Imunodeficiência - TUTORIA

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Imunodeficiência
Tutoria 
Dia: 22/04/2022
	Objetivos
1. Caracterizar a imunodeficiência e seus tipos 
2. Conhecer os exames para o diagnóstico da imunodeficiência 
3. Relacionar os impactos psicológico e nutricional no sistema imunológico 
4. Elucidar os mecanismos de agressão e defesa da infecção parasitária 
5. Entender os tipos de infecções oportunistas 
	Objetivo 1: Caracterizar a imunodeficiência e seus tipos
Características
A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à infecção. 
A natureza da infecção em determinado paciente depende em grande parte do componente do sistema imune que está defeituoso (Tabela 21.1). 
A imunidade humoral defeituosa normalmente resulta em infecção por bactérias encapsuladas formadoras de pus e alguns vírus, enquanto os defeitos na imunidade mediada por células levam à infecção por vírus e outros microrganismos intracelulares ou à reativação de infecções latentes. 
As deficiências combinadas, tanto da imunidade humoral como da imunidade mediada por células, tornam os pacientes susceptíveis à infecção por todas as classes de microrganismos. Pacientes imunodeficientes, em especial aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente apresentam infecções por microrganismos comumente encontrados, mas que são eficientemente eliminados nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas oportunistas. 
Defeitos na imunidade inata podem resultar em infecções por diferentes categorias de microrganismos, dependendo da via ou do tipo celular afetados. 
Há evidências crescentes de que adultos com infecções recorrentes ou graves normalmente são portadores de mutações em genes que regulam a função imunológica. 
A disponibilidade de novas tecnologias de sequenciamento de DNA rápidas e eficientes tem melhorado grandemente a capacidade de identificar genes específicos que, quando mutados, conferem suscetibilidade aos patógenos. 
Uma das lições surpreendentes que estão surgindo a partir da análise das imunodeficiências causadas por mutações de genes únicos é que muitas delas tornam os indivíduos suscetíveis a um grupo muito restrito de infecções. 
Essa observação sugere que, em seres humanos, mecanismos distintos são frequentemente essenciais para a defesa contra diferentes patógenos, de maneira que os defeitos em qualquer um desses mecanismos torna os indivíduos suscetíveis a apenas algumas infecções.
Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer. 
Muitos desses cânceres parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr (EBV, do inglês, Epstein-Barr vírus) e os papilomavírus humanos (HPVs, do inglês, human papilloma viruses). 
Um aumento da incidência de câncer é mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T porque, como discutido no Capítulo 18, as células T desempenham um papel importante na vigilância contra tumores malignos.
Paradoxalmente, certas imunodeficiências estão associadas a uma maior incidência de autoimunidade. 
A autoimunidade é geralmente observada em imunodeficiências nas quais há uma perda incompleta de uma população ou função imune decorrente de uma mutação hipomórfica, que normalmente resulta na atenuação de algum mecanismo regulador. 
Por exemplo, a perda parcial dos componentes enzimáticos ativadores da recombinação, RAG-1 ou RAG-2, podem levar à redução do desenvolvimento de linfócitos (por isso, imunodeficiência), mas também a um defeito na edição do receptor, resultando na falha de um mecanismo de tolerância de células B (e assim, autoimunidade). 
É também possível que infecções persistentes causem ativação da imunidade inata e lesão tecidual, além de promover ativação de linfócitos autorreativos.
A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou na ativação dos linfócitos, ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. 
As doenças por imunodeficiências são clínica e patologicamente heterogêneas, em parte porque diferentes doenças envolvem diferentes componentes do sistema imune. 
As anormalidades no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por mutações em genes codificadores de enzimas, adaptadores, proteínas transportadoras e fatores de transcrição. 
Esses defeitos hereditários e a disrupção de genes-alvo correspondentes em camundongos têm sido instrutivos na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento e função dos linfócitos.
Tipos: 
Imunodeficiências Primárias (Congênitas)
Em diferentes imunodeficiências primárias, a etiologia da anormalidade pode estar em componentes do sistema imune inato, ou em distintos estágios de desenvolvimento dos linfócitos, ou nas respostas dos linfócitos maduros aos estímulos antigênicos. 
As imunodeficiências primárias geralmente são identificadas em função de um histórico clínico de infecções de repetição. 
Alguns diagnósticos são relativamente fáceis de se realizar por meio da determinação dos níveis séricos de imunoglobulinas (Ig), da citometria de fluxo de células imunes ou da avaliação da função dos neutrófilos in vitro. 
Entretanto, investigações mais detalhadas frequentemente são necessárias para a obtenção de um diagnóstico preciso. 
As imunodeficiências primárias de células T são diagnosticadas por meio da redução do número de células T no sangue periférico, baixa resposta proliferativa de linfócitos sanguíneos a ativadores policlonais de células T, como fitohemaglutinina, e deficiência das reações cutâneas de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH, do inglês, delayed-type hypersensitivity) a antígenos microbianos ubíquos, como antígenos de Candida. 
Em aproximadamente metade dos estados nos Estados Unidos agora é obrigatório que recém-nascidos sejam testados por meio de um ensaio que detecta os círculos de excisão do receptor das células T (TRECs, T cell receptor excision circles) nas células sanguíneas, buscando pelo DNA deletado durante o rearranjo gênico do receptor das células T (TCR, do inglês, T cell receptor) nas células T em desenvolvimento. 
A falha na detecção desses círculos de DNA indica uma ausência no desenvolvimento de células T. 
Esse ensaio é usado para diagnosticar a imunodeficiência combinada grave, discutida adiante, imediatamente após o nascimento, e permite uma correção oportuna do defeito por meio de transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Nas próximas seções, descreveremos as imunodeficiências causadas por mutações hereditárias nos genes que codificam componentes do sistema imune inato ou em genes necessários para o desenvolvimento e ativação de linfócitos. 
Concluiremos com uma breve discussão sobre as estratégias terapêuticas para essas doenças.
Defeitos na Imunidade Inata
A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra organismos infecciosos. 
Dois importantes componentes da imunidade inata são os fagócitos e o complemento, os quais também participam das fases efetoras da imunidade adaptativa. 
Portanto, distúrbios congênitos dos fagócitos e do sistema complemento resultam em infecções recorrentes. 
Nesta seção do capítulo, discutiremos alguns exemplos de distúrbios congênitos dos fagócitos, deficiências das células NK e defeitos genéticos nas vias do receptor do tipo Toll (TLR, do inglês, Toll-like receptor) e na via da interleucina-12 (IL-12)/interferon-γ (IFN-γ) (Tabela 21.2). 
Os defeitos dos fagócitos geralmente resultam em infecções de pele e do trato respiratório por bactérias ou fungos, que envolvem predominantemente espécies de Aspergillus e Candida. 
Abscessos profundos e estomatite oral também são comuns. Os defeitos na sinalização de TLR e de IFN do tipo I podem contribuir para infecções piogênicas recorrentes, bem como para infecções virais graves; defeitos na via de IL-12 e do IFN-γ aumentam a susceptibilidade a patógenos intracelulares, particularmente infecções micobacterianas. As deficiências do complemento estão descritas no Capítulo 
Imunodeficiências Combinadas Graves
As imunodeficiências que afetam tanto a imunidade humoral como a imunidademediada por células são chamadas imunodeficiências combinadas graves (SCID, do inglês, severe combined immunodeficiencies) (Tabela 21.3). 
A SCID é uma consequência do desenvolvimento comprometido de linfócitos T associado ou não a defeitos na maturação de células B. 
Quando não há bloqueio no desenvolvimento das células B, o defeito na imunidade humoral deve-se à ausência da ajuda de células T.
Os pacientes com SCID sofrem de graves infecções que podem ser fatais, incluindo pneumonia, meningite e bacteremia. Entre os organismos mais perigosos está um fungo denominado P. jiroveci, que pode causar pneumonia grave. Muitos vírus causam doenças sérias em pacientes com SCID. 
A catapora (varicela) normalmente permanece limitada à pele e membranas mucosas em crianças imunologicamente normais e tipicamente se resolve em dias, ao passo que nos pacientes com SCID a infecção pode progredir e envolver os pulmões, fígado e cérebro. 
O citomegalovírus (CMV), que está presente como uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e causar pneumonia fatal em pacientes com SCID. 
Crianças com SCID frequentemente desenvolvem infecções gastrintestinais normalmente causadas por rotavírus, por CMV ou pelos protozoários Crytosporidium e Giardia lamblia, provocando diarreia persistente e má absorção.
Crianças com SCID também podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, as quais não são prejudiciais em crianças que apresentam imunidade normal. 
As vacinas para varicela, sarampo, caxumba, rubéola e rotavírus são vacinas de vírus vivos e as crianças com SCID podem contrair as infecções a partir dessas vacinas.
Alguns pacientes com SCID desenvolvem uma erupção cutânea crônica que é frequentemente confundida com infecção. 
A erupção é causada por uma reação enxerto-versus-hospedeiro na qual as células T maternas entram no feto, mas não são rejeitadas (porque o feto não apresenta um sistema imune competente) e reagem contra os tecidos do bebê.
Mutações em genes envolvidos em diferentes etapas do desenvolvimento de linfócitos podem causar SCID (Fig. 21.1). 
O processo de maturação dos linfócitos T e B a partir de células-tronco hematopoéticas em linfócitos maduros funcionalmente competentes envolve a proliferação dos progenitores de linfócitos, rearranjo dos genes do receptor antigênico, seguido pela seleção de células com especificidades úteis.
Foram descritos defeitos em muitas dessas etapas nas várias formas de SCID, incluindo no desenvolvimento tímico, no metabolismo de purinas e na sinalização de citocinas. Cerca de 50% das SCID são autossômicas recessivas; o restante é ligada ao X.
Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B
Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T ou no desenvolvimento conjunto das células T e B contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em doenças nas quais a anormalidade primária está na produção de anticorpos. 
Algumas dessas doenças são causadas por defeitos no desenvolvimento das células B e outras são causadas por anormalidades na ativação da célula B e da síntese de anticorpos. 
Em um subconjunto de síndromes de hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez, resulta em atenuação da imunidade mediada por células.
Defeitos na Ativação e Função dos Linfócitos T
As anormalidades congênitas da ativação dos linfócitos T estão sendo cada vez mais reconhecidas, à medida que nosso conhecimento sobre as bases moleculares da ativação dos linfócitos aumenta (Tabela 21.5). 
Incluem-se nessa ampla categoria alguns distúrbios de composição dos grânulos ou de exocitose do CTL e da célula NK. 
Embora as doenças associadas à expressão defeituosa do MHC estejam classificadas como distúrbios ligados ao desenvolvimento de células T, essas anormalidades também resultam em defeitos na ativação das células T que amadurecem e emergem do timo.
Defeitos na Transdução de Sinal do TCR
Muitas doenças de imunodeficiências raras são causadas por defeitos na expressão de moléculas necessárias para a ativação e função das células T. 
Análises bioquímicas e moleculares de indivíduos afetados revelaram mutações em genes que codificam várias proteínas das células T (Tabela 21.5). 
Entre os exemplos estão a expressão ou função comprometidas do complexo TCR causadas por mutações nos genes CD3 ɛ ou γ, a sinalização defeituosa mediada pelo TCR causada por mutações no gene ZAP70, a redução da síntese de citocinas, como IL-2 e IFN-γ (causada em alguns casos por defeitos em fatores de transcrição) e a ausência da expressão de cadeias do receptor de IL-2. 
Esses defeitos são frequentemente encontrados em apenas alguns casos isolados ou em algumas famílias, sendo que as características clínicas e a gravidade variam bastante. 
Os pacientes com estas alterações podem apresentar deficiências predominantemente na função das células T ou imunodeficiências mistas de células T e B, apesar dos números normais ou mesmo elevados de linfócitos sanguíneos. 
Já foi mencionado o impacto de mutações afetando o complexo CD3, LCK e outras proteínas no desenvolvimento das células T; o efeito das mutações em ZAP70 no desenvolvimento de células T CD8+; o papel das mutações em LCK e UNC119 no desenvolvimento de células T CD4+; e a relevância das mutações em ORAI1 e STIM1 na ativação das células T, todas no contexto clínico da SCID. 
Outras síndromes que envolvem a ativação defeituosa de células T maduras são consideradas aqui.
Imunodeficiências Secundárias (Adquiridas)
As deficiências do sistema imunológico frequentemente se desenvolvem em decorrência de normalidades que não são genéticas, mas adquiridas ao longo da vida (Tabela 21.6). 
As doenças de imunodeficiência adquirida são, de fato, mais comuns do que as imunodeficiências congênitas e são causadas por uma variedade de mecanismos patogênicos. 
Primeiro, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo patológico. Segundo, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas podem se desenvolver como complicações da terapia de outras doenças. Terceiro, a imunodeficiência pode resultar de uma infecção que tem como alvo as células do sistema imune. 
A mais importante destas é a infecção pelo HIV, que é descrita separadamente mais adiante no capítulo.
As doenças nas quais a imunodeficiência é um elemento complicador frequente incluem desnutrição, neoplasias e infecções. 
A desnutrição proteico-calórica é comum nos países em desenvolvimento e está associada à imunidade celular e humoral debilitada aos microrganismos. Grande parte da morbidade e mortalidade que atinge as pessoas desnutridas deve-se às infecções. 
A base para a imunodeficiência não está bem definida, mas é razoável presumir que os distúrbios metabólicos globais nesses indivíduos, causados pela ingestão deficiente de proteína, gordura, vitaminas e minerais afetarão de forma adversa a maturação e a função das células do sistema imune.
Pacientes com câncer generalizado avançado são normalmente suscetíveis à infecção em decorrência do comprometimento da resposta imune celular e humoral a vários microrganismos. 
Tumores da medula óssea, incluindo os cânceres com metástases para a medula óssea e as leucemias que se desenvolvem na medula, podem interferir no crescimento e desenvolvimento de linfócitos normais e de outros leucócitos. 
Além disso, os tumores podem produzir substâncias que interferem no desenvolvimento ou na função dos linfócitos.
Vários tipos de infecções levam à imunossupressão. Alguns vírus, além do HIV, são conhecidos por prejudicar as respostas imunes; exemplos deles incluem o vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1, do inglês, human T cell lymphotropic vírus 1). Ambos os vírus podem infectar os linfócitos, o que pode ser a base para os seus efeitos imunossupressores. 
Assim como o HIV, o HTLV-1 é um retrovíruscom tropismo para as células T CD4+; no entanto, em vez de matar as células T auxiliares, esse vírus induz uma transformação que produz uma neoplasia maligna agressiva chamada leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL, do inglês, adult T cell leucemia/lymphoma). 
Os pacientes com ATL normalmente desenvolvem uma imunossupressão grave com múltiplas infecções oportunistas. 
Infecções crônicas por Mycobacterium tuberculosis e vários fungos frequentemente resultam em anergia a muitos antígenos. Infecções parasitárias crônicas também podem levar à imunossupressão. 
Por exemplo, crianças africanas com malária crônica apresentam depressão da função das células T, e essa pode ser uma razão pela qual essas crianças têm maior propensão a desenvolver tumores malignos associados ao EBV.
A imunossupressão iatrogênica é mais frequentemente causada por terapias com fármacos que eliminam ou inativam funcionalmente os linfócitos, ou bloqueiam a função de citocinas produzidas pelas células imunes inatas e pelos linfócitos. 
Alguns fármacos são administrados intencionalmente para imunossuprimir os pacientes, seja para o tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição de aloenxertos de órgãos. O
s fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores mais comumente usados são os corticosteroides e a ciclosporina, respectivamente, mas muitos outros, incluindo anticorpos anticitocinas, são amplamente utilizados agora.
Vários fármacos quimioterápicos são administrados a pacientes com câncer, e esses medicamentos geralmente são citotóxicos para células em proliferação, incluindo linfócitos maduros e em desenvolvimento, bem como para outros precursores de leucócitos. 
Assim, a quimioterapia para o câncer é quase sempre acompanhada por um período de imunossupressão e risco de infecção. 
A imunossupressão iatrogênica e os tumores que envolvem a medula óssea são as causas mais comuns de imunodeficiência nos países desenvolvidos.
Uma outra forma de imunodeficiência adquirida resulta da ausência do baço causada pela remoção cirúrgica do órgão após um trauma, bem como pelo tratamento de certas doenças hematológicas, tais como a anemia hemolítica autoimune e a trombocitopenia, nas quais as hemácias e as plaquetas, respectivamente, são destruídas por fagócitos no baço, ou ainda, por infarto na doença das células falciformes. 
Pacientes sem o baço são mais suscetíveis a infecção por alguns organismos, particularmente bactérias como pneumococos e meningococos, as quais têm cápsulas ricas em polissacarídeos e normalmente são removidas por opsonização e fagocitose. 
Essa susceptibilidade aumentada deve-se, em parte, ao defeito da eliminação fagocitária de microrganismos no sangue, uma importante função do baço, e em parte, às respostas defeituosas de anticorpos resultantes da ausência de células B da zona marginal.
	Objetivo 2: - Conhecer os exames para o diagnóstico da imunodeficiência
Imunodeficiências primárias (IDP) são doenças genéticas caracterizadas por alterações das funções do sistema imune, com consequente aumento de susceptibilidade a infecções de repetição, doenças autoimunes e neoplasias. A apresentação clínica varia de quadros praticamente assintomáticos a graves, sendo o diagnóstico precoce essencial para redução da morbidade e mortalidade relacionadas a essas doenças. Manifestações respiratórias de repetição são as mais frequentes entre os imunodeficientes, sendo a pneumonia e a otite média aguda as infecções mais comuns. Depois das infecções de repetição, a característica clínica mais encontrada nos pacientes com IDP é a autoimunidade. A ocorrência de doenças autoimunes é resultado da mesma desregulação imunológica que predispõe os pacientes às infecções recorrentes. É recomendada a investigação de imunodeficiências em pacientes com diagnóstico de pneumonias de repetição; em lactentes com monilíase mucocutânea crônica; em pacientes que desenvolvem complicações graves da vacina BCG, como a disseminação do bacilo vacinal; em casos de giardíase persistente sintomática, entre outros. Através de exames laboratoriais simples, como o hemograma, muitas das IDP podem ser suspeitadas e, até mesmo, confirmadas. Leucopenias associadas a linfopenia importante são sugestivas de Imunodeficiência Combinada Grave (SCID). Por outro lado, leucocitose com neutrofilia está quase sempre presente em pacientes portadores de Deficiência de Adesão Leucocitária (LAD), mesmo na ausência de infecções. A Síndrome de Wisckott-Aldrich caracteriza-se por eczema, infecções recorrentes e plaquetopenia. Para o diagnóstico desta síndrome, é necessário que a contagem de plaquetas esteja abaixo de 70.000/mm³, embora possa ocorrer aumento transitório durante infecções. Além do hemograma, exame essencial para triagem das IDP, é recomendada a dosagem sérica de imunoglobulinas nos casos de pneumonia de repetição, já que a possibilidade de imunodeficiência humoral é maior em pacientes . que apresentam uma frequência elevada de infecções respiratórias. A dosagem do nível sérico das Imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG e IgE) é uma das principais etapas na investigação desses casos. Quando as concentrações de Imunoglobulinas e das sub-classes estiverem normais em crianças com infecções de repetição, recomenda-se uma investigação mais ampla da imunidade humoral, através da dosagem de anticorpos específicos contra antígenos vacinais protéicos e polissacarídicos, de preferência 4 a 6 semanas após a vacinação. A deficiência de IgA é a mais comum das IDP, podendo ser detectada em pessoas sintomáticas ou assintomáticas. Como a IgA faz parte da imunidade das mucosas, sua deficiência está associada a infecções principalmente dos tratos digestivo e respiratório. É definida como deficiência seletiva de IgA a concentração de IgA sérica inferior a 7 mg/dL em crianças de mais de 4 anos com concentrações normais de IgG e IgM, produção normal de anticorpos e ausência de alterações na imunidade celular. A giardíase persistente e de difícil controle é frequente nesses pacientes devido a baixas concentrações da fração secretora de IgA, que favorecem a proliferação deste patógeno e sua aderência ao epitélio intestinal. As deficiências do complemento são as menos comuns entre as IDP. Diante da ocorrência de infecções meningocócicas de repetição, é recomendada a investigação do sistema complemento. Na Doença Granulomatosa Crônica, são encontradas alterações da função oxidativa dos fagócitos, necessária para atividade microbicida. Para o diagnóstico, podem ser realizados os testes de redução do Nitroblue Tetrazolium (NBT) e Dihidrorodamina (DHR). Como atualmente são conhecidas as alterações genéticas de grande parte das IDP, o diagnóstico molecular pode contribuir em situações em que há necessidade de confirmação diagnóstica, aconselhamento genético e terapia gênica.
Exame físico
Os pacientes com imunodeficiência podem ou não parecer cronicamente enfermo. Podem ser evidentes exantema maculares, vesículas, piodermite, eczema, petéquias, alopecia ou telangiectasia.
Os linfonodos cervicais e os tecidos das tonsilas são caracteristicamente pequenos ou até ausentes nos casos de agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome da hiper-IgM ligada ao X, imunodeficiência combinada grave (IDCG) e outras imunodeficiências de células T, apesar da história de infecções recorrentes. Em certas outras imunodeficiências (p. ex., doença granulomatosa crônica), os linfonodos da cabeça e do pescoço podem estar aumentados e apresentar supuração.
As membranas timpânicas põem estar lesionadas ou perfuradas. As narinas apresentando crostas, indicam secreção nasal purulenta. A tosse crônica é comum, assim como estertores pulmonares crepitantes, especialmente em pacientes com imunodeficiência variável comum.
O fígado e o baço estão aumentados em pacientes com imunodeficiência variável comum ou com doença granulomatosa crônica. A massa muscular e os depósitos de gordura dos glúteos estão diminuídos.
Nas crianças, a pele perianal pode estar comprometida devido à diarreia crônica. O exameneurológico pode detectar atraso significativo no desenvolvimento ou ataxia.
Outros achados clínicos característicos auxiliam no diagnóstico clínico (ver tabela Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias).
Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Entretanto, as infecções recorrentes têm maior probabilidade de ter outras causas além da imunodeficiência (p. ex., tratamento inadequado, organismos resistentes, outras doenças que predispõem à infecção). Tanto achados clínicos como laboratoriais são necessários para o diagnóstico.
(Ver também Visão geral dos distúrbios de imunodeficiência.)
A imunodeficiência pode ser
Primária: determinada geneticamente, que normalmente se manifesta durante a infância ou adolescência
Secundária: adquirida
Há muitas causas da imunodeficiência secundária, mas a maioria das imunodeficiências resulta de um ou mais dos seguintes:
Doenças sistêmicas (p. ex., diabetes, desnutrição, infecção pelo HIV)
Tratamentos imunossupressores (p. ex., quimioterapia citotóxica, ablação da medula óssea antes de transplante, radioterapia)
Doenças graves prolongadas (particularmente em pacientes criticamente enfermos, idosos e/ou hospitalizados)
As imunodeficiências primárias são classificadas pelo componente principal do sistema imunitário que está deficiente, ausente ou defeituoso:
Imunidade humoral
Imunidade celular
Imunidade humoral e celular combinada
Células fagocíticas
Proteínas do sistema complemento
Manifestações das imunodeficiências
Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Todavia, as causas mais comuns das infecções recorrentes em crianças são as exposições repetidas às infecções em berçários ou escolas (neonatos e crianças normalmente podem ter mais de 10 infecções respiratórias por ano) e as causas mais comuns em crianças e adultos são o tempo insuficiente da antibioticoterapia, microrganismos resistentes e outras doenças que predisponham à infecção (p. ex., anomalias congênitas do coração, rinite alérgica, estenose uretral ou estenose ureteral, síndrome dos cílios imóveis, asma, fibrose cística e dermatite grave).
Deve-se suspeitar de imunodeficiência quando as infecções recorrentes forem:
Grave
Complicadas
Em múltiplas localizações
Resistentes ao tratamento
Causadas por microrganismos não usuais
Presente em familiares
Inicialmente, as infecções decorrentes de imunodeficiências são basicamente infecções dos tratos respiratórios superior e inferior (p. ex., sinusite, bronquite, pneumonia) e gastroenterite, mas também podem ser infecções bacterianas graves (p. ex., meningite e sepse).
Também se deve suspeitar de imunodeficiência em lactentes ou crianças pequenas com diarreia crônica e má evolução ponderal, em especial quando a diarreia é provocada por vírus menos comuns (p. ex., adenovírus) ou fungos (p. ex., Cryptosporidium). Existem outros sinais, como lesões de pele (p. ex., eczema, verrugas, abscessos, piodermites e alopecia), candidíase oral e esofágica, úlceras na cavidade oral e periodontite.
As manifestações menos comuns incluem infecções graves por HSV e VZV, bem como problemas do sistema nervoso central (p. ex., encefalite crônica, atraso no desenvolvimento e distúrbios convulsivos). O uso frequente de antibióticos pode mascarar muitos sinais e sintomas característicos. A imunodeficiência deve ser considerada particularmente em pacientes com infecções e doenças autoimunes (p. ex., anemia hemolítica, plaquetopenia).
Avaliação da imunodeficiência suspeita
A história clínica e o exame físico do paciente são úteis, mas devem ser complementados com testes de função imunitária. Testes pré-natais estão disponíveis para muitas doenças e são indicados quando houver história familiar de imunodeficiência e seja identificada mutação em membros da família.
História
Os médicos devem determinar se os pacientes têm fatores de risco de uma infecção ou história de sintomas e/ou fatores de risco de imunodeficiências secundárias. A história familiar é muito importante.
A idade de início das infecções recorrentes é importante:
O início antes dos 6 meses de idade sugere defeito nos linfócitos T, porque os anticorpos maternos geralmente permanecem protegendo o lactente nos primeiros 6 a 9 meses.
O início entre os 6 e 12 meses de idade sugere imunodeficiência combinada de células T e B ou apenas de células B, que fica evidente quando os anticorpos herdados da mãe estão desaparecendo (até aproximadamente os 6 meses de idade).
Início muito além dos 12 meses de vida normalmente sugere um defeito nos linfócitos B ou imunodeficiência secundária.
Em geral, quanto mais cedo é a ocorrência da doença em crianças, mais grave ela é. Algumas outras imunodeficiências primárias (p. ex., imunodeficiência variável comum [CVID]) podem não se manifestar antes da idade adulta.
Várias infecções sugerem a presença de algumas imunodeficiências (ver tabela Alguns achados na história do paciente que sugerem diferentes tipos de imunodeficiências); contudo, nenhuma infecção é específica a qualquer tipo de imunodeficiência e muitas infecções comuns (p. ex., infecções bacterianas e virais) ocorrem em muitas delas.
COMMON.VASONT.TABLE
Alguns achados na história do paciente que sugerem diferentes tipos de imunodeficiências	icon
Exame físico
Os pacientes com imunodeficiência podem ou não parecer cronicamente enfermo. Podem ser evidentes exantema maculares, vesículas, piodermite, eczema, petéquias, alopecia ou telangiectasia.
Os linfonodos cervicais e os tecidos das tonsilas são caracteristicamente pequenos ou até ausentes nos casos de agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome da hiper-IgM ligada ao X, imunodeficiência combinada grave (IDCG) e outras imunodeficiências de células T, apesar da história de infecções recorrentes. Em certas outras imunodeficiências (p. ex., doença granulomatosa crônica), os linfonodos da cabeça e do pescoço podem estar aumentados e apresentar supuração.
As membranas timpânicas põem estar lesionadas ou perfuradas. As narinas apresentando crostas, indicam secreção nasal purulenta. A tosse crônica é comum, assim como estertores pulmonares crepitantes, especialmente em pacientes com imunodeficiência variável comum.
O fígado e o baço estão aumentados em pacientes com imunodeficiência variável comum ou com doença granulomatosa crônica. A massa muscular e os depósitos de gordura dos glúteos estão diminuídos.
Nas crianças, a pele perianal pode estar comprometida devido à diarreia crônica. O exame neurológico pode detectar atraso significativo no desenvolvimento ou ataxia.
Outros achados clínicos característicos auxiliam no diagnóstico clínico (ver tabela Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias).
COMMON.VASONT.TABLE
Achados clínicos característicos em algumas imunodeficiências primárias	icon
Exames iniciais
Se houver suspeita clínica de imunodeficiência secundária, os exames devem ter como objetivo o diagnóstico dessa doença (p. ex., diabetes, infecção por HIV, fibrose cística, discinesia ciliar primária).
São necessários testes laboratoriais para confirmar o diagnóstico da imunodeficiência (ver tabela Exames laboratoriais iniciais e adicionais para imunodeficiências)- Os exames iniciais de triagem devem incluir
Hemograma completo com diferencial manual
Medições quantitativas de imunoglobulina (Ig)
Títulos de anticorpos
Teste cutâneo de hipersensibilidade tardia
COMMON.VASONT.TABLE
Exames laboratoriais iniciais e adicionais para imunodeficiências	icon
Se os resultados forem normais, a possibilidade de imunodeficiência (em especial a deficiência de Ig) pode ser excluída. Se os resultados apresentarem anormalidades, serão necessários testes adicionais em laboratórios especializados para identificar as deficiências específicas. No caso de doenças crônicas devidamente documentadas, testes iniciais e os específicos devem ser realizados de modo simultâneo. Se o médico suspeitar que a imunodeficiência ainda pode estar se desenvolvendo,os testes talvez precisem ser repetidos, com monitoramento ao longo do tempo, antes de um diagnóstico definitivo ser feito.
O hemograma completo pode detectar anormalidades em um ou mais tipos celulares (p. ex., leucograma, plaquetas) características de determinadas doenças, como nos seguintes:
A neutropenia (contagem total de neutrófilos < 1.200 células/mcL [1,2 x 109/L]) pode ser congênita ou cíclica, ou ser constatada em casos de anemia aplásica.
A linfopenia [linfócitos < 2000 /mcL (2,0 X 109/L) ao nascimento, < 4500/mcL (4,5 x 109/L) na idade de 9 meses ou < 1.000 /mcL (1,0 X 109/L) em crianças maiores ou em adultos] sugere um distúrbio de linfócitos T, pois 70% dos linfócitos circulantes são linfócitos T.
A leucocitose que persiste entre episódios de infecções pode estar relacionada com a deficiência de adesão dos leucócitos.
A plaquetopenia em crianças do sexo masculino sugere síndrome de Wiskott-Aldrich.
A anemia pode estar relacionada com a anemia da doença crônica ou a anemia hemolítica autoimune, que pode ocorrer na imunodeficiência variável comum e em outras imunodeficiências.
Todavia, muitas alterações são manifestações transitórias de infecções, uso de fármacos, ou de outros fatores, de tal modo que essas anormalidades devem ser confirmadas e acompanhadas.
Deve-se realizar um esfregaço de sangue periférico para verificar a presença de corpos de Howell-Jolly (fragmentos residuais do núcleo nos eritrócitos) e outros eritrócitos incomuns, sugerindo asplenia primária ou comprometimento da função esplênica. Os granulócitos podem apresentar alterações morfológicas (p. ex., grânulos gigantes na síndrome de Chédiak-Higashi).
Os níveis quantitativos séricos de Ig devem ser mensurados. Baixos níveis de IgG, IgM, ou IgA sugerem deficiência de anticorpos, mas os resultados devem ser comparados com os dos controles de mesma idade. Um nível de IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) geralmente indica deficiência significativa de anticorpos, embora esses níveis sejam comuns nas enteropatias com perda proteica e na síndrome nefrótica.
Anticorpos da classe IgM podem ser avaliados pela análise dos títulos de iso-hemaglutinina (anti-A, anti-B). Todos os pacientes, exceto crianças < 6 meses e pessoas com sangue tipo AB, têm anticorpos naturais em um título ≥ 1:8 (anti-A) ou ≥ 1:4 (anti-B). Os anticorpos contra os grupos sanguíneos A e B e contra alguns polissacarídeos bacterianos são seletivamente deficientes em certos distúrbios (p. ex., síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência completa de IgG2).
Títulos de anticorpos IgG podem ser mensurados em pacientes imunizados, avaliando-se esses títulos de anticorpos antes e depois da administração dos antígenos da vacina (Haemophilus influenzae tipo B, tétano, difteria, pneumocócica conjugada ou não conjugada e antígenos meningocócicos); um aumento inferior a duas vezes o título de anticorpos em 2 ou 3 semanas pode representar deficiência de anticorpos independentemente dos níveis de Ig. Anticorpos naturais (p. ex., antiestreptolisina O, anticorpos heterófilos) também podem ser quantificados.
Com testes de pele a maioria dos adultos e crianças imunocompetentes reage a 0,1 mL do extrato de Candida albicans (1:100 para lactentes, 1:1.000 para crianças maiores e adultos) injetado por via intradérmica. A reatividade positiva, definida por um eritema e uma pápula com > 5 mm após 24, 48 e 72 h, exclui a possibilidade de um distúrbio de células T. A ausência de resposta não confirma a imunodeficiência em pacientes que não foram anteriormente expostos à Candida.
Uma radiografia de tórax pode ser útil em algumas crianças; a ausência de imagem do timo pode ser um sinal de deficiência de células T, principalmente se a imagem for obtida antes do aparecimento de infecção ou de outro estresse que possa impedir o crescimento do timo. Radiografias laterais da faringe podem mostrar a ausência da tonsila faríngea (adenoide).
	Objetivo 3: Relacionar os impactos psicológico e nutricional no sistema imunológico