Resumo - Derivados do metabolismo do Ácido Araquidônico

Prévia do material em texto

Derivados do metabolismo do Ácido Araquidônico 
Aula 2 – Bernadete 
Heloisa Rodrigues - 139 
 
 Inflamação: os seus cinco sinais característicos (calor, rubor, dor, tumor e perda 
de função) são decorrentes da ação dos mediadores químicos inflamatórios. 
Esses mediadores são responsáveis por dois eventos principais: a dor e a pirese 
(porque podem desregular o nosso centro termorregulador). E entre eles 
existem as prostaglandinas (PG’s) que são fatores que podem atuar como 
hipersensibilazente das terminações nervosas nociceptivas (diminuem o 
potencial de membrana dos neurônios, facilitando sua despolarização), ou seja, 
sendo um fator ALGOGÊNICO (provoca dor). Além disso, também são agentes 
PRÓ-INFLAMATÓRIOS e PIROGÊNICOS. 
 Ácido araquidônico  é incorporado em nosso organismo através da dieta 
(derivado no ácido linoleico) e o encontraremos de forma esterificada nos 
fosfolipídios de membrana. Com a chegada de estímulos (lesão celular) a 
fosfolipase A2 provoca sua liberação e ele pode seguir várias vias, mas duas se 
destacam fisiologicamente: lipoxigenases e cicloxigenases. 
 Dois produtos importantes dessa primeira via são os leucotrienos e o 5-HETE, 
enquanto os da última via são as PG’s que darão origem às prostaciclinas 
(vasodilatador e anti-agregante plaquetário) e ao Tromboxano A2 
(vasodilatador e agregante plaquetário). 
OBS. O grupo da via das cicloxigenases também é chamado de prostanoides (achava-se 
que só a próstata produzia). 
 
OBS: Ela falou dessa cascata de forma bem simplificada, é que eu não achei uma 
imagem mais simples. 
 Os produtos de toda a cascata desse ácido são chamados de eicosanoides  
todos os eicosanoides exercem sua função através da interação com receptores 
acoplados à proteína G (inibitória ou excitatória) e terão como segundos 
mensageiros DAG, IP3 e AMPc. 
 Quadros inflamatórios estão diretamente relacionado com a quantidade de 
lipoxinas (Quanto menos, maior a inflamação). 
 
1- Via das cicloxigenases 
 
 Existem duas isoformas: COX-1 e COX-2; 
 COX-1  
o Enzima do tipo constitutiva porque está presente na membrana das 
células, independente do processo de inflamação; 
o Responsável pela produção de PGs para a manutenção de funções 
fisiológicas (homeostase); 
o Encontrada na maioria das células e tecidos. 
 
 COX-2  
o Enzima do tipo induzida porque é decorrente do processo inflamatório 
e da ação de interleucinas (IL1, IL2 e TNFα); 
o Prostaglandinas mediadoras de inflamação, dor e febre. 
o Não vai estar presente em todos os tecidos, mas irá atuar em alguns, 
mesmo sem o processo da inflamação, como o tecido renal, o endotélio 
vascular; 
 
2- Funções fisiológicas dos derivados do AA 
 
 Plaquetas  TXA2. É importante ressaltar que as plaquetas não se dividem e 
tem o tempo de meia-vida de 7 a 10 dias, ou seja, quando o TXA2 for 
bloqueado, só serem produzido outros quando novas plaquetas forem 
formadas. 
 Gastrointestinal  As prostaciclinas produzidas pelo endotélio gástrico vão ter 
função citoprotetora. Na presença de PGE2 e PGI vão reduzir ou bloquear a 
produção de HCL. Também vão atuar aumentando a proteção de muco. Além 
disso, essas PGs são vasodilatadoras e irão ajudar na irrigação desses tecidos; 
 Musculatura brônquica  
o PGF, LTC, LTD, TXA2 irão promover contração (são os responsáveis pela 
broncoconstrição do choque anafilático, por isso eram conhecidas como 
substâncias de reação lenta da anafilaxia); 
o Já PGE1, PGE2 e PGI2 são broncodilatadoras. Mas não são usadas no 
tratamento da asma porque têm ação muito rápida no pulmão porque 
esse órgão tem diversas enzimas para metaboliza-las. 
 Rins  No tecido renal PGE2 e PGI vão detectar alterações mínimas de pressão. 
Além disso, são vasodilatadoras e irão atuar de forma inversa da angiotensina, 
ajustando os níveis pressóricos; 
 Útero  PGE, PGFα2 vão atuar próximo à menstruação promovendo contração 
(cólicas). Quanto à gravidez, dependendo da dose podem ter duas ações: em 
certa quantidade vão auxiliar na maturação cervical, enquanto em outras 
podem produzir contrações tão fortes que irão provocar o aborto; 
 Indução da febre  PGE2; 
 Sensibilização das terminações nociceptivas periféricas  Hiperalgesia. 
 
3- Deficiência de PG: 
 
 Distúrbios ocorrem tanto para mais quanto para menos das PGs; 
 Problemas relacionados com deficiência: aterosclerose, isquemia cardíaca (PGE 
e PGI)  eles reduzem o ajusto do tônus da vasculatura e o aporte de sangue 
para os tecidos; 
 Problemas relacionados com o excesso (processos inflamatórios): artrite, 
espongilite. 
 
4- Aplicações terapêuticas 
 
 Aborto terapêutico (permitido apenas no primeiro trimestre da gravidez)  
contração da musculatura lisa uterina (PGF2 e PGEs); 
 Usados para manter o ducto arterioso fetal aberto  esse processo é realizado 
quando se vai realizar alguma cirurgia no recém-nascido (PGE1, PGI12); 
 Proteção da mucosa gastrointestinal  importante perceber que não é um 
tratamento para úlcera, mas sim uma medida preventiva e reparadora quando 
se está usando algum medicamento/substância que cause agressão à mucosa 
(PGE1); 
 Ação antiagregante plaquetária  principalmente na circulação extracorpórea 
(tão eficiente quanto à heparina, sendo usada principalmente em pacientes 
que sejam sensíveis a esta) (PGI2); 
 Antes usadas no tratamento da impotência sexual masculina  não induz a 
ereção permanente (PGE1); 
 Usado no tratamento do glaucoma (PGF2); 
 Tratamento da hipertensão pulmonar  ou seja, promove vasodilatação 
(PGI2); 
 Inibição dos leucotrienos em caso de asma brônquica (LK). 
 
Bradicinina e cininas correlatas 
 
 São mediadores químicos da inflamação produzidos pelo organismo  Mas, 
diferentemente da histamina, não são estocados em nossas células. São 
liberados quando há lesão tecidual. 
 São biossintetizadas e liberadas devido a estímulos decorrentes de lesões 
teciduais, reações alérgicas, infecções virais, outros eventos inflamatórios; 
 As principais são a bradicinina e a calidina; 
 Bradicinina e calidina: 
o Funções fisiológicas: capacidade de estimular outros mediadores 
químicos, como as PGs e NO. Promovendo amplificação da sua ação de 
algogesia, vasodilatação, aumentando a permeabilidade vascular 
(facilita a saída de células leucocitárias e fluidos), além de realizar a 
síntese de PGs. 
o Também envolvidas em situações patológicas. 
 
1- Síntese 
 
 São sintetizadas tanto na corrente circulatória quanto nos tecidos; 
 Elas serão formadas a partir da pré-calicreína, que será ativada pelo fator XII da 
coagulação e irá ficar em sua forma ativada, a calicreína tecidual ou plasmática; 
o Na corrente sanguínea: a pré-calicreína plasmática será ativada pelo 
fator XII, formando a calicreína plasmática que irá quebrar o 
cininogêncio de ↑ peso molecular formando a bradicinina (BK me 
lembrou de Burguer King e deu fome ); 
o Nos tecidos: a pré-calicreína tecidual será ativada pelo fator XII, 
formando a calicreína tecidual que irá quebrar o cininogêncio de ↓ peso 
molecular formando a calidina. 
o A calidina é lentamente convertida à bradicinina feita por uma enzima 
chamada aminopeptidase. E devido a redução dessa cinina, fala-se que 
a bradicinina é a principal responsável pelos efeitos fisiológicos. 
Molecularmente ela a bradicinina com uma lisina a mais, por isso é 
conhecida como lisil-BK. 
 
2- Metabolismo 
 
 Metabolizadas pelas cininases  dando origem a fragmentos menos ativos; 
o Cininase I: presente no sangue e é a principal cininase, uma vez que 
metaboliza cerca de 90% das cininas; 
o Cininase II: presente nos tecidos sólidos (pulmão, rim, SNC). Metaboliza 
cerca de 10% das cininas e também é conhecida por ECA (enzima 
conversora de angiotensina). Então, essa cininase participa de duas vias 
com funções opostas, a das cininas promovendo a vasodilatação e a da 
angiotensina, promovendovasoconstrição. 
 
3- Receptores 
 
 Receptores B1 e B2; 
o B1: É do tipo induzido  terá sua expressão aumentada principalmente 
durante a resposta inflamatória (muito expresso em mastócitos, 
macrófagos, leucócitos); 
o B2: É do tipo constitutivo  interagem com as cininas para as funções 
fisiológicas. 
 A afinidade pelos receptores vai se dar de forma diferente, a BK tem elevada 
afinidade por B2, enquanto a calidina não faz distinção. Já os metabólitos terão 
afinidade especificamente por B1. 
 Assim como as COXs, os receptores serão acoplados à proteína G. É percebido 
que quando há ativação desses receptores pelas cininas, também há ativação 
da fosfolipase A2, que vai liberar o AA, aumentando a síntese de PG; 
o Segundos mensageiros DAG, IP3 e Ca++ (perceber que diferente dos 
eicosanoides, aqui não há AMPc). 
 
4- Funções e farmacologia das cininas 
 
 Dor aguda: relacionada com o receptor do tipo B2; 
 Dor devido à inflamação crônica: relacionada com o receptor do tipo B1; 
o Inflamação: Receptor B2 – macrófagos (são as células que mais 
expressão esses receptores)  aumenta biossíntese e produção de IL-1 
e TNFα (aumenta expressão da COX-2); 
 Sistema cardiovascular: 
o utilização de drogas anti-hipertensivas: inibição da ECA (ou cininase II), 
que inibe a conversão da angiotensina I em angiotensina II e metaboliza 
BK em metabólitos menos ativos, mas que ainda têm efeitos 
vasodilatadores. 
o A BK também causa boncoconstrição, logo um dos efeitos colaterais do 
uso dos ECA é a tosse seca. 
 Reprodução masculina (B2): a BK aumenta a espermatogênese e aumenta a 
mobilidade dos espermatozoides. O que é importante na clínica, porque estão 
tentando tratar infertilidade decorrente de problemas com baixa produção ou 
eficiência dessas células germinativas; 
 Doenças respiratórias alérgicas (B2): Boncoconstroção. 
 
5- Usos terapêuticos 
 
 Cininas: 
o Infertilidade masculina (já comentado); 
o Penetração de quimioterápicos na BHE  por causa do aumento da 
permeabilidade vascular. 
 Inibidores da calicreína: 
o Promovem imunossupressão quando há um aumento exacerbado na 
produção de BK; 
o Pancreatite aguda; 
o Edema crebral; 
o Septicemia (infecções generalizadas). 
 Antagonistas das cininas 
o Quando também há aumento anormal da produção das cininas; 
o Hipotensão associada à pancreatite – tentativa de elevar os níveis 
pressóricos; 
o Choque séptico; 
o Brococonstrição; 
o Dor.