomizados e duplo-
cegos.
Alguns estudos clínicos, placebo controlados, randomizados e duplo-
cegos, inclusive em crianças.
Dose letal identificada em lactantes e crianças. Sem relatos de fatalidade em superdosagens.
 
Fonte: adaptado de CRIADO et al. (2010)
Antagonistas H1 disponíveis no mercado
a. Dibenzoxazepina tricíclicas (doxepina): é comercializado principalmente 
como um antidepressivo tricíclico, porém é também um potente 
antagonista H1. Causa sonolência e associa-se a efeitos anticolinérgicos.
b. Etanolaminas (protótipo: difenidramina): possuem significativa 
atividade antimuscarínica e induzem sedação; seus efeitos colaterais no 
trato gastrintestinal são extremamente baixos neste grupo.
c. Etilenodiaminas (protótipo: pirilamina): esta classe inclui alguns 
dos antagonistas H1 mais específicos; provoca sonolência e os efeitos 
colaterais do trato gastrintestinal são incomuns.
28
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
d. Alquilaminas (protótipo: clorfeniramina):são os mais potentes 
antagonistas H1 e menos propensos a produzir sonolência, sendo mais 
adequados para o uso diurno. Seu efeito colateral mais comum é a 
estimulação do SNC.
e. Piperazinas de primeira geração: um dos membros mais antigos desse 
grupo, a clorciclizina, tem ação prolongada e baixa sonolência. A 
hidroxizina é usada para alergias cutâneas. A ciclizina e a meclizina já 
foram utilizadas para controlar enjoo de movimento.
f. Piperazinas de segunda geração (cetirizina): possui efeitos 
anticolinérgicos mínimos, sua penetração no SNC é mínima, porém 
tem uma incidência mais alta de sonolência em comparação ao outros 
antagonistas H1 de segunda geração.
g. Fenotizinas (protótipo: prometazina): a maioria dos fármacos dessa 
classe possui atividade anticolinérgica, além de antagonistas do receptor 
H1. É utilizada principalmente pelos seus efeitos antieméticos.
h. Piperidinas de primeira geração (ciproeptandina, fenindamina): 
a ciproeptadina tem propriedades anti-histamínicas e 
antisserotoninérgicas igualmente. Elas causam sonolência e têm efeitos 
colinérgicos também.
i. Piperidinas de segunda geração (protótipo: terfenadina): os fármacos 
atualmente existentes dessa classe são a loratadina, a desloratadina e 
a fexofenadina; eles são altamente seletivos para os receptores H1, têm 
baixa ação anticolinérgica e dificilmente penetram no SNC, possuindo, 
assim, baixa incidência de efeitos colaterais.
j. Loratadina (nomes comerciais diversos entre eles Atinac®, Loratamed®, 
Loremix®, etc): anti-histamínico de segunda geração, geralmente 
indicado para rinites alérgicas para melhorar quadros de coriza, espirros, 
prurido nasal, ardência e pruridos oculares.
Bloqueadores dos receptores histamínicos H2
Os bloqueadores dos receptores H2 apresentam baixa ou nenhuma afinidade 
pelos receptores H1; sua utilização é principalmente como inibidor da secreção 
de ácido gástrico no tratamento de úlceras. Os fármacos dessa classe existentes 
29
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
no mercado são dimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina e não serão 
discutidos neste capítulo por não ter ações anti-inflamatórias.
Bloqueadores dos receptores histamínicos H3 e H4
Já foram desenvolvidos antagonistas específicos dos receptores H3 e H4, porém nenhum 
foi aprovado para uso clínico. Os antagonistas H3 têm capacidade de melhorar a atenção 
e o aprendizado, estimulam a vigília e são usados também como agentes antiepilépticos. 
Já os antagonistas de receptores H4 são promissores candidatos para o tratamento 
de condições inflamatórias como rinite alérgica, asma e artrite reumatoide, devido à 
localização e à função inusitada desse receptor nas células de origem hematopoiética.
Bradicinina, calidina e seus antagonistas 
Alguns fatores, como lesões tissulares, reações alérgicas, infecções virais e outros 
eventos inflamatórios, ativam uma série de reações proteolíticas que geram 
bradicinina e calidina nos tecidos. Esses peptídeos agem como autacoides, 
produzindo dor, vasodilatação e maior permeabilidade vascular no local de sua ação. 
Sua atividade ocorre principalmente devido à liberação de potentes mediadores como 
prostaglandinas, NO ou fator hiperpolarizante derivado do endotélio.
Os antagonistas de bradicinina estão atualmente sendo investigados em diversas 
áreas, como dor, inflamação, doenças inflamatórias crônicas, sistema cardiovascular 
e reprodução. Sabe-se que as cininas participam de uma variedade de doenças 
inflamatórias e causam dor; e a bradicinina excita os neurônios sensoriais primários e 
provoca a liberação de neuropeptídeos, como substância P, neurotoxina A e peptídeos 
relacionados com o gene da calcitonina.
30
UNIDADE II
FARMACOLOGIA 
NOS PROCESSOS 
INFLAMATÓRIOS
CAPÍTULO 1
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Os AINEs são um grupo de diferentes agentes químicos que possuem atividade 
antipirética, analgésica e anti-inflamatória; atuam principalmente inibindo as enzimas 
ciclo-oxigenases (responsáveis por catalisar a biossíntese de prostanoides), levando 
à redução da síntese de prostaglandinas, com efeitos benéficos e indesejáveis. Todos 
os AINEs, exceto a nabumetona, são ácidos orgânicos fracos. Esses anti-inflamatórios 
geralmente são altamente metabolizados, alguns por meio de mecanismos de fase I 
seguidos de fase II, e outros por mecanismos de fase II apenas. Seu metabolismo ocorre, 
geralmente, mediante famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado.
Atualmente, existem mais de 50 AINEs no mercado e, como não é necessária a 
apresentação de prescrição médica aqui no Brasil, esses fármacos são utilizados 
extensamente e muitas vezes indevidamente. Estão disponíveis como comprimidos, 
injeções e géis. Aliviam os sintomas de dor e edema, como artrite reumatoide; dores 
agudas, como trauma, dor pós-parto e pós-operatória, além de dor dental, menstrual 
e cefaleia. A escolha de um AINE requer consideração de sua eficácia, seu custo, sua 
segurança e de numerosos fatores pessoais, por exemplo, se o paciente está utilizando 
outros fármacos – desse modo, não existe um AINE melhor para todos os pacientes, 
mas pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para um determinado indivíduo. 
A seguir, descreveremos detalhadamente os principais AINEs encontrados no mercado, 
bem como seus mecanismos de ação e efeitos colaterais.
Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos
O ácido acetilsalicílico (AAS) foi o precursor dos AINEs tradicionais, é o fármaco com o 
qual os outros anti-inflamatórios são comparados, sendo o mais comumente utilizado, 
sobretudo pelo baixo custo. Porém, sua longa história e disponibilidade sem prescrição 
médica diminuem seu apelo em comparação com o dos AINEs mais novos. Hoje ele é 
31
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
raramente utilizado como anti-inflamatório, tendo sido substituído pelo ibuprofeno e 
pelo naproxeno.
Os salicilatos não acetilados, por sua vez, são fármacos anti-inflamatórios efetivos, 
mas analgésicos menos efetivos que o ácido acetilsalicílico. Esses fármacos incluem o 
salicilato de colina magnésio, o salicilato de sódio e o salicilsalicilato (KATZUNG, 2010). 
Como são menos eficazes em inibir a COX, seu uso pode ser preferível quando não se 
deseja essa inibição, como no caso de pacientes com asma, pacientes com tendências 
hemorrágicas e pacientes com disfunção renal.
Mecanismos de ação
O ácido acetilsalicílico é um ácido orgânico fraco e o único AINE capaz de acetilar 
irreversivelmente a ciclo-oxigenase, além de inibir a agregação plaquetária. Já os 
salicilatos são inibidores reversíveis das duas isoformas da COX apenas.
Ação anti-inflamatória
Devido a sua inibição da atividade da COX, ocorre a diminuição da formação de 
prostaglandinas, modulando, assim, os aspectos da inflamação nos quais ela age como 
mediadora, que foram descritos na Unidade I desta apostila.
Ação analgésica
A PGE2 é capaz de sensibilizar as terminações nervosas à ação da bradicinina, da 
histamina e de outros mediadores químicos liberados localmente pelo processo 
inflamatório; portanto, o ácido acetilsalicílico, ao inibir a atividade da COX, diminui a 
síntese de PGE2, diminuindo, assim, a sensação de dor.
Ação antipirética
A febre ocorre quando o “ponto de referência” do centro termorregulador hipotalâmico 
anterior é elevado, sendo causado principalmente pela síntese de PGE2 estimulada, 
por exemplo, pela citocina. Portanto, o efeito antipirético do ácido acetilsalicílico é 
possivelmente mediado pela inibição da COX no SNC, provavelmente a isoforma COX-
3, mais abundante nesse tecido, com diminuição da produção de PGE2, e ainda pela 
inibição da IL-1 que é liberada pelos macrófagos durante episódios de inflamação. 
Essa ação do ácido acetilsalicílico sobre o controle da temperatura ocorre somente em 
indivíduos febris, não havendo efeitos sobre a temperatura normal do organismo.
32
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Usos clínicos
O ácido acetilsalicílico e os salicilatossão utilizados como antipiréticos e analgésicos no 
tratamento de gota, febre reumática e artrite reumatoide, e em condições comumente 
tratadas como cefaleia, artralgia e mialgia. Eles têm sido associados a opioides para 
o tratamento da dor de câncer, na qual os efeitos anti-inflamatórios atuam de modo 
sinérgico com os opioides, intensificando a analgesia.
Pode ser utilizado também topicamente no tratamento de calosidades, calos ósseos e 
epidermofitose (erupção causada por fungos), além de serem utilizados para inibir a 
aglutinação plaquetária, reduzir a incidência de ataques isquêmicos transitórios e angina 
instável em homens, como, também, para tratar de trombose da artéria coronária, ou 
seja, no dito popular, pode ser utilizado para “afinar o sangue”, por ser um importante 
inibidor da agregação plaquetária.
Efeitos adversos
a. Gastrintestinais: normalmente a prostaciclina (PGI2) promove a 
inibição de ácido gástrico, enquanto a PGE2 e a PGF2a estimulam a 
síntese de muco protetor no estômago e no intestino delgado, devido à 
ação do ácido acetilsalicílico inibindo a COX de maneira não específica 
e, consequentemente, diminuindo a formação desses prostanoides; 
ocorre portanto um aumento da secreção gástrica e diminuição da 
proteção da mucosa, causando, assim, irritação epigástrica, náuseas 
e vômitos. Com isso, o ácido acetilsalicílico deve ser administrado 
acompanhado de alimentos e grande volume de líquido para reduzir os 
distúrbios gastrintestinais, além de ser administrado juntamente como o 
misoprostol, por exemplo, um análogo sintético da PGE1 que auxilia na 
produção de muco gástrico, prevenindo os efeitos adversos dos salicilatos.
b. Sangue: o TXA2 é responsável por aumentar a aglutinação plaquetária, 
já a PGE2 provoca sua redução. O ácido acetilsalicílico inibe 
irreversivelmente a produção de tromboxano nas plaquetas, resultando 
na inibição da agregação plaquetária e no prolongamento do tempo de 
sangramento. Como as plaquetas não possuem núcleo, não podendo 
sintetizar enzimas, e a acetilação da ciclo-oxigenase é irreversível, essa 
falta de tromboxano persiste durante toda a vida da plaqueta (3 a 7 
dias); porém, nas células endoteliais, não ocorre o mesmo, pois elas 
possuem núcleo e podem produzir novas ciclo-oxigenases. Assim, 
o ácido acetilsalicílico não deve ser administrado por, no mínimo, 
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
uma semana antes de alguma cirurgia. Fato interessante: quando há 
suspeita de dengue, esse é um dos medicamentos contra indicados, pela 
incerteza de poder ser uma dengue do tipo hemorrágica; a utilização de 
qualquer salicilato, ou um AINE não seletivo (falaremos mais adiante), 
pode levar ao agravamento do quadro do paciente devido a inibição 
direta da agregação plaquetária.
c. Respiração: em doses terapêuticas, eles podem aumentar a ventilação 
alveolar; em doses mais elevadas, podem agir diretamente sobre o 
centro respiratório no bulbo, resultando em hiperventilação e alcalose 
respiratória; em doses tóxicas, podem causar depressão respiratória, 
com acidose respiratória e metabólica não compensada.
d. Ação nos rins: eles impedem a síntese de PGE2 e PGI2, que são 
prostaglandinas responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo 
renal na presença de vasoconstritores circulantes. Essa diminuição da 
síntese de prostaglandinas pode resultar na retenção de sódio e água, 
causando edema e hiperpotassemia em alguns pacientes, podendo 
ocorrer, também, nefrite intersticial.
Interações farmacológicas
Existem alguns fármacos que podem interagir com os salicilatos, causando alguns 
efeitos indesejados:
 » Antiácidos: provocam a redução da velocidade de absorção do ácido 
acetilsalicílico, devido a alteração do pH, e ionização da molécula.
 » Heparina ou anticoagulantes orais: provocam hemorragia, como 
discutido anteriormente, devido a sua ação direta sobre a inibição da 
agregação plaquetária juntamente com a ação da heparina de interagir 
com a antitrombina, e inativar várias enzimas da cascata de coagulação.
 » Probenecida sulfinpirazona: provoca a diminuição da excreção de urato 
(contraindicado em pacientes com gota).
 » Bilirrubina, fenitoína, naproxeno, sulfinpirazona, tiopental, tiroxina e tri-
idotironina: provocam o aumento da concentração plasmática, fazendo 
com que a meia-vida seja mais longa, com maiores efeitos terapêuticos e 
maior toxicidade também.
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Inibidores seletivos da COX-2 (coxibes)
O local de ligação do substrato nas duas formas de COX (1 e 2) são estruturalmente 
diferentes: a COX-2 apresenta um canal de substrato maior e mais flexível do que o 
da COX-1 e um maior espaço disponível no sítio onde se ligam os inibidores, sendo 
a principal diferença a presença do aminoácido valina na COX-2 e do aminoácido 
isoleucina na COX-1 conforme demonstrado na Figura 7. Essa diferença em sua 
estrutura permitiu a produção de fármacos específicos para a COX-2, com o intuito 
de inibir a síntese de prostaglandinas por essa isoenzima sem, no entanto, afetar a 
isoenzima COX-1 “de manutenção”, encontrada no trato gastrintestinal, nos rins e nas 
plaquetas, sendo esta uma tentativa de minimizar os efeitos colaterais gastrintestinais 
e de coagulação.
Figura 7. Diferenças estruturais dos sítios ativos de COX-1 e COX-2. A COX-2 possui um canal maior e mais flexível 
do que a COX-1, apresentando maior espaço no local de ligação dos inibidores, isso devido à presença do 
aminoácido valina na COX-2 e do aminoácido isoleucina na COX-1.
 
 
COX-1 COX-2 
Phe 
Isso 523 
Val 523 
Leu More 
flexible 
roof 
Side-pocket 
Wider 
Fonte: adaptado de Mengle-Gaw e Schwartz (2002).
Os inibidores seletivos da COX-2 exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-
inflamatórios semelhantes aos dos AINEs não seletivos, mas com a metade dos efeitos 
adversos gastrintestinais; porém não apresenta efeitos cardioprotetores, o que levou 
alguns pacientes a utilizarem o ácido acetilsalicílico em pequenas doses para manter 
esses efeitos.
Celecoxibe
O celecoxibe (Figura 8), de nome comercial Celebra®, é um inibidor seletivo 
da COX-2, cerca de 10 a 20 vezes mais seletivo para COX-2 do que para COX-
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
1, com meia-vida de 11 horas, é um dos AINEs seletivos mais conhecidos e 
utilizados atualmente. Sua principal vantagem é possuir menos efeitos colaterais 
gastrintestinais, mas financeiramente, ele costuma ser mais caro que os não 
seletivos e, portanto, menos utilizado de forma indiscriminada que outros AINEs 
descritos a seguir.
Figura 8. Estrutura química do celecoxibe.
Fonte: Katzung (2010).
Ele também é efetivo no tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite, 
provocando menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINEs, e não 
afeta a agregação plaquetária nas doses habituais. Pode interagir com a varfarina 
(conforme esperado de um fármaco metabolizado através da CYP2C9). Seus efeitos 
adversos podem ser dor abdominal, diarreia e dispepsia. Como ocorre com outros 
AINEs, pode ocorrer toxicidade hepática.
Embora o celecoxibe possa ser utilizado em conjunto com o ácido acetilsalicílico 
(AAS), como comentado anteriormente, sua combinação com esse fármaco pode 
aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, pois, apesar do celecoxibe ser 
específico para a COX-2, em altas doses e de uso contínuo, ele pode causar inibição 
também da COX-1, que, em conjunto com o AAS (que é um inibidor não seletivo), 
gera esse efeito colateral exagerado.
Etoricoxibe
O etoricoxibe (nomes comerciais: Arcoxia®, Hetori®) é um derivado bipiridínico, 
inibidor seletivo da COX-2 de segunda geração, sendo sua seletividade à COX-2 
superior a qualquer outro coxibe. Sofre extenso metabolismo pelas enzimas P450 
hepáticas, com excreção renal e meia-vida de eliminação de 22 horas. Possui eficácia 
semelhante aos AINEs tradicionais para o tratamento da osteoartrite, artrite gotosa 
aguda edismenorreia primária.
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Meloxicam
O meloxicam (nomes comerciais: Bioflac®, Cicloxx®, Loxam®, Melocox®, Movacox®, 
Movatec®, Movamox®) é uma enolcarboxamida relacionada com o piroxicam que 
inibe preferencialmente a COX-2, pois não é tão seletivo quanto os outros coxibes. 
Ele possui menos complicações gastrintestinais do que o piroxicam, o diclofenaco e o 
naproxeno. Da mesma forma que os outros AINEs, o meloxicam inibe o TXA2, porém 
sabe-se que, mesmo em doses supraterapêuticas, essa inibição não atinge níveis que 
resultam em diminuição da função plaquetária in vivo; entretanto, é contra indicado 
seu uso em conjunto com anticoagulantes, especialmente a varfarina, devido ao risco 
de sangramentos. Sua utilização pode levar a alterações nos exames laboratoriais de 
provas da função hepática.
Valdecoxibe
O valdecoxibe (Figura 9) é um isoxazol com substituição diaril e um novo inibidor 
altamente seletivo da COX-2, com meia-vida de 8 a 11 horas. Sua dose analgésica é 
de 20mg, 2 vezes ao dia. Não possui nenhum efeito sobre a agregação plaquetária e o 
tempo de sangramento.
Figura 9. Estrutura química do valdecoxibe.
Fonte: Katzung (2010).
Inibidores não seletivos da COX
Os inibidores não seletivos da COX são a classe de AINEs mais utilizada, 
principalmente porque boa parte deles não necessita de receita médica para serem 
adquiridos – são considerados medicamentos isentos de prescrição médica (MIPs), 
de acordo com o Ministério da Saúde, utilizados para tratar males menores com 
segurança e eficácia, desde que ingeridos de maneira adequada. Entretanto, são 
os medicamentos mais consumidos de forma indiscriminada, por serem baratos 
e de fácil acesso à população, e, como sabemos, qualquer medicamento por mais 
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
seguro e eficaz que seja, pode promover efeitos adversos, além de interações 
medicamentosas. 
Um dos principais efeitos adversos encontrados nessa classe de medicamentos é o 
desconforto gastrintestinal, como gastrites e até sangramentos. Isso se deve à inibição 
da isoenzima COX-1, que, como descrito anteriormente, é a enzima responsável pela 
produção de prostaglandinas produtoras de muco protetor gástrico, além do aumento 
da produção de suco gástrico, o que leva a agressão da região. A seguir, discutiremos 
os principais mecanismos de ações e indicações para os principais AINEs não seletivos 
disponíveis no mercado.
Diclofenaco
O diclofenaco (nomes comerciais: Cataflam®, Diclonil®, Lisopan®, Reumadil®, 
Voltrix®) é um derivado do ácido fenilacético, relativamente não seletivo como 
inibidor da COX; possui meia-vida de aproximadamente 1 hora. Cerca de 20% dos 
pacientes apresentam efeitos adversos, como desconforto gastrintestinal, sangramento 
gastrintestinal oculto e ulceração gástrica. Devido a isso, o diclofenaco é geralmente 
administrado juntamente com o omeprazol ou misoprostol, evitando, assim, o 
sangramento e o desconforto gastrintestinal. Ele pode comprometer o fluxo sanguíneo 
renal e a taxa de filtração glomerular, além de promover a elevação dos níveis séricos 
das aminotransferases. Pode promover alterações cardiovasculares, como palpitações, 
dor toráxica, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia e hipertensão arterial.
Diflunisal
O diflunisal é um derivado do ácido salicílico, porém não é metabolizado em ácido 
salicílico nem em salicilato. Ele sofre um ciclo êntero-hepático, com reabsorção de seu 
metabólito glicuronídio, seguida de clivagem do glicuronídio, liberando novamente o 
componente ativo. Sua meia-vida é de 13 horas. Ele é efetivo para o alívio da dor do 
câncer com metástases ósseas e para o controle da dor na cirurgia dentária (terceiro 
molar).
Etodolaco
O etodolaco (nome comercial Flancox®) é um derivado racêmico do ácido acético, com 
meia-vida intermediária de 6,5 horas. Ele é ligeiramente mais seletivo para COX-2. 
Produz alívio satisfatório da dor pós-operatória após cirurgia de derivação da artéria 
coronária; é indicado também para o uso agudo ou prolongado no controle dos sinais e 
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
sintomas da osteoartrite e artrite reumática. Pode causar reações adversas no sistema 
nervoso central como tontura, sonolência, insônia, cansaço, fadiga, zumbido nos 
ouvidos e visão embaçada. Pode ocorrer diminuição da eficácia de anti-hipertensivos se 
combinados com o etodolaco.
Fenoprofeno
O fenoprofeno (nome comercial Nalfon®) é um derivado do ácido propiônico, porém é 
pouco utilizado devido a seu efeito colateral mais comum, o desenvolvimento de nefrite 
intersticial, além dos efeitos tóxicos comuns de todos os AINEs.
Flurbiprofeno
O flurbiprofeno (nomes comerciais: Ocufen®, Tarfus Lat®) é um derivado do ácido 
propiônico, porém seu mecanismo de ação é mais complexo do que o de outros AINEs. 
Ele inibe a COX de modo não seletivo; e estudos experimentais comprovaram que ele 
pode afetar também a síntese de TNF-α e de óxido nítrico. Não apresenta circulação 
êntero-hepática, e seus enantiômeros são metabolizados de forma diferente, não 
sofrendo conversão quiral. Sua eficácia é comparável à do ácido acetilsalicílico e à de 
outros AINEs em estudos clínicos de pacientes com artrite reumatoide, espondilite 
ancilosante, gota e osteoartrite. Suas apresentações são na forma de soluções 
oftálmicas e adesivos transdérmicos, sendo indicado para o tratamento local de 
diversas condições que requeiram atividade anti-inflamatória e/ou analgésica.
Ibuprofeno
O ibuprofeno é um derivado simples do ácido fenilpropiônico, com meia-vida de 2 
horas. Ele é adquirido como fármaco de venda livre em baixas doses com vários nomes 
comerciais (Advil®, Alivium®, Artril®, Capsfen®, Dalsy®, Ibuprofan®, Motrin®, 
Uniprofen®). Provoca irritação e sangramento gastrintestinal, porém com menos 
frequência do que com o ácido acetilsalicílico. É contraindicado para indivíduos com 
pólipos nasais, angioedema e reatividade broncoespástica ao ácido acetilsalicílico. 
Pode provocar insuficiência renal aguda, nefrite intersticial, síndrome nefrótica e 
desenvolvimento de hepatite.
Indometacina
A indometacina (nomes comerciais: Indocin®, Indocid®) é um potente inibidor 
não seletivo da COX, além de poder inibir a fosfolipase A e C, reduzir a migração dos 
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
neutrófilos e diminuir a proliferação das células T e B. Suas indicações e seus efeitos 
colaterais são ligeiramente diferentes dos outros AINEs. Suas principais indicações são 
para afecções reumáticas, em casos de gota e espondilite ancilosante. O uso de doses 
mais altas de indometacina promove o aparecimento de reações adversas exigindo a 
interrupção do tratamento, sendo seus efeitos adversos mais comuns dor abdominal, 
diarreia, hemorragia gastrintestinal e pancreatite. Pode provocar diminuição do efeito 
anti-hipertensivo dos fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos, captopril e enalapril.
Cetoprofeno
O cetoprofeno (nomes comerciais: Profenid®, Artrinid®, B-Profenid®, Cetoprofeno®) 
é um derivado do ácido propiônico, que inibe tanto a COX (de modo não seletivo) 
quanto a lipoxigenase. Sua meia-vida é de 1,8 horas. É utilizado frequentemente no 
tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, gota, dismenorreia e outras afecções 
dolorosas. Seus principais efeitos colaterais afetam o trato gastrintestinal, promovendo 
constipação, diarreia, dispepsia, náusea, vômito, desconforto abdominal e flatulência, 
além de afetar também o SNC, promovendo anorexia, cefaleia e tonturas.
Cetorolaco
O cetorolaco (nomes comerciais: Acular®, Cetrolac®, Softalm®, Neocular®, 
Optilar®, Terolac®, Toragesic®, Toradol®) é um AINE indicado principalmente 
como analgésico, e não como fármaco anti-inflamatório, mesmo tendo as propriedades 
típicas dos AINEs. Sua meia-vida é de 4 a 10 horas. Ele é um analgésico efetivo, utilizado 
para substituir a morfina em algumas situações que envolvem dorpós-cirúrgica leve 
ou moderada. Seus efeitos tóxicos são semelhantes aos de outros AINEs, embora a 
toxicidade renal seja mais comum com seu uso crônico e em associação a outros AINEs.
Nabumetona
A nabumetona é o único AINE não ácido de uso corrente, convertida no derivado do 
ácido acético ativo no corpo. Sua meia-vida é de mais de 24 horas, o que permite sua 
administração na forma de dose única ao dia. Seus efeitos adversos assemelham-se aos 
dos outros AINEs, porém, muitas vezes, são necessárias doses mais altas. Seu custo é 
muito alto, devido a isso não é utilizado com frequência.
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Naproxeno
O naproxeno (nomes comerciais: Flanax®, Naprox®, Naprosyn®) é um derivado do 
ácido naftilpropiônico. Sua meia-vida é de 14 horas. É indicado principalmente para 
casos de reumatismo. Além de seus efeitos adversos comuns a todos os outros AINEs, 
foram observados casos raros de pneumonite alérgica, vasculite leucocitoclástica e 
pseudoporfiria. Quando administrado em conjunto com o lítio, pode aumentar os níveis 
sanguíneos desse fármaco e aumentar a toxicidade também.
Oxaprozina
A oxaprozina (nome comercial Daypro®) é derivada do ácido propiônico, sua principal 
diferença em relação aos outros membros desse subgrupo reside na sua meia-vida muito 
longa, de 50 a 60 horas, e por não sofrer circulação êntero-hepática. Ela apresenta os 
mesmos benefícios e riscos associados a outros AINEs. É potencialmente mais útil no 
tratamento da gota.
Piroxicam
O piroxicam (nomes comerciais: Feldene®, Farmoxicam®, Anartrit®, Feldox®, 
Flamadene®, Inflamene®, Inflanan®, Inflax®, Lisedema®, Piroxene®, Piroxil®) é 
um inibidor não seletivo da COX e, em altas concentrações, também inibe a migração 
dos leucócitos polimorfonucleares, diminui a produção de radicais de oxigênio e inibe 
a função dos linfócitos. Sua meia-vida longa, de 57 horas, permite a administração 1 
vez/dia. É utilizado para as indicações reumáticas habituais. Seus principais efeitos 
colaterais são sintomas gastrintestinais, tontura, zumbido, cefaleia e exantema cutâneo. 
Quando utilizados em conjunto com betabloqueadores, pode causar diminuição dos 
efeitos anti-hipertensivos; e, em combinação ao lítio, induz o aumento dos níveis séricos 
e maior risco de toxicidade por essa droga.
Sulindaco
O sulindaco é um pró-fármaco sulfóxido. Além de suas indicações semelhantes 
aos outros AINEs, ele pode suprimir a polipose intestinal familiar, pode inibir o 
desenvolvimento de câncer de cólon, mama e próstata. Suas reações adversas mais 
graves são a ocorrência de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica, 
trombocitopenia, agranulocitose e síndrome nefrótica.
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
Tiaprofeno
O tiaprofeno é um derivado do ácido propiônico racêmico que não sofre estereoconversão. 
Possui uma meia-vida curta de 1 a 2 horas, que pode ser aumentada em indivíduos 
idosos para 2 a 4 horas. Esse fármaco diminui ligeiramente os níveis séricos de ácido 
úrico por inibir sua reabsorção renal. Sua eficácia e seus efeitos adversos assemelham-
se aos de outros AINEs.
Paracetamol
O paracetamol (nomes comerciais: Dôrico®, Fervex®, Termol®, Trifen®, Tylenol®, 
Unigrip®; e disponível em associações como Tandrilax® e Mioflex A®) é um 
medicamento considerado AINE, entretanto ele possui baixo poder anti-inflamatório, 
mas alto poder analgésico e antipirético, além disso, possui menos efeitos colaterais 
gastrintestinais que os demais AINEs listados anteriormente, isso se deve a sua ação 
preferencial sobre a isoenzima COX-3 em relação às demais isoformas, lembrando que 
essa isoforma está presente em tecidos cerebrais e coração, e não se encontra no trato 
gastrintestinal como as demais.
Estudos indicam que a isoenzima COX-3, presente principalmente no hipotálamo, 
centro regulador térmico, é muito sensível a analgésicos e antitérmicos que tenham 
baixa atividade anti-inflamatória, que é o caso do paracetamol, além disso, seus efeitos 
analgésicos ocorrem com doses mais baixas do que as necessárias para inibir uma 
inflamação (CHANDRASEKHARAN et al., 2002).
Além de sua inibição preferencial pela isoenzima COX-3, seus efeitos analgésicos e 
antipiréticos se devem principalmente aos metabólitos obtidos após metabolização do 
paracetamol no fígado. Em sua metabolização inicial, é convertido em para-aminofenol, 
que, por sua vez, sofre conjugação intracelular com o ácido araquidônico pela ação da 
amino-hidrolase do ácido graxo no sistema nervoso central, gerando o N-araquidonoil-
fenolamina, mais conhecido como N-acilfenolamina ou AM404. Esse último metabólito 
promove o aumento da concentração do endocanabinoide anandamida, e potencializa 
seus efeitos fisiológicos analgésicos (como explicado na sessão de dor anteriormente). 
Além de suas ações analgésicas, a anandamida também tem ações antipiréticas por 
ação em receptores canabinoides tipo 1, que são receptores acoplados a proteínas Gi 
presentes no hipotálamo (MÜHLBAUER, 2016).
Dipirona
A [(2,3-dihdro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] metanosulfonato, ou 
dipirona, cuja fórmula química está apresentada na Figura 10, é um analgésico, antipirético e 
anti-inflamatório sintético, utilizado em larga escala em diversas composições farmacêuticas, 
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
recebendo diversos nomes comerciais (Anador®, Baralgin M®, Conmel®, Magnopyrol®, 
Maxiliv®, Novalgina®). Seus efeitos ocorrem em função da dosagem empregada: 
 » baixa dosagem (10 mg/Kg): grande efeito antipirético;
 » mediana dosagem (15 a 30 mg/Kg): grande efeito analgésico;
 » alta dosagem (>50 mg/Kg): efeito antiespasmódico e anti-inflamatório.
Figura 10. Fórmula química da dipirona.
 
 
([(2,3-dihdro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfanato) ou dipirona 
Fonte: Vale (2011).
Em ratos, foi verificado que doses muito elevadas (200 mg/Kg) apresenta também efeito 
anticonvulsivante. Estudos indicam que a dipirona controla a hiperalgesia decorrente 
da lesão tecidual, por ativação dos canais de potássio sensíveis a ATP e por inibição da 
ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas como por bloqueio direto do 
influxo de cálcio no nociceptor, também contribui a interferência de uma via arginina-
óxido nítrico/GMPc/proteino cinase G/canais de K+ ATP sensíveis ao ATP (bloqueio 
da enzima NO-sintase). Como anti-inflamatório, por ser um AINE não seletivo, ela 
bloqueia as isoenzimas COX-1 e COX-2, levando à redução da síntese de PGs (VALE, 
2011).
Existem ainda indícios de que a dipirona cause analgesia central através da inibição 
da COX-3, principalmente no hipotálamo, devido a seus dois metabólitos: a 4-metil-
amino-antipirina (4-MAA) e a 4-amino-antipirina (4-AA). Alguns estudos atribuem à 
dipirona ação sobre áreas talâmicas, sobre o núcleo magno da rafe no bulbo, sobre a 
substância periaquedutal cinzenta e no corpo dorsal espinhal, por meio da ativação 
de circuitos opioidérgicos, pois foi verificada uma ação reversível pela naloxona, um 
antagonista de receptores opioides (VALE, 2011).
A maioria dos países do hemisfério norte como a Suécia, os Estados Unidos, a 
Austrália e o Japão não utilizam mais esse medicamento devido à toxicidade associada 
à agranulocitose (suspensão da formação de glóbulos brancos, principalmente os 
granulócitos) que pode ocorrer com seu uso. Entretanto, aqui no Brasil, ele é utilizado 
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
em larga escala, pois o que se alega é que esse efeito tóxico não é intenso, mesmo em 
comparação com outros fármacos. 
A partir de 1980, foi realizado o International Study on Agranulocytosis and Aplastic 
Anemia (IAAAS), no qual se verificou a real incidência da agranulocitose na população. 
O estudo demonstrou que é uma doença extremamente rara, com uma incidência de 
3,4 novos casos por milhão de habitantes por ano, independentemente da utilização 
ou não da