ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

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INFLAMAÇÃO: DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
● Obtenção através da dieta. Diretamente ou por meio do Ácido linoleico que será convertido em ácido araquidônico (AA)
● Os derivados do ácido araquidônico são os EICOSANOIDES
● O AA está esterificado no contingente de fosfolipídios
● Alguns derivados são prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas. O termo prostanoide abrange
Prostaglandinas e tromboxanos.
● A liberação do AA é feito pela fofolipase A2 (ocorre fosforilação). Lembre que essa enzima também ativa, numa cascata,
o fator ativador de plaquetas (PAF) (mediador inflamatório). Pode ser liberado por um processo de duas etapas
envolvendo a fosfolipase C e a diacilglecerol lipase.
● O efeito da PGE2 depende dos receptores.
● A lesão celular também desencadeia o processo de ativação.
● COX-1: Presente na maioria dos tecidos – produtoras de prostanoides que são reguladores homeostáticos. Existem nas
plaquetas formando TXA2, na mucosa gástrica forma a prostaciclina, no rim a prostaglandina E2.
● COX-2: Não está presente na maioria dos tecidos, são fortemente induzidos por estímulos inflamatórios. Induzidos por
FNT-a e IL-1, mas pode também por glicocorticoides. Na forma constitutiva é citoprotetora e mitogênica no trato
digestivo.
o Adicionam oxigênio ao raqidonato formando endoperóxidos altamente instáveis (PGG2 e PGH2). São
transformados em PGE2, PGI2 (Predomínio endotélio vascular), PGD2, PGF2 e TXA2 (Predomínio em plaquetas).
● Prostaglandinas tem meia vida de cerca de 1 minuto e são metabolizadas por enzimas específicas (PGE2,PGE1,PGF2a). A
PGI2 e o TXA2 decaem espontaneamente.
● RECEPTORES DE PROSTANOIDES: 5 classes, todos acoplados à proteína G.
● AÇÃO: maioria dos tecidos
o PGD2: Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária, relaxamento da musculatura gastrointestinal e uterina,
modificação da liberação de hormônios hipotalâmicos/hipofisários, broncoconstritor nos receptores TP.
o PGF2a: contração do miométrio (aborto terapêutico). Contração da musculatura bronquiolar.
o PGI2: Vasodilatação, inibe agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese através de seus efeitos na
reabsorção tubular de sódio. (praticamente oposto ao TXA2, portanto devem estar em equilíbrio). Protege
mucosa gástrica, ação mitogênica, renovação e proliferação das células gástricas. Reduz HCl.
o TXA2: vasoconstrição, agregação plaquetária e broncoconstrição.
o PGE2: (indução de febre)
▪ Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrointestinal
▪ Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estímulo das secreções intestinais e relaxamento da
musculatura lisa gastrintestinal.
▪ Receptores EP3: contração do músculo liso intestinal, inibição da secreção de ácido gástrico, aumento
da secreção gástrica de muco, inibição da lipólise, inibição de liberação de neurotransmissores
autônomos e estímulo da contração do útero humano grávido.
● PGE2, PGI2 e PGD2 são poderosos vasodilatadores
(arteríolas pré-capilares) a atam sinergicamente com
outros vasodilatadores inflamatórios (ex. bradicinina
e histamina).
● PGE2 é pirogênica.
● Em algumas circunstâncias a prostaglandina podem
ter efeito anti-inflamatório.
● Usos terapêuticos das prostaglandinas: Modulação
da dor, inflamação e febre.
● Prostaglandinas estão envolvidas na sensibilização
das terminações nociceptivas periféricas.
● Patológico: desequilíbrio entre tromboxano e
prostaciclina. São essenciais para garantir o fluxo
sanguíneo adequado e manter um tônus ideal da
vasculatura.
● Misoprostol (Análogo ao PGE1): Proteger a mucosa
gástrica durante o tratamento com AINEs. Atua em receptores PGs nas células parietais reduzindo a secreção de ácido
gástrico. Estimula produção de muco e bicarbonato. Aumenta contração uterina agindo no PGs no útero.
● Iloprosta: Análogo da prostaciclina ou PGI2. Vasodilatador pulmonar. Inibe produção de TXA2.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Trato gastrointestinal (PGE1) Citoprotetor, reduzem HCl, mais muco, dilata o leito vascular da mucosa gástrica
Impotência masculina (PGE1) Causa ereção, não provoca priapismo.
Ducto arterioso (PGE1 e PGI2) Mantém aberto o ducto arterioso.
PGE2 e PGF2a – Aborto
terapêutico
Glaucoma (PGF2a) Favorece drenagem do humor ocular
Hipertensão pulmonar (PGI2) Prostaciclina tem ação vasodilatadora
Anticoagulante (PGI2) Antagonista do TXA2, tão bom quanto a Heparina. Usado na hemodiálise.
Asma (Inibidores dos leucotrienos) Na asma há muitos leucotrienos que causa hipersensibilidade brônquica.
LEUCOTRIENOS
São produzidos pelos leucócitos. Sintetizados a partir do ácido araquidônico catalisada pela LIPOXIGENASE. Essas enzimas são
encontradas principalmente nos pulmões, nas plaquetas, nos mastócitos e nos leucócitos. A principal enzima deste grupo é a
5-lipoxigenase. Os receptores utilizam o trifosfato de inositol e aumento do cálcio citosólico.
● Cisteinil-leucotrienos: Ações no sistema respiratório e cardiovascular. São espasmógenos, contração do músculo
bronquiolar, aumento da secreção de muco.
● Antagonistas de receptores CysLT
(cisteinil-leucotrienos) são usados para tratamento
de asma. (Zafirlucaste e montelucaste). Agentes que
inibam a 5-lipoxigenase estão em fase
desenvolvimento como antiasmáticos e
anti-inflamatórios.
● LTB4 é m potente agente quimiotáxico para
neutrófilos e macrófagos. Encontrados em tecidos
em condição inflamatória.
● LTB4, LTC4 e LTD4 são potentes broncoconstritores.
● A hipertensão brônquica nos portadores de asma
tem muito a ver com a produção de leucotrienos.
LIPOXINAS E RESOLVINAS
Formados pelas 5-, 12- ou 15-lipoxigenase durante a
inflamação. Atuam em leucócitos polimofonucleares,
opondo-se à ação de estímulos pró-inflamatórios – sinais de
parada para a inflamação.
As resolvinas são semelhantes, mas seu precursor é o ácido
icosapentaenoico.
No estado inflamado, portanto, há desequilíbrio de
leucotrienos (para mais) e lipoxinas (para menos).
BRADICININA
A bradicinina e a lisil-bradicinina (calidina) derivados da clivagem proteolítica de proteínas circulantes denominadas cininogênios.
Além das calicreínas plasmáticas existem as teciduais
que atuam tanto sobre o cininogênio de alto peso
molecular quanto sobre o de baixo peso molecular,
produzem a calidina (ações semelhantes às da
bradicinina).
A enzima de conversão de angiotensina é uma
Cininase, isto é, igualmente responsável pela
degradação das cininas, como a bradicinina, que são
vasodilatadoras. Alguns dos efeitos não desejados dos
IECAs (inibem a enzima conversora da angiotensina),
como a tosse, são devidos ao acúmulo destas cininas.
Entretanto, o efeito vasodilatador da bradicinina é
atualmente investigado como coadjuvante na
efetividade dos inibidores da enzima de conversão.
A enzima conversora (ECA) também é responsável pela
degradação da bradicinina que aumenta a produção de
óxido nítrico e prostaciclinas nos vasos sanguíneos.
Ambos, NO e prostaciclinas são potentes
vasodilatadores. Os inibidores da ECA diminuem os
níveis de angII e aumentam os de bradicinina. Ocorre
vasodilatação de arteríolas e veias como resultado da combinação de efeitos de vasoconstrição diminuída causada pela redução
dos níveis de angII e potente vasodilatação devido ao aumento da bradicinina. Causa tosse. Bloqueadores de receptores de angII
não aumentam bradicinina.
Receptores B1 são expressos em níveis baixos, mas em tecidos inflamados ou lesados são fortemente induzidos pelas citocinas,
como IL-1. Não responde à própria bradicinina. Envolvido na inflamação e hiperalgesia.
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Cinina&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/wiki/Bradicinina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Enzima_conversora_da_angiotensina
Receptores B2 são constitutivamente presentes nas células e são ativados pela calidina e bradicinina, mas não pela
des-arg9-bradicinina (o B1 que é).
A BRADICININA
● Causa vasodilatação (em parte pela produção de PGI2 e NO) e permeabilidade vascular
● Produtor de dor, ação potencializada pelas prostaglandinas
● Ações espasmogêninas na musculaturalisa de intestino, útero e brônquios. A contração é lenta e duradoura em
comparação com a histamina. (bradi=lento)
● Aumenta a permeabilidade vascular
● Dor, na presença de prostaglandinas, potencializam
A cininase I – Sangue, 90% da metabolização das cininas
A cininase II – encontra-se nos tecidos.
Os receptores de cininas são B1 e B2.
A bradicinina tem afinidade maior pelo B2. A calidina tem
afinidade igual para os dois. Os metabólitos de cininas só
reconhecem B1. O B1 é indutivo (na inflamação aumenta a
expressão), e o B2 é constitutivo.
● Dor aguda – Bradicinina em B2.
● Inflamação: expressa B1 que quando ativados
geram liberação de IL-1 e TNF-a.
● Aumentam a espermatogênese
● Bradicinina facilitam a penetração de drogas em
tumores no SNC devido ao aumento da
permeabilidade vascular
● Inibidores de calicreína: doenças de produção
exagerada de cicninas como pancreatite aguda,
edema cerebral, septicemia.
● Antagonistas das cininas: hipotensão associada a
pancreatite, choque séptico, broncoconstrição, dor ,
inflamação.
Ademais
● Agentes pirogênicos: causam febre – IL-1, IL-6, TNF-a e PGE2. E antipirético aliviam a febre.
● Substâncias algogênicas- produzem dor. Analgésicos aliviam dor.