Fisiopatologia - Sistema de recompensa cerebral relacionado ao álcool e cocaína

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Maria Eduarda Zen Biz – ATM 2025.1 
6° fase Medicina 
Fisiopatologia 
UCXVIII 
Sistema de recompensa cerebral relacionado ao álcool e cocaína
O sistema de recompensa do cérebro é o circuito que 
processa a informação relacionada à sensação de prazer ou 
de satisfação. Este sistema pode ser ativado naturalmente 
por meio de estímulos ambientais agradáveis, interação 
social, sexo, alimentos, música. O sistema de recompensa é 
formado por circuitos neuronais responsáveis pelas ações 
reforçadas positiva e negativamente 
As principais áreas do sistema de recompensa cerebral são: 
1. Córtex cerebral pré-frontal, relacionado à atenção e 
tomada de decisão. 
2. O núcleo accumbens, que faz parte dos gânglios basais 
3. A área tegmentar ventral, relacionada à produção de 
dopamina 
Vias neurais 
As principais vias neurais envolvidas no Sistema de 
Recompensa são as vias dopaminérgicas: mesolímbica e 
mesocortical. 
Vias dopaminérgicas: 
 Via nigro-estriatal: (substância negra → estriado) a 
dopamina estabiliza os movimentos. O Mal de Parkinson 
está relacionado a escassez dopaminérgica nessa via 
 Via mesolímbica: (área tegmental → núcleo 
accumbens) sabe-se que a dopamina está relacionada 
ao pensamento. Esquizofrenia envolve aumento da 
atividade dopaminérgica no mesolímbico. 
 Via mesocortical: (área tegmental → córtex pré-frontal) 
a Dopamina atua no controle do apetite. 
 Via túbero-Infundibular: (hipotálamo→ neurohipófise) 
dopamina na hipófise inibe a prolactina. Na Depressão 
pós-parto ocorre diminuição da dopamina. 
A dopamina é o principal neurotransmissor presente no 
Sistema de recompensa, porém, não o único. 
Neurotransmissores como a serotonina, noradrenalina, 
glutamato e o ácido gama-aminobutíribo (GABA) são 
responsáveis pela modulação do SNC e também estão 
presentes no sistema de recompensa. 
Via mesolímbica 
A Via mesolímbica (ou Sistema mesolimbico), considerada 
como um dos principais circuitos dopaminérgicos cerebrais, 
é composta pela área tegmentar ventral (VTA) do 
mesencéfalo e o núcleo accumbens. 
Fibras dopaminérgicas se projetam da área tegmentar 
ventral para o núcleo accumbens, estimulando receptores 
tipo D2. 
A área tegmentar ventral, onde se localizam os corpos 
neuronais dopaminérgicos, é responsável pelas projeções 
desses neurônios para as demais estruturas do sistema de 
recompensa. O núcleo accumbens é responsável pelo 
aprendizado e pela motivação, bem como pela valorização 
de cada estímulo 
A via mesolímbica se conecta com outras estruturas, como a 
amígdala, hipocampo e a o córtex pré-frontal 
 A amígdala e a estrutura responsável pelo 
processamento do conteúdo emocional de estímulos 
ambientais. 
 O hipocampo está associado com aprendizagem e 
memória espaciais 
Como funciona o sistema de recompensa: A área tegmentar 
ventral, que é onde se localizam os corpos neuronais 
dopaminérgicos, é responsável pelas projeções desses 
neurônios para as demais estruturas do sistema de 
recompensa (regiões corticais e límbicas). A liberação de 
dopamina, gerada por estímulos positivos, e a ligação da 
dopamina em receptores pós-sinápticos promovem a 
sensação de prazer. 
A via mesolímbica está relacionada ao mecanismo de 
condicionamento ao uso de uma substância de abuso, 
bem como à fissura, à memória e às emoções ligadas ao 
uso da mesma 
 
Via mesocortical 
A via mesocortical (ou sistema mesocortical) conecta a área 
tegmental ventral ao córtex cerebral, em particular aos lobos 
frontais. O córtex pré-frontal é responsável pelas funções 
cognitivas superiores e pelo controle do sequenciamento de 
ações 
As alterações que ocorrem na via mesocortical em 
decorrência do consumo de substâncias psicoativas estão 
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relacionadas com a compulsão e a perda do controle para 
o consumo de drogas. 
 
Drogas de abuso 
Cada droga de abuso tem o seu mecanismo de ação 
particular, mas todas elas atuam, direta ou indiretamente, 
ativando uma mesma região do cérebro: o sistema de 
recompensa cerebral. Normalmente existe um aumento de 
dopamina com estímulos prazerosos, causados muitas vezes 
por alguns alimentos, pela atividade sexual e por estímulos 
ambientais agradáveis. O aumento de dopamina no núcleo 
accumbens, região central do sistema de recompensa é 
importante para os efeitos das drogas de abuso. 
Relação com sistema de recompensa: drogas de abuso agem 
no neurônio dopaminérgico, induzindo um aumento brusco 
e exacerbado de dopamina no núcleo accumbens, 
mecanismo comum para praticamente todas as drogas de 
abuso. Esse sinal é reforçador, associado a sensações de 
prazer, fazendo com que a busca pela droga se torne cada 
vez mais provável. 
Reforço positivo e negativo 
O sistema de recompensa é formado por circuitos neuronais 
responsáveis pelas ações reforçadas positiva e 
negativamente. Reforço refere-se a um estímulo que fará 
com que um determinado comportamento ou resposta se 
repita, devido: 
 Ao prazer que causa (reforço positivo) 
 Ao “desprazer” que alivia (reforço negativo) 
Reforço positivo: as drogas de abuso aumentam a liberação 
de dopamina no núcleo accumbens → sensação prazerosa. 
As pessoas podem usar drogas porque querem ter uma 
sensação de bem-estar, de alegria. 
Reforço negativo: pessoas podem usar drogas porque estão 
tristes, deprimidas ou ansiosas e querem aliviar essas 
sensações ruins – nesse caso, procuram a droga por seu 
poder reforçador negativo. 
Tolerância às drogas 
Quando uma droga é administrada repetidamente e não 
provoca mais o mesmo efeito, ou é preciso aumentar a 
dose para ter a mesma sensação, diz-se que a pessoa está 
“tolerante” àquele efeito da droga. Esse fenômeno, a 
tolerância, é comumente encontrado nas pessoas que se 
tornaram dependentes das drogas. Isso é relativamente 
comum com drogas depressoras, como benzodiazepínicos, 
barbitúricos e altas doses de álcool. 
 Perda de tolerância: após período de abstinência, a 
tolerância pode ser perdida, levando a overdoses 
acidentais. 
 Reaquisição da tolerância: após o período de perda de 
tolerância, a reaquisição ocorre de maneira mais rápida 
que a aquisição inicial. 
 
Sensibilização 
 Algumas substâncias podem desencadear um efeito 
inverso ao da tolerância: ao invés de uma redução do 
efeito ocorre um aumento do efeito após repetidas 
administrações. 
 Esse processo é chamado de sensibilização e ocorre com 
drogas estimulantes, como anfetamina e cocaína, ou 
com doses baixas de álcool. 
 Sabe-se que a tolerância e a sensibilização estão 
relacionadas, pelo menos em parte, com a forma de uso 
da droga (intervalo entre as doses e via de uso). 
Dependência 
A propriedade reforçadora da droga, causando prazer ou 
aliviando sensações ruins (por exemplo, a síndrome de 
abstinência na ausência da droga), aumenta a chance da 
reutilização da droga. 
O uso repetido de drogas de abuso produz alterações no SNC 
que podem levar às alterações comportamentais (tolerância 
e/ou sensibilização). Essas alterações comportamentais 
contribuem para aumentar o incentivo e o desejo de 
consumir mais drogas. 
Síndrome de abstinência ao álcool (SAA) 
Pessoas que bebem de forma excessiva, quando diminuem 
o consumo ou se abstêm completamente, podem 
apresentar um conjunto de sintomas e sinais, denominados 
Síndrome de Abstinência do Álcool (SAA). 
Uma série de fatores influenciam o aparecimento e a 
evolução dessa síndrome, entre eles: a vulnerabilidade 
genética, o gênero, o padrão de consumo de álcool, as 
características individuais biológicas e psicológicas e os 
fatores socioculturais. 
Os sintomas e sinais variam também quanto à intensidade e 
à gravidade, podendo aparecer após uma redução parcial ou 
total da dose usualmente utilizada, voluntária ou não. 
Beber cronicamente leva o SNC a neuroadaptação com 
potencialização dos efeitos inibitórios do GABA. Quando a 
ingestão de álcool é interrompida durante um período de 
tempo, leva a um aumento da regulaçãodos receptores N-
meAl-D-aspartato (receptores glutamatérgicos) e uma 
diminuição dos receptores GABA como parte da resposta 
homeostática do corpo humano. → isto leva aos sintomas 
de hiperexcitabilidade neuronal. 
 Os benzodiazepínicos atuam realçando o efeito do 
neurotransmissor GABA no receptor GABAA 
O quadro se inicia após 6 horas da diminuição ou da 
interrupção do uso do álcool, quando aparecem os primeiros 
sinais e sintomas, que são: Ansiedade, Alterações de humor 
(irritabilidade, Disforia) 
 12-18h sem álcool: ansiedade, irritabilidade, cefaleia, 
fraqueza, náusea, vômito, tremores 
 24-72h sem álcool: ↑ atividade autonômica: ↑PA, ↑ 
FC, ↑ T°C, sudorese, agitação psicomotora, 
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alucinações visuais/táteis, convulsão, delirium 
tremens (DT) caracterizado por alucinações, alteração 
do nível da consciência e desorientação. 
A mortalidade nos pacientes com DT varia de 5 a 25%. 
Delirium tremens 
Delirium tremens (DT) é um estado confusional breve, mas 
ocasionalmente com risco de vida, que se acompanha de 
perturbações somáticas. 
 É usualmente consequência de uma abstinência 
absoluta ou relativa de álcool em usuários gravemente 
dependentes, com uma longa história de uso. 
Os sintomas prodrômicos tipicamente incluem: insônia, 
tremores e medo. O início pode também ser precedido de 
convulsões por abstinência. Há flutuação do nível de 
consciência (frequentemente com piora noturna – 
sundowning) 
A clássica tríade de sintomas incluem obnubilação de 
consciência, confusão, alucinações e ilusões vívidas, 
afetando qualquer modalidade sensorial e com tremores 
marcantes. 
 Delírios, agitação, insônia ou inversão do ciclo do sono e 
hiperatividade autonômica estão também usualmente 
presentes. 
Curso do delirium tremens: 
 Instalação: 1 a 3 dias. 
 Duração: 1 semana a dois meses (maioria entre 10 e 12 
dias). 
 Idosos: curso mais prolongado; maior risco de 
mortalidade; maior número de complicações; mais 
frequentemente a recuperação não é total. 
Bases biológicas da síndrome de abstinência 
alcoólica 
Os sintomas e sinais da SAA estão relacionados à alteração 
nos níveis de liberação de noradrenalina e dopamina. 
 A hiperestimulação adrenérgica, que pode ser intensa 
na SAA, deve-se a uma redução da atividade de 
adrenoreceptores inibitórios pré-sinápticos subtipo a2. 
 Alguns trabalhos demonstram que a liberação de 
dopamina, durante a SAA, apresenta queda a níveis 
inferiores aos observados no período anterior à 
exposição crônica ao álcool, por cessação do disparo 
dopaminérgico na área tegmental ventral. 
Nos estados de abstinência das drogas de abuso, em geral, a 
pessoa apresenta sintomas opostos aos observados quando 
ela está sob o efeito agudo das drogas. Nesses casos, 
observa-se uma “depleção” dos níveis de dopamina (isto é, 
uma redução importante devida ao excesso de liberação que 
ocorreu durante o uso da droga), principalmente no núcleo 
acumens. Provavelmente isso desencadeie um forte desejo 
(fissura) de usar a droga novamente. 
A alteração nos níveis de liberação de noradrenalina e 
dopamina são responsáveis por um grande número de 
reações fisiológicas, tais como: taquicardia por ativação de 
receptores beta-adrenérgicos, hipertensão por ativação de 
vias alfa-adrenérgicas, aumento da força de contração do 
músculo cardíaco por ação adrenérgica inotrópica positiva, 
náuseas e vômitos devido à redução do esvaziamento 
gástrico, piloereção, midríase, tremores pela facilitação da 
neurotransmissão muscular; aumento do consumo de 
oxigênio e aumento da temperatura corporal em até 2°C. 
SAA e aminoácidos neurotransmissores: na SAA há uma 
hipoatividade GABAérgica (Os receptores GABAA têm uma 
atividade inibitória). 
SAA e canais de cálcio: com a exposição crônica ao etanol, 
há uma alteração nos canais de cálcio do Apo L, um dos 
vários canais de cálcio mais conhecidos. A ação do cálcio nos 
terminais nervosos é fundamental para a liberação dos 
neurotransmissores na fenda sináptica. Diversos estudos 
têm demonstrado que a administração crônica de etanol 
leva a uma redução na atividade dos canais de cálcio do Apo 
L, reduzindo a atividade elétrica dentro do neurônio e, assim, 
reduzindo a ação de neurotransmissores 
 Hipoatividade dopaminérgica: reforço negativo, disforia 
 Hiperatividade noradrenérgica: efeitos CV, midríase, 
↑T°C 
 Hipoativiade GABAérgica: Ansiedade, convulsões 
 Hiperatividade glutamatérgica: Confusão mental, 
alucinações, convulsões 
 Aumento da densidade de canais de Ca: aumento da 
atividade elétrica generalizada 
Tratamento 
1. Diazepam ocupa o receptor GABA, então trata a falta do 
álcool → Quadro leve 20 – 40mg/d e quadro grave 10 – 
20mg/h até sedação leve 
a. Lorazepam se paciente apresenta hepatopatia 
2. Tiamina precisa ser reposta 300-500mg/d 
a. Síndrome de Wernicke-Korsakoff – devido a 
carência de vit B1 apresentando ataxia, confusão. 
3. Magnésio é cofator na absorção de tiamina e potássio, 
logo se não conseguir dosar o magnésio sérico pode ser 
feita reposição empírica 
Não fazer: A administração de glicose, indiscriminadamente, 
por risco de ser precipitada a síndrome de Wernicke. A 
glicose só deve ser aplicada de forma parenteral após a 
administração de tiamina. 
 A tiamina participa do metabolismo de carboidratos, 
gorduras, aminoácidos, glicose e álcool, sendo 
particularmente importante na função das células 
neurais centrais e periféricas e no miocárdio. Muitos 
mecanismos contribuem para a deficiência de tiamina 
em etilistas, incluindo diminuição da ingestão, utilização 
e absorção prejudicadas, aumento da demanda e, 
possivelmente, defeito na apoenzima. 
 A tiamina atua como um cofator nas reações envolvidas 
na glicólise para formação de ATP. 
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 A célula converte o piruvato em lactato (ácido láctico) 
para manter a glicólise no nível mínimo→ se oferecida 
mais glicose, sem a tiamina para completar a formação 
de ATP, aumenta a quantidade de ácido láctico → 
acidose, necrose ou apoptose 
Não fazer: 
 O uso rotineiro de difenil-hidantoína (fenitoína) 
parenteral, a chamada "hidantalização", uma vez que o 
uso desse anticonvulsivante não parece ser eficaz no 
controle de crises convulsivas da SAA 
 A administração de clorpromazina e outros 
neurolépticos sedativos de baixa potência para controle 
de agitação, uma vez que podem induzir convulsões. O 
haloperidol é a indicação mais adequada; 
 A contenção física inadequada e indiscriminada, que 
provoque lesões nos pacientes 
Síndrome de Wernicke-Korsakoff 
A síndrome de Wernicke-Korsakoff, que combina a 
encefalopatia de Wernicke e a psicose de Korsakoff, ocorre 
em etilistas que não consomem alimentos enriquecidos 
com tiamina. 
A encefalopatia de Wernicke consiste em alentecimento ou 
apatia psicomotora, nistagmo, ataxia, osalmoplegia, 
consciência prejudicada e, se não tratada, coma e morte. 
Provavelmente resulta de uma deficiência aguda grave 
sobreposta a uma deficiência crônica. 
A psicose de Korsakoff consiste em confusão mental, 
disfonia e confabulação com memória prejudicada dos 
eventos recentes. Ela provavelmente resulta de deficiência 
crônica e pode se desenvolver após episódios repetitivos da 
encefalopatia de Wernicke 
Mecanismo de ação da cocaína 
Basicamente o mecanismo de ação da cocaína no SNC é 
aumentar a liberação e prolongar o tempo de atuação dos 
neurotransmissores dopamina, noradrenalina e serotonina. 
Esses neurotransmissores normalmente são recolhidos 
novamente para as vesículas sinápticas, por transportados. 
A cocaína inibe esses transportadores. Desta forma, o 
consumo de cocaína aumenta a concentração e 
permanência desses transportadores nas fendas sinápticas. 
A dopamina está relacionada à dependência, visto que é esta 
a responsável pela sensação de prazer associada ao 
consumo da droga, bem como a outros comportamentos 
naturalmente gratificantes(comer, fazer sexo, saciar a sede) 
A cocaína é também um anestésico, que bloqueia a 
despolarização de canais de Na dependentes de voltagem e 
por consequência a propagação do estímulo doloroso. 
Seus efeitos têm início rápido e duração breve. No entanto, 
são mais intensos e fugazes quando a via de utilização é a 
intravenosa ou quando o indivíduo utiliza o crack. 
No sistema de recompensa: A cocaína é um agonista 
indireto (potencializa a ação do neurotransmissor) dos 
sistemas monoaminérgicos (DA, NE, 5HT). 
Intoxicação aguda por cocaína: Os efeitos de quem aspira 
ou injeta o pó (Cocaína) já é perceptível nos momentos 
iniciais ao consumo, agindo instantaneamente no corpo 
humano. Ela afeta principalmente as atividades cerebrais e 
influencia na capacidade motora e sensorial do corpo de um 
motorista. Isso resulta em sintomas como: 
 DOSES INICIAIS: Aumento discreto da frequência 
cardíaca e um quadro de euforia e sensação de bem-
estar 
 DOSES ELEVADAS: Comportamentos estereotipados, 
bruxismo, irritação, hipervigilância, com ou sem 
sintomas paranoides, hipertermia, convulsões e 
nervosismo extremo, Insônia, delírios. 
 EM ALTAS DOSES: Convusões, Depressão neural, 
Taquicardia, Depressão Vasomotora, Hemorragia 
intracranianas (pelo aumento da atividade sináptica 
 OVERDOSE: Falência aguda de um mais órgãos 
secundária ao consumo de cocaína 
A cocaína também aumenta a frequência cardíaca, elevando 
a chance de infarto, mesmo em pessoas jovens.