FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

Prévia do material em texto

FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Exemplos: cápsulas, comprimidos, pós granulados.
A. Pós
São as formas farmacêuticas mais simples.
Pode ser a forma farmacêutica final ou uma etapa para preparo de outras formas farmacêuticas mais complexas que exigem outras etapas para sua produção como cápsulas, comprimidos revestidos e grânulos.
É a base para preparo não só de formas farmacêuticas sólidas. Formas farmacêuticas líquidas podem ter sua origem no pó. Por exemplo: uma suspensão. 
A suspensão é líquida formada de um meio dispersante, que é o veículo e em que há pó suspenso. No final há uma fórmula líquida, mas que há disperso no seio daquele líquido o pó.
Existem formas farmacêuticas semi-sólidas, que tem pó inserido ao longo da fórmula farmacêutica. São exemplos as pomadas, o pó está disperso na base de uma pomada.
Conceito geral dos pós: Forma farmacêutica que tem todos os seus constituintes em um estado finamente dividido e que pode ser empregada como forma farmacêutica final, assim como forma farmacêutica intermediária para o preparo de outras formas farmacêuticas, sejam sólidas, líquidas ou semi-sólidas.
Usos dos pós como forma farmacêutica final:
- Uso externo: pó antisséptico, talco
- Uso interno: sal de frutas, antiácidos, laxantes, anti-diarréicos. 
Vantagens das formas farmacêuticas sólidas x líquidas:
- Estabilidade: as principais reações responsáveis para gerar produtos de degradação e que comprometem a estabilidade dos fármacos, são as reações de hidrólise e oxidação. Para que isso aconteça é preciso que haja colisão entre as moléculas, por isso, as formas farmacêuticas sólidas têm maior potencial de serem mais estáveis.
- Adesão do paciente: características organolépticas. Quando na fórmula farmacêutica existem constituintes, matérias primas, que têm um sabor desagradável, é mais fácil mascarar quando no estado sólido, porque há menor área superficial de contato das moléculas com nossas papilas gustativas tendo menor percepção de um eventual sabor desagradável.
- Facilidade de mascarar sabor desagradável: como descrito acima. 
- Facilidade de acondicionamento:
- Facilidade de transporte: No dia – a – dia é mais fácil carregar uma cartela de comprimidos do que um vidro do medicamento.
-Facilidade de armazenamento: A forma farmacêutica líquida requer maior área de armazenamento, refletindo na capacidade de produção.
- Precisão na dosagem:Para a administração de um xarope é preciso um copo dosador, entendimento da pessoa para colocar a dose certa e a administração posológica adequada. Influencia na concentração plasmática do fármaco. Uma forma sólida não depende do paciente para garantir que se atingirá os níveis plasmáticos ideais. 
- Possibilidade de modificação do perfil de liberação do fármaco: Quando tomo um comprimido, ele atingirá primeiro o estômago onde não há grande absorção, então a concentração plasmática inicial é baixa. Quando atinge a parte final do estômago e inicio do intestino, maior é a concentração plasmática, atingindo o ápice. O medicamento é então distribuído e sofre metabolização sendo eliminado, tendo queda na concentração plasmática. Perfil de liberação de forma farmacêutica convencional.
Supondo-se que há um fármaco que se degrada facilmente quando encontra pH ácido, ou seja, quando ele chega no estômago tem uma instabilidade química e é degradado facilmente, não chegando em sua forma íntegra no intestino, onde deveria ser absorvido e isso torna-se um problema. Do ponto de vista farmacotécnico é um problema e é possível contornar o problema: programa-se a liberação do fármaco mais tardiamente, não ocorrendo no estômago, mas no intestino → Gastroresistente /enterossoluvel / liberação retardada, é resistente a uma liberação na região estomacal.
Perfil de liberação de um comprimido gastroresistente: No período de latência, tem-se 0 de concentração plasmática, não há liberação do fármaco no tempo de trânsito até atravessar todo o estômago. No final do estômago, inicio do intestino, o comprimido começa a desintegrar e liberar o fármaco, atingindo uma concentração plasmática no tempo X, daí é distribuído, metabolizado e eliminado.
Forma farmacêutica de liberação prolongada ou programada: fármacos que são liberados de maneira paulatina desde o estômago até o intestino e que a liberação acontece aos poucos, permitindo garantir uma concentração plasmática eficaz durante o intervalo de tempo mais prolongado. Recursos farmacotécnicos permitem que a liberação aconteça de forma contínua e prolongada. A dose deixa de ser eficaz em um tempo mais tardio, com isso consegue-se dilatar a frequência ou período de administração. Estende-se o intervalo de administração, por exemplo, ao invés de tomar de 8 -8h, toma-se de 12 – 12h.
- Revestimento de comprimidos: com material que permita liberação apenas no intestino, com material que libere o fármaco de forma gradativa dando o perfil de liberação prolongado.
Propriedades ideais para se preparar um pó:
- Pó de uso externo: Exemplo: pó secativo (usado para cicatrização). Cuidado no preparo! Deve ser homogêneo, ter escoamento / fluidez (garante que o pó saia da embalagem), não deve ser irritante, suave (não abrasivo)
- Pó de uso interno: O fármaco deve dissolver! Solubilidade.
Solubilidade x velocidade de dissolução
						 É a cinética como essa massa se dissolve em “x”
Massa que se dissolve em um volume “x”
Equação de Noyes Whitney
A variação da concentração de um soluto em função do tempo em que ele se dissolve dependerá de uma constante da velocidade de dissolução (k), da área superficial do soluto e da diferença da solubilidade inata daquele fármaco (cs), subtraída da solubilidade do fármaco ao longo do tempo.
- A constante de dissolução é inata a cada substância.
- Quanto mais pulverizada a partícula, maior será a área superficial do soluto, e mais rápida a dissolução. Pode-se aumentar a velocidade de dissolução ao trabalhar com partículas finamente divididas.
- Solubilidade inata da partícula: Supondo que tenho um fármaco A, e que em um fornecedor “X” ele tem uma fórmula cristalina. Ao comprar de um fornecedor “Y”, ele tem uma forma amorfa. Em qual situação, a solubilidade dessa substância será maior? Na forma amorfa. O que é o processo de solubilização? há o soluto e o solvente, e existem três tipos de interações neste caso. As moléculas do solvente (solvente-solvente), soluto-soluto, e solvente-soluto, nesta última interação é onde há a solubilidade. Deve-se garantir que o soluto seja solvatado pelo solvente para garantir a solubilização. Em qual situação será mais fácil o solvente vencer as interações soluto-solvente e ter a ocorrência de haver interação (soluto-solvente)? Na amorfa, porque sempre há pontos vazios, onde inexistem contatos entre as formas. A forma cristalina é muito bem estruturada e há um íntimo contato entre as partículas do soluto, sendo difícil o solvente rompe-las e levar ao surgimento das interações solvente-soluto.
Então, o polimorfismo, é um fator que influenciará na solubilidade.
O que o polimorfismo tem a ver com a equação? Supondo-se que tem uma solubilidade de 100mg/mL na forma amorfa. Na forma cúbica / cristalina a solubilidade é de 1mg/mL. A equação diz que a velocidade de dissolução dependerá da constante de velocidade, da área superficial e da diferença da solubilidade inata menos a solubilidade no tempo T.
Ao ingerir um comprimido que tem o fármaco hora na forma cristalina, hora na forma amorfa. Após 30 minutos de ingestão, em qual das duas formas é mais fácil atingir a saturação? Cristalina (solubilidade = 1mg/mL) ou amorfa (solubilidade 100mg/mL)? Na cristalina, porque após meia hora, o cs não mudará, 1 para cristalina e 100 para a amorfa, após uma hora na cristalina solubiliza 0,5mg e na amorfa 1,0 mg. Onde é mais fácil atingir a saturação? Na cristalina! O que acontece é que a solubilidade inata decorrente do polimorfismo terá influência na velocidade de dissolução, porque dependendo da fórmula terei uma solubilidade inata maiorou menor, resultando na velocidade em em se atinge o limite de solubilização. Se for mais rápido, a velocidade de dissolução será diminuída, se já saturou não é possível solubilizar mais! Isso mostra que para uso interno pode-se ter uma limitação da dissolução em função da forma polimorfa que se está usando. Isso reflete na garantia se ter uma forma farmacêutica eficaz durante um intervalo de tempo adequado.
Uniformidade do tamanho das partículas:
- Uniformidade de dose: Ex.: pó antisséptico. Quando não se tem o cuidado de que todas as partículas tenham tamanho homogêneo. A variabilidade discrepante do tamanho permite a estratificação do pó de acordo com o tamanho durante o transporte e armazenamento. Se tem partículas maiores a dose será maior, se for menor, a dose será menor. Então a todo momento tem-se doses que não são uniformes, comprometendo a eficácia terapêutica, pensando-se no pó como forma farmacêutica final.
Se for uma forma farmacêutica intermediária: usei o pó para fazer uma pomada, suspensão, a cada momento que aplico partes do medicamento estará se administrando doses heterogêneas, comprometendo a concentração plasmática ao longo do tempo.
- Escoamento: O pó como forma final deve ter livre saída, escoamento fluido na hora de administrar. O escoamento depende da forma do pó e do tamanho. Se há um pó na forma esférica ou em agulha, geralmente a esférica flui melhor. Quanto ao tamanho, partículas muito finas dificultam a saída da embalagem. O ideal é ter um diâmetro entre 250 – 2000 micras.
Preparo dos pós:
São quatro etapas básicas importantes para o preparo:
1. Divisão do pó
2. Tamização do pó
3. Como é feita a mistura
4. Tamização final
Como o pó é uma forma farmacêutica que tem todos os seus componentes em estado finamente dividido, então deve-se garantir o processo de divisão / redução do tamanho das partículas para torna-las num estado finamente dividido.
Em bancada isto é feito em um gral, onde o pó pulverizado.
Na indústria o processo é feito em moinhos de bola, em que o pó vai sofrendo choques com as esferas, ocorrendo cisalhamento ou redução das partículas.
Após a redução das partículas, deve-se garantir que ao longo de todo o pó tenha uma uniformidade de tamanho de partícula, é por isso que entra em uma etapa de tamização. O pó é passado através de um tamiz (peneira), que possuem malhas que geram diâmetros diferentes. Então se tenho um maior número de malhas, tenho um diâmetro menor, sendo que de acordo com o grau de tenuidade (grosso ou fino), uso um tamiz com maior número de malhas ou não. Garante que as partículas tenham o mesmo tamanho, que é importante quando se tem componentes de um pó com partículas de tamanhos heterogêneos, pode-se ter durante o transporte uma estratificação de acordo com o tamanho e quando se for administrar o pó, a dose será menor ou maior. Uniformizar é importante.
Na suspensão, as partículas heterogêneas podem impedir a ressuspensão.
A mistura é feita pela regra do mistão ou da diluição geométrica. 
Regra do mistão: sempre se começa o processo de mistura colocando o componente presente em menor quantidade: 
Ex.: Fármaco A = 1g; fármaco B = 5g; Fármaco C = 10g; Excipiente = qsp para 100g
Se começa pelo A, porque desta maneira garante-se uma distribuição homogênea de todos os componentes se essa mistura é feita de maneira gradativa.
Diluição Geométrica:
Procura-se sempre misturar quantidades que se assemelham. Coloca primeiro o A, depois parte do B. No caso, se tem 1g de A, deve-se colocar 1g de B, restando quatro gramas de B. 
A + B = 2g, então, após misturar, deve-se colocar mais 2g de B, tendo-se 4g de AB. Sobraram ainda 2g de B, coloca-se então 2g dos excipientes. Então deve-se colocar de maneira equitativa.
Durante o processo de mistura, a própria força que colocamos na hora de misturar pode levar a uma aglomeração, podendo ter uma agregação aumentando o tamanho das partículas, então para uniformizar ao final é necessário tamizar a mistura. Desta forma é corrigida a aglomeração das partículas.
Incompatibilidades que podem ocorrer durante o preparo dos pós:
1. Mistura eutética
O ponto de fusão é uma propriedade física que identifica substâncias sólidas. Em uma mistura de sólidos AB, A será uma impureza pra B, assim como B é uma impureza para A. Então a mistura final não terá nem o ponto de fusão de A, nem o de B. Se quando mistura A com B tem-se um novo ponto de fusão, e se esse ponto de fusão for muito baixo, ou inferior à temperatura ambiente, a mistura não será sólida, mas sim pastosa ou líquida.
A mistura eutética pode ser uma incompatibilidade para se fazer formas farmacêuticas sólidas, pois dependerá do novo ponto de fusão da mistura. Se for abaixo da temperatura ambiente será um problema, mas se a nova temperatura de fusão for superior não haverá problema.
É possível corrigir o ponto de fusão baixo através da adição de substâncias que elevem esse ponto de fusão. Essa substância é um adsorvente, pois se formar uma mistura líquida ela será capaz de dissolver na mistura líquida e elevar o ponto de fusão. Geralmente são: óxido de magnésio, carbonato de magnésio. Essas substâncias devem ter boa capacidade de adsorção, mantendo o composto no estado físico sólido.
2. Pó eflorescente
São pós que têm em sua constituição química água de cristalização. Se a agua de cristalização se perde se pode ter dois problemas: se o ambiente é seco há favorecimento da perda dessa água de cristalização deixando a mistura pastosa; o polimorfismo é outro problema. Formas polimórficas têm características físico-químicas diferentes como por exemplo a solubilidade. Supondo-se que se está trabalhando com uma substância que tem 7 águas de hidratação, a quantidade de massa necessária para atingir a dose terapêutica é “x”. Se estivesse trabalhando com uma forma anidra desta mesma substância a massa deveria ser menor que “x”. Ao armazenar esta substância em um ambiente com baixa umidade relativa houve um escape da água de hidratação durante o armazenamento. O que acontecerá na hora que for administrar esse medicamento? Se tinha que administrar certa quantidade de pó de 6-6h, estou administrando a mesma quantidade de uma forma anidra, ou seja, uma dose maior. Um outro problema acontece se a forma anidra tiver um polimorfo que tem uma solubilidade diferente, a biodisponibilidade será prejudicada.
Exemplo: Supondo que uma molécula qualquer, “R”, tem 7 águas de hidratação, e a dose terapêutica administrada de 8-8h é de 1g. A forma anidra, tem dose terapêutica de 0,7g. 
Ao armazenar “R” em um ambiente que tem baixa umidade relativa, houve perda das águas de hidratação.
Se na formulação de R eu tinha: 10g de “x”, corante qsp e excipiente qsp 30g.
Se mesmo com o acondicionamento errado, continuo retirando 10g de “x”, achando que é hidratado e na verdade ele é anidro, na hora que for administrar a cada 8h 3g do produto, tendo uma dose maior. O problema de pós eflorescentes é que durante o preparo pode haver mudança do estado físico, pode-se mudar o perfil de solubilidade, tendo um polimorfo na forma anidra com solubilidade diferente da forma hidratada e pode-se ainda administrar doses maiores que a dose requerida. 
O que fazer para evitar que isso ocorra:
- Acondicionar em ambientes tenham umidade relativa do ar baixa.
- Acondicionar em embalagens hermeticamente fechadas.
- Se possível trabalhar com a forma líquida e não a hidratada.
3. Pós higroscópico e deliquescente
Pós higroscópico absorve umidade. Pós deliquescentes absorve a umidade do ar e a dissolve, ao invés de ter pó, tem-se solução.
Deve-se ter cuidado ao armazenar, procurando ambientes que não se tenha umidade relativa alta, em embalagens hermeticamente fechadas e tendo cuidado ao adicionar no material de embalagem uma substância dessecante, porque se por ventura houver adsorção de água, esse material dissecante segurará a umidade não deixando que passe para o conteúdo alterando o estado físico do pó.
Ex.: pós dessecantes: sílica gel.
Considerações sobre os pós:
Três situações que se deve ter cuidado:
A.No preparo de pós efervescentes
Tem sempre em sua composição um ácido orgânico (cítrico, tartárico), na presença de carbonato ou bicarbonato que irá formar o sal desse ácido. No caso do ácido cítrico formará o citrato de sódio, liberando H2O e CO2. A efervescência deve acontecer durante o consumo e não durante o armazenamento e preparo. A efervescência ocorrerá quando entra em contato com a água, o ácido se dissolve com o bicarbonato e reage liberando CO2. 
Por isso deve-se ter cuidado ao utilizar matérias primas, para que elas não tenham teor de umidade elevado, porque se isso ocorre durante o processo de mistura começa a ter solubilização do ácido no bicarbonato e eles reagem entre si, perdendo a integridade química.
Cuidados no preparo de pós efervescentes:
- Matérias primas devem estar devidamente secas com baixo teor residual de água para garantir ausência de efervescência durante o preparo e/ou armazenamento.
- O local para se fazer a mistura efervescente deve ter o controle da umidade relativa rigoroso.
- A umidade deve ser baixa.
B. Adição de líquidos
É possível ter uma FF final no estado sólido e ter um componente líquido? Sim. É só garantir que haja um sólido na formulação com grande capacidade de adsorção, mantendo o estado final físico no estado sólido.
C. Pós diluídos
São pós com baixa concentração de fármaco e alta concentração de excipientes. A relação de fármaco/excipiente deve ser a partir de uma distribuição decimal (1/100, 1/1000).
O cuidado deve ser na garantia de dissolução do fármaco ao longo de toda a preparação farmacêutica, porque doses heterogêneas podem gerar flutuações plasmáticas que podem comprometer a eficácia terapêutica e até mesmo toxicidade.
Qual recurso farmacêutico é utilizado para garantir durante o preparo de um pó diluído a homogeneidade de dissolução desse fármaco ao longo do excipiente? Adição de corante. O corante é o meio auxiliar que permitirá o acompanhamento desta distribuição.
1º Peso o fármaco em menor quantidade.
2º Transfiro para um gral de vidro.
3º Adiciono o corante e tenho um pó com corante. Como se tem uma mistura colorida, a distribuição homogênea dessa cor ao longo do excipiente, traduz uma distribuição consequente do fármaco homogêneo ao longo do excipiente. 
Se o fármaco for colorido, não precisa adicionar corante!
O corante deve estar no estado sólido.
Classificação dos pós:
- Simples: quando há um único componente.
- Composto: com componentes A, B, C, etc.
- Composto diluído: relação fármaco / excipiente a partir da decimal.
Controle de qualidade dos pós:
O que se deve observar quando termina de preparar o pó?
- Descrição macroscópica: estado físico (se é sólido, tem cor, cheiro característico, forma cristalina característica)
- Propriedades físico-químicas: toda substância pura tem ponto de fusão específico, então deve-se observar este ponto de fusão para verificar se é realmente o que se espera.
- Solubilidade: todo sólido deve ter solubilidade específica em solventes específicos.
- Espectro de absorção: uma substância com grupos funcionais específicos, o espectro IF mostrará o estiramento específico dessas substâncias.
- Densidade: é aparente. A densidade do sólido nunca é absoluta como a do líquido, pois depende da estrutura cristalina, do tamanho da partícula e da forma que se mede a densidade. Não há valores tabelados. A densidade determinará o frasco de acondicionamento.
- Tenuidade: granulometria / tamanho de particula. É importante na fluidez. Garante homogeneidade de dose na hora do preparo e administração. Partículas muito finas tem dificuldade na hora de escoar, tendo comprometimento da homogeneidade de dose. Para que se tenha uma boa fluidez o pó deve ter de 250 – 2000 micras. Partículas finas se aderem na superfície e não fluem.
- Ângulo de repouso: Nos dá a facilidade ou dificuldade do escoamento.
 (
h
)
 (
Tg
 α = h / r
Α < 30º é melhor
)																						
 (
α
)
 (
r
)
O distribuidor flui o pó que cai em uma superfície plana formando uma pirâmide. Se tivermos um pó que ao ser depositado em uma superfície plana forma um triangulo. A forma que fui melhor na superfície plana é o que forma um triângulo menor. A determinação do ângulo do ângulo de repouso nos mostra a fluidez. Ele é determinado a partir do encontro da tangente de alfa, a partir de um ângulo reto. A tg de alfa é a razão da hipotenusa sobre o raio. Sempre procura-se preparar pós com ângulo de repouso menor que 30º porque expressa maior fluidez.
- Teor de umidade: Controle da umidade residual dos pós. Alto teor de umidade residual determina uma forma farmacêutica que não é sólida, mas pastosa. Se o fármaco e/ou excipiente que seja capaz de sofrer hidrólise e se tiver na mistura de pós um alto teor de umidade residual, pode haver comprometimento da integridade química.
B. Comprimidos
O pó pode ser transformado em grânulo, depois em comprimido e depois em comprimidos revestidos.
O grânulo é formado quando há aumento da coesão entre as partículas do pó transformando-o em uma partícula maior. 
Para fazer comprimidos parte-se do pó, e por compressão direta é produzido; ou transforma o pó em grânulo e depois ele é comprimido.
Definição de comprimido: FF sólida obtida pelo processo de compressão.
Os comprimidos representam grande parte do mercado devido as vantagens que proporciona como: 
1. Precisão de dosagem: a dose requerida em cada unidade é igual, garantindo a concentração plasmática eficaz. Uma solução oral depende do paciente e pode haver flutuações da concentração plasmática.
2. Facilidade de administração.
3. Estabilidade: A forma líquida tem maior mobilidade molecular, tendo maior possibilidade de ter cinética de degradação do fármaco acelerada. A sólida minimiza a ocorrência de reações de degradação, porque se tem menor contato intermolecular.
4. Facilidade de se mascarar sabor e odor desagradável: garante a adesão ao tratamento. Nas formas sólidas tem menor área superficial de contato entre a matéria prima e as papilas gustativas.
5. Facilidade de ingestão e de administração: Ao comparar um comprimido com injetável. Para o comprimido precisa-se apenas de um líquido para deglutir. O injetável precisa de pessoal treinado, acessórios, meio de assepsia.
6. Facilidade de transporte: é melhor carregar um blister com comprimidos.
7. Facilidade de armazenamento: Na indústria, o armazenamento está ligado à produção.
8. Automatização do processo
9. Dificuldade de adulterar
Como produzir comprimidos:
1. Processo de compressão
A máquina de compressão é composta por pino inferior, pino superior, e matriz, que acomoda o grânulo ou pó, onde ocorrerá a compressão. Os pinos comprimem o material. O pino inferior tem ajuste no interior da matriz e é quem determina o volume da matriz capaz de receber o pó ou grânulo, ou seja, determina o tamanho do comprimido. Se o pino é mais ajustado no interior, tem-se pequena área para receber o pó ou grânulo, então o comprimido é pequeno. 
Quando o pino superior caminha dentro da matriz, inicialmente o ar que envolve as partículas será eliminado, quando a compressão acontece de maneira definitiva, o grânulo é transformado em pó. Forma um material coeso que deforma o grânulo em pó.
Quando se suspende o processo de compressão, o material que sofreu compressão pode responder de duas formas: se mantem coeso (comportamento plástico) ou deixa de estar em estado comprimido (comportamento elástico).
Quando faz a preparação farmacêutica deve-se tomar cuidado para se obter o comportamento plástico, se tiver o comportamento elástico o comprimido não se formará.
O que pode alterar nesta resposta? Por exemplo o polimorfismo. Isso pode facilitar ou dificultar a compressão do material. Em um estado cristalino muito bem definido, como o cúbico, as partículas estão em maior área superficial de contato, facilitando a compressão quando comparado com o material amorfo, em que sempre se terá pontos que não têm contato. A porosidade também é importante. Grânulos com área superficial muito rígida (duros) dificulta a penetração de umgrânulo em outro e consequentemente a compressão. O tamanho ou tenuidade das partículas também alteram a compressão, partículas muito finas são de difícil compressão.
O ideal seria preparar a mistura de pós e leva-lo para a compressão. Esse método é chamado de compressão direta. Mas poucas matérias primas tem as propriedades ideais para garantir a compressão direta. Na maioria dos casos é preciso transformar o pó em grânulo para permitir que se tenha o comportamento plástico, por isso é preciso preparar um comprimido passando pela via de granulação porque o pó por si só não tem uma boa propriedade coesiva.
Como acontece o processo de compressão
Local onde ocorre a compressão tem três constituintes:
A. Matriz: que acomoda o material a ser comprimido
B. Pino inferior: que vai delimitar o volume do material que será comprimido
C. Pino superior: que exerce a força de compressão para promover a coesão entre as partículas.
Esses passos acontecem de maneira automática e rápida. Há um distribuidor que caminha sobre a matriz e preenche a matriz com o material que será comprimido (1 e 2).
O pino superior irá caminhar no interior da matriz e comprimirá o material (2 e 3). Em seguida o pino superior sai do interior da matriz (4) e o pino inferior sobe com o comprimido expulsando-o (5)e a matriz se enche novamente (6).
A compressão deve ser suficiente para que o comprimido não fique parte aderido nem à cavidade da matriz, nem aos poções. O pó ou granulo deve ser distribuído de maneira uniforme e não deve haver oscilações de quantidade entre um comprimido e outro. E que após a compressão o comprimido esteja coeso. Então, é preciso trabalhar uma formulação para que se tenha um comprimido íntegro, e que entre todas as unidades se tenha homogeneidade, é para isso que entram os excipientes.
1.1 Excipientes
Objetivos: são usados de uma maneira geral para viabilizar o preparo do comprimido, para mantê-lo coeso, com estabilidade física, homogeneidade de dose e estabilidade de armazenamento.
A. Diluentes: São utilizados para viabilizar a obtenção de uma massa mínima de pó ou grânulo capaz de ser comprimido. 
Ex.: Supondo-se que trabalho com fármacos que em pequenas doses já geram o efeito farmacológico, como hormônios. Nestes casos é impossível comprimir um volume mínimo de pó, como 75 microgramas, por isso é preciso ter um volume passível de compressão, daí entram os diluentes, que oferece uma massa de pó ou grânulos compatíveis com o processo de compressão.
Existem várias matérias primas que podem ser usadas como diluentes e para isso devo levar em conta algumas questões como custo e compatibilidades entre os constituintes.
No caso de antibióticos, por exemplo a tetraciclina. Não pode ser utilizada com leite porque haverá quelação com os íons cálcio dificultando o processo de absorção. Alguns diluentes possuem cálcio, como o fosfato de cálcio. Assim, quando for escolher um diluente para fazer um comprimido de tetraciclina deve-se ter este cuidado, porque se usar diluente com cálcio haverá interferência na absorção, reduzindo o efeito terapêutico.
No caso de drogas poucos solúveis, em que a solubilidade em água é dificultada, deve-se usar um diluente com alto grau de solubilidade em água, para que quando o comprimido chegue no TGI, seja prontamente dissolvido e disponibilizado para sofrer o processo de dissolução e absorção.
Em caso de fármacos muito potentes, em que baixas doses permitem o efeito terapêutico, devo garantir a dissolução completa do comprimido para disponibilizar o fármaco na sua totalidade, porque a dose já é muito pequena, e se colocar um diluente que também tem dificuldade de dissolver, cedendo em migalhas o fármaco, haverá dificuldade em alcançar a dose terapêutica mínima eficaz. Por isso, devo utilizar um diluente que tenha uma pronta solubilidade, garantido a obtenção do efeito terapêutico.
Existem duas classes de diluentes:
Solúveis: tendo como base a água. São exemplos: lactose, sorbitol, sacarose, manitol. Em meio aquoso formam dispersão molecular.
Insolúveis: se dispersa em água, mas não forma dispersão molecular. São exemplos: amido, derivados de celulose, sais de cálcio. Não solubilizam, mas são molháveis.
B. Aglutinantes: garantem ou promovem a coesão entre as partículas do pó, garantindo que no processo de compressão do pó o material seja comprimido e se mantenha no estado plástico.
Deve ser adicionado com precaução!
Se deseja que o comprimido se mantenha íntegro durante todo o processo de produção, armazenamento, transporte, até chegar ao usuário. Ele deve suportar todos os choques, sem que libere pó, mas não pode ser totalmente duro, pois se for duro ele terá problemas de desintegração e dissolução, não disponibilizando o fármaco para o organismo.
Então, o aglutinante deve ser adicionado na quantidade em que promova coesão, contribuindo para a estabilidade física sem comprometer o processo de dissolução. Usar a quantidade mínima necessária.
O aglutinante pode ser um componente da mistura de pós, que depois promoverá a coesão via um processo de granulação.
Devo adicionar à mistura de pós uma solução umectante, que pode ser somente um solvente, que na hora da adição promoverá a dissolução do aglutinante obtendo uma massa úmida. Posso ter na solução umectante o agente aglutinante.
Como adicionar o aglutinante? Na forma sólida, sendo um dos componentes da mistura do pó. Ou na forma líquida, o agente umectante terá a aglutinante dissolvido.
Ao molhar a mistura de pós se terá uma massa úmida.
Preparo do comprimido por via úmida
- Preparo do pó
1º Pesar os constituintes
2º Secar os constituintes individualmente
3º Tamisar individualmente os constituintes
4º Misturar todos os constituintes		O agente aglutinante pode estar na mistura de pós ou
5º Umectar a mistura de pós		no umectante.
6º Formará uma massa úmida que será passada por um tamiz, placa perfurada ou peneira, para formar um grânulo. O grânulo é transformado com a ajuda de um granulador oscilante. Neste grânulo há agora o agente aglutinante.
Aglutinantes: pasta de amido, gelatina, solução de açúcares como sacarose, glicose, derivados de celulose, polímeros.
C. Lubrificantes: o processo de compressão acontece automaticamente e muito rápido. Quando o grânulo ou pó é colocado na máquina ele sofre um processo de compressão. O material comprimido não pode ficar aderido aos pinos, nem à matriz. 
O que fazer para evitar essa adesão do comprimido às partes do compressor? Deve-se diminuir o atrito entre as partes da máquina e o material que foi comprimido, isso é feito adicionando um lubrificante.
Um outro ponto é garantir que o distribuidor jogará o material na matriz, de forma continua e rápida, em cada momento de forma similar, garantindo homogeneidade de dose em cada unidade posológica.
Se um pó ou granulo tem grandes atritos entre si, haverá dificuldades em dispensar esse material para o interior da matriz, indo quantidades diferentes a cada distribuição, gerando comprimidos com quantidades heterogêneas. Então o atrito entre as partículas deve também ser minimizado com o uso de um lubrificante, que garantirá o escoamento livre (tenuidade, fluidez).
Exemplos de lubrificantes
Solúveis:benzoato e acetato de sódio, polímeros (polietilenoglicol), ácido bórico.
Insolúveis: talco, sai de ácidos graxos (estearato de magnésio, estearato de sódio) e óleos vegetais hidrogenados.
D. Desintegrantes: importante para garantir a biodisponibilidade do fármaco. Os agentes desintegrantes promoveram a desintegração de acordo com a natureza da substância.
São três mecanismos que dependem da natureza da substância:
1. Podem existir substâncias que não se dissolvem em água, mas que adsorvem a água e o comprimido vai inchando / esponjando, que aumenta a pressão interna e o comprimido se rompe. São exemplos amidos e derivados de amidos, que não conseguimos dissolver formando dispersão molecular. 
2. Podem ter substâncias desintegrantes que são solúveis em água, então quando o comprimido entra em contato com o TGI, ele é molhado e a substânciadissolve-se formando canais no interior do comprimido que permitem a dissolução consequente do fármaco e a disponibilidade do fármaco para o organismo.
3. Uso de misturas efervescentes, que são resultantes da reação de ácido orgânico com carbonato ou bicarbonato formando sal de ácido, agua e CO2. Durante a saída do CO2 ocorre a fragmentação do comprimido.
Exemplos: amido, derivados de celulose (solúveis, mas não se molham), amidoglicolato, PVP reticulada (solubiliza formando canais), alginatos (aumentam a pressão interna) e misturas efervescentes.
E. Corantes: melhoram o aspecto físico. 
Como os comprimidos são formados por várias substâncias e cada uma pode ter uma cor. Um comprimido multicolor pode dificultar a adesão do paciente à farmacoterapia. 
Funções: 
- O corante pode ser usado para uniformizar a superfície.
- Pode ajudar o paciente a identificar o medicamento.
- Facilita no processo de produção evitando a contaminação cruzada na linha de produção.
Pode ser um dos componentes da mistura de pós, ou pode ser adicionado juntamente com o agente umectante, na forma sólida ou líquida.
F. Edulcorantes, flavorizantes e molhantes: edulcorante corrige sabor desagradável e o flavorizante atua no paladar, sabor, odor e sensação tátil.
Se o lubrificante é adicionado para reduzir o atrito entre as partículas do grânulo ou pó para garantir uma distribuição homogênea. O agente lubrificante é adicionado à mistura de pós na etapa anterior ao processo de compressão. Ou seja, preparo o pó, preparo o grânulo e na hora que for levar essa mistura para máquina de compressão adiciono o agente lubrificante. Como o lubrificante pode ser de natureza insolúvel, o comprimido terá sua superfície de natureza hidrofóbica. Quando este comprimido chega no TGI ele deve ser molhado para que sofra desintegração, dissolva e libere o fármaco, mas pode haver dificuldade de dissolução devido à superfície lipofílica, sendo necessário o uso de um molhante, que reduzirá a dificuldade de molhar e desintegrar o comprimido no TGI. 
Os molhantes devem ter propriedade tensoativa, pois reduzirá a tensão interfacial entre a superfície do comprimido de natureza hidrofóbica e a área do TGI.
Exemplo de molhantes: agentes tensoativos.
Preparação do comprimido:
Dividido em dois grandes eixos:
1. Compressão direta
Preparar o pó e colocar na máquina para comprimir.
Para preparar comprimidos utilizando este método, devo ter pós com características muito adequadas para ter comportamento plástico, sendo que a maioria dos pós não tem este comportamento.
Por isso é preciso trabalhar o pó para transforma-lo em grânulo, sendo um outro processo de compressão.
2. Granulação por via úmida
Transformo o pó em grânulo utilizando uma solução.
Etapas envolvidas no processo de granulação por via úmida: (deve-se sempre passar pela etapa de preparo do pó) 
						
1) Pesar individualmente os constituintes
2) Tamisação individual de cada pó 
3) Misturar seguindo as regras do mistão e da diluição geométrica – na indústria utiliza-se um misturador em V, em que se enche até a metade e o V roda em torno de um eixo misturando os pós. 
4) Uso de umectante para promover a coesão entre as partículas do pó (o agente aglutinante pode estar dissolvido na solução umectante ou ser um componente da mistura de pós) – obtenção de massa úmida – a umectação é feita em um equipamento chamado de masseira, e um eixo produz a mistura dos agentes sólidos e líquidos.
5) A granulação é feita em um granulador, que é uma placa perfurada e contra essa placa há um eixo que pressiona a massa úmida.
6) Secagem em estufa com ar recirculante, porque no início da secagem é rápido, mas a renovação constante do ar é importante para que não haja saturação da umidade interna da estufa.
7) Calibração – garante que os grânulos tenham homogeneidade – passa-se os grânulos por um tamiz que permite o controle do tamanho das partículas.
8) Lubrificação deve ser feita quando se obtém os grânulos. Se a função do lubrificante é reduzir o atrito entre as partículas dos grânulos ou do pó ele deve ser adicionado na etapa que antecede a compressão.
9) Compressão
3. Granulação por via seca
Promove-se a coesão entre as partículas do pó sem o auxílio de uma solução.
Sem a solução deve-se ter o processo físico de compressão para garantir a obtenção de partícula coesa.
Etapas:
1) Pesar individualmente
2) Tamisar individualmente
3) Misturar os pós.
4) Compressão sem o uso de umectante – por força mecânica é obtido o comprimido. Não é necessário se preocupar com o peso e homogeneidade no comprimido nesta etapa. O objetivo é transformar uma partícula fina em uma partícula maior que é o comprimido.
5) Granulador oscilante – o comprimido é fragmentado em grânulos.
6) Adição de lubrificante
7) Compressão – deve-se preocupar com homogeneidade do comprimido
Tipos especiais de comprimidos
A escolha de excipientes é feita de acordo com o tipo de comprimido.
1. Comprimido de uso externo
Comprimido que é dissolvido para obter uma solução e é aplicado externamente. Por exemplo: comprimidos antissépticos.
Qual a preocupação ao escolher os excipientes: Devem ser solúveis.
- O diluente deve ser solúvel em água. Não pode ser amido!
2. Comprimidos mastigáveis
Preocupar com os aspectos organolépticos, corretivos de sabor escolhendo matérias primas que não tenham sabor desagradável, e se tiverem, adicionar edulcorante ou flavorizante.
Não se deve preocupar com desintegrantes, pois a desintegração acontecerá com a mastigação.
3. Comprimidos efervescentes
Preocupar com a umidade. É necessário que a efervescência ocorra apenas na hora da administração. 
Usar matérias primas que sejam devidamente secas. 
O local de produção deve ter umidade relativa controlada e baixa, senão ocorre dissolução de umidade pelos pós e efervescência durante o preparo.
4. Comprimidos sublinguais
Geralmente são nitratos, em que se precisa de ação rápida, porque a região sublingual é irrigada, havendo facilidade na absorção, evitando o efeito de primeira passagem.
O comprimido deve ter um formato que se encaixe na região sublingual (ovalados). A absorção deve ser rápida, se o comprimido tiver um gosto ruim a salivação será intensa e a pessoa engolirá o comprimido. Então deve-se evitar excipientes com sabor muito doce, agradável que induza a salivação.
5. Comprimidos vaginais
Utilizar matéria primas que sejam prontamente solúveis em água devido ao pequeno volume de água da região, garantindo a dissolução do comprimido e liberação do fármaco.
Controle de qualidade
A finalidade é orientar se a forma farmacêutica está sendo produzida de maneira adequada ou não.
Se há alguma falha no processo de desenvolvimento farmacotécnico, isso deverá ser averiguado.
Com a aplicação das técnicas do controle é preciso detectar problemas no desenvolvimento do produto.
Ex.: Etinilestradiol – mulheres que faziam uso engravidaram.
Dose: 0,03 mg
Peso: 100 mg
Testes que devem ser feitos:
A. Determinação de peso
Deve-se pesar individualmente 20 comprimidos e determinar o peso médio. 
Após pesar soma-se e faz a média.
Segundo a farmacopeia: pode-se tolerar não mais que duas unidades fora do limite especificados em relação ao peso médio, mas nenhuma deve estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas.
Para um comprimido de etinilestradiol a variação permitida pela farmacopeia é de 7,5%.
Como calcular a variação do peso médio: peso real de cada comprimido individualmente – peso médio dividido pelo peso médio vezes 100.
Variação de peso = (Peso real – Peso médio) x 100
				Peso médio
No caso do etinilestradiol, o comprimido 1 tinha uma variação em relação ao peso médio igual a 5,9%, estando dentro da variação permitida.
O comprimido 3, tinha variação de 10,7%, já está acima.
O comprimido 7, tem uma variação de – 8,6, muito mais leve.
Qual o reflexo disso em relação à eficácia terapêutica? Isso terá reflexo na concentração plasmática, se a mulher toma comprimidos com doses variáveis, quando há a concentração plasmática em função do tempo, gera picos e bases,justificando a gravidez nestas mulheres.
Quais foram os problemas ocorridos durante a fabricação?
- Compressão de massas diferentes devido à fluidez.
- O grânulo ou pó não tem escoamento líquido.
B. Uniformidade de doses unitárias
Para assegurar a administração de doses corretas, cada unidade do lote de um medicamento deve conter quantidade do componente ativo próximo da quantidade declarada.
No caso o componente ativo é o etinilestradiol na dose de 0,3 mg.
Então este teste permite avaliar a quantidade do componente ativo em unidade individuais do lote e verificar se essa quantidade é uniforme nas unidades.
É feita dosagem de cada unidade verificando se são similares com as especificações.
As especificações do teste se aplicam às formas farmacêuticas com muito fármaco ou com mais de um componente ativo.
Neste caso, o controle de qualidade dosou 10 comprimidos individualmente cada quantidade de fármaco que tinha nesses 10 comprimidos.
No comprimido 1: 105%
No comprimido 3: 117%
No comprimido 7: 84%
Segundo a farmacopeia, as doses deveriam estar entre 85 – 115%.
Este teste vai de encontro com o teste anterior, pois o fato de colocar hora mais, hora menos material, permite que há uma concentração plasmática no formato de cones e barras. Concentração terapêutica variável.
C. Teste de dureza
Mostra se o comprimido tem resistência quando é submetido a uma força de compressão. Permite determinar a resistência do comprimido ao esmagamento ou ruptura sobre pressão radial.
A dureza de um comprimido é proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à porosidade.
O teste consiste em submeter o comprimido à ação de um aparelho que mede a força aplicada diametralmente necessária para esmaga-lo. 
O comprimido deve se romper.
Se o comprimido não se romper onde está o erro farmacotécnico? Na compressão, que foi exagerada. A pessoa o engolirá e sairá inteiro.
D. Teste de friabilidade
O comprimido sofre vários choques durante os processos de produção, armazenamento, transporte até o consumo.
Se o comprimido não tiver uma integridade física adequada, a cada choque ele irá liberar um pouco de pó.
O teste permite determinar a resistência dos comprimidos à abrasão, que são os choques, quando submetidos a abrasão mecânica por aparelhagens específicas.
Os comprimidos são pesados anteriormente e colocados no fiabrilômetro. Após certo tempo os comprimidos são retirados, se houver perda de pó devido ao atrito com a parede do equipamento, o peso dos comprimidos será menor.
Se houver uma perda de pó acima do que a farmacopeia preconiza, onde está ocorrendo o erro? Na quantidade insuficiente de aglutinante, força de compressão insuficiente.
E. Teste de desintegração (é visual)
Submete-se os comprimidos a um meio que reproduza o TGI, como solução de ácido clorídrico ou somente água. Após a incubação destes comprimidos nestes meios e após um tempo determinado pela farmacopeia, deve-se observar a completa desintegração destes comprimidos.
Se os comprimidos não estiverem completamente desintegrados, aonde está o problema farmacotécnico? Falta de desintegrante, força de compressão demasiada, adição excessiva de lubrificante de natureza insolúvel, adição excessiva de agente aglutinante.
F. Teste de dissolução (dosagem do fármaco)
Verifica se o comprimido dissolveu e quantifica-se.
Determina a quantidade de substância ativa dissolvida no meio de solução quando o produto é submetido a ação de aparelhagem específica sob condições experimentais descritas.
Adota-se um método de dosagem: HPLC, CG
Os problemas ocorridos podem terem sidos: quantidade excessiva de aglutinante que não permite dissolução e disponibilidade do fármaco, adição excessiva de lubrificante, força de compressão alta, quantidade de agente desintegrante insuficiente, pode ser que o diluente seja pouco solúvel dificultando a dissolução do fármaco, uso de diluentes em grandes quantidades.
Comprimidos revestidos
O comprimido preparado anteriormente passa a ser chamado de núcleo. Sobre esse núcleo adicionamos uma camada de revestimento. 
O comprimido revestido pode ser elaborado com revestimento fino, chamado de polimérico ou com revestimento maior quando se usa a sacarose.
Por que existem FF do tipo comprimidos revestidos?
- Melhoria do aspecto: porque o comprimido pode ter uma superfície com uma cor desagradável, o revestimento é usado para uniformizar a superfície visando a adesão do paciente. Caráter organoléptico.
- Mascarar sabor e odor desagradável de matérias primas presentes na composição.
- Proteção contra umidade, luz e oxigênio, garantindo maior estabilidade de armazenamento. As principais reações que comprometem a estabilidade dos fármacos são oxidativas. O revestimento é uma barreira física que evitará o contato do fármaco passível de reação por hidrolise ou oxidação com estes componentes que estão presentes neste tipo de degradação. → estabilidade química
- Para melhorar a estabilidade física conferindo uma melhor resistência mecânica. Os comprimidos sofrem muitos impactos físicos durante todo o processo.
- Impedir irritação gástrica – podem existir componentes que trazem irritação gástrica ao paciente. Pode-se programar a liberação tardia do fármaco, passando íntegro pelo estômago para liberar o fármaco após entrar em contato com a mucosa intestinal. É chamada de liberação entérica, gatroresistente.
[fármaco]							Medicamento gastroresistente / 
Plasmática							enterossoluvel / retardada
 Tempo
O comprimido ingerido, como ele não se dissolve, nos tempos iniciais ele não liberará o fármaco no estômago, tendo concentração plasmática nula. Na medida que atinge o intestino, o comprimido começa-se a desintegrar liberando o fármaco. A absorção atinge seu máximo, será metabolizado e eliminado com diminuição da concentração plasmática.
Nestes casos então, a concentração plasmática é determinada em tempos mais tardios.
Para conseguir este efeito o fármaco é revestido com um material que não se dissolva no estômago, mas no intestino.
- Pode impedir degradação pelo suco gástrico: em contato com o ácido, o fármaco pode ser instável. Para garantir a integridade química e obter o efeito terapêutico ele é revestido. O comprimido passará intacto pelo suco gástrico, como já descrito acima.
- Para concentrar o fármaco no local em que exerça efeito terapêutico – Por exemplo em casos que uma parasitose está acometendo o intestino. Lança-se mão de liberação entérica para concentrar a liberação do fármaco onde está o agente patológico. 
- Evitar incompatibilidades – Dois fármacos A e B quando presentes na mesma unidade posológica e na mesma região, há uma incompatibilidade química. A alternativa é que no núcleo é colocado o fármaco A, reveste-se com material que isole esse núcleo e numa próxima camada coloca-se o fármaco B. Então a associação pode ser feita. → o revestimento é uma barreira física.
 (
B
) (
A
) (
A+B
)				
- Facilitar a ingestão: geralmente os comprimidos revestidos tem uma superfície mais lisa e escorregadia.
1. Revestimento polimérico
É um núcleo, e sob esse núcleo coloca-se um revestimento em que a base é uma camada fina de polímero. 
Quais as vantagens do revestimento polimérico sob o de sacarose?
- O de sacarose envolve várias etapas e o comprimido fica grande, como neosaldina, sulfato ferroso. Isto pode ser um dificultador para a ingestão e reflete no número de unidades de comprimidos que consigo revestir, consequentemente diminuindo o rendimento da produção.
Funcionamento da drageadeira: É uma grande esfera. Dentro dela é colocado os núcleos que serão revestidos. É então borrifado sobre os núcleos a solução que se quer revestir e ao mesmo tempo insufla ar que irá secando a solução de revestimento, para que as superfícies dos núcleos não se molhem e estes não grudem uns nos outros. 
Se o comprimido após o revestimento tiver um peso muito diferente do inicial, deve-se considerar isto na hora que for abastecer a drageadeira,porque o revestimento deve acontecer de maneira homogênea. Se há superlotação da drageadeira, com um número maior do que após o revestimento seria possível, terá o problema de homogeneidade na hora de revestir. Então isso limitará a produção quando se usa um revestimento que altera muito o peso inicial.
Vantagem: Como no revestimento polimérico é colocada apenas uma camada fina de polímero, isto permite que abasteça o equipamento com um número maior de unidades a serem revestidas se comparo com o revestimento de sacarose. → aumento mínimo do peso com relação ao peso inicial que compreende à maior eficiência e rendimento do processo.
 (
Vantagem: se for comparar em termos de resistência física, o revestimento que confere maior resistência é o polimérico.
Vantagem: o revestimento polimérico é feito em apenas uma etapa, onde é pulverizada a solução de revestimento e concomitantemente é feita a secagem. No revestimento de sacarose há cinco etapas.
Desvantagem polímero x sacarose:
- Os polímeros são formados por material orgânicos com altas cadeias carbonadas, então consequentemente são insolúveis em água.
)
Como o processo de revestimento envolve a pulverização desta solução sobre o núcleo é preciso ter um solvente para poder dissolver o polímero, sendo uma opção o solvente orgânico para dispersão molecular.
- O problema de se trabalhar com solvente orgânico na indústria é que eles são inflamáveis, por isso deve-se ter cuidado na produção. O local deve ser preparado contra explosão, ficando caro.
- O funcionário fica muito exposto à inalação de solvente orgânico.
- Os solventes geram resíduos que não podem ser lançados no ambiente de maneira descriminada.
Atualmente existem misturas poliméricas que não são dispersões moleculares aquosas, mas são dispersões coloidais, ou seja, consigo dispersar o polímero em agua, eliminando as desvantagens.
Três constituintes poliméricos são utilizados para revestimento:
1. Polímero
2. Solvente
3. Plastificantes
Por que em algumas situações precisamos usar os plastificantes? Os polímeros possuem uma organização cristalina que permite determinar com propriedade físico-quimica o Tg. Tg é a temperatura de transição vítria, e nos mostra em que temperatura esse polímero passa de um estado rígido, no qual as cadeias estão intimamente interagindo, gerando uma estrutura cristalina ordenada e rígida. A organização é quebrada quando o polímero é submetido a uma temperatura “X” que leva a redução das interações intermoleculares e as cadeias poliméricas adotam uma conformação mais fluida. 
Qual a importância da Tg em termos de revestimento? Temos o núcleo que será revestido com o polímero. A rigidez do polímero terá uma manutenção ou não da integridade física. Um polímero muito rígido, ao sofrer choques pode ser fissurado, ou seja, ao usar um polímero que está destinado a ter uma liberação entérica, se este polímero sofreu choque e algumas rachaduras, o núcleo será exposto ao contato com o suco gástrico e a programação de liberação que deveria ser mais tardia no intestino acontecerá anteriormente.
Integridade física = capacidade do polímero em acomodar choques = ocorre no estado mais fluido.
Polímeros que têm Tg = 50º. O que significa? Que este polímero só passa para um estado fluido a essa temperatura, o seja, à temperatura ambiente, este polímero estará muito rígido. Então é preciso reduzir essa temperatura, quebrando as interações intermoleculares rígidas, colocando nas cadeias poliméricas um plastificante que irá reduzir as interações intermoleculares na cadeia polimérica e com o reflexo haverá diminuição da transição vítrea, contribuindo para integridade física do revestimento até o momento do uso sem comprometer a função a qual o revestimento se destina.
Classificação dos polímeros quanto a sua composição química
1. (
Eudragit
 E
Todos: São polímeros acrílicos que podem solubilizar no estômago, intestino e que se solubiliza ao longo do TGI.
É importante por serem 
gastrossolúveis
 ou 
gastroresistentes
.
Os revestimentos permeáveis permitem controlar a liberação do fármaco, conferindo uma liberação lenta e contínua, que são os de liberação prolongada.
O perfil de liberação prolongada é uma consequência da estrutura química do 
eudragit
.
O EUDRAGIT E é um copolímero de metacrilato de 
dimetilaminoetila
 e de ésteres neutros e do ácido metacrílico.
Monopolímero
: quando há apenas uma unidade básica que se repete.
Copolímeros: unidades diferentes que se repetem.
)Derivados acrílicos
Propriedade do eudragit E é liberar o fármaco no estômago, então ele é do tipo gastrossolúvel.
O que confere a esse polímero a capacidade de se dissolver no estômago? O grupo amino! O N tem um par de elétrons ligantes, que em contato com o meio ácido do estômago se protona e as espécies carregadas são mais facilmente solvatadas, portanto são mais solúveis em água. 
Portanto esse polímero pode ser usado para melhorar o aspecto organoléptico, o odor, o sabor, para melhora a estabilidade química, para melhorar a resistência mecânica. Ele não está presente para dar um perfil de liberação diferente do convencional, ele apenas melhora as condições descritas acima.
 (
Eudragit
 L
É um copolímero do ácido metacrílico e do metacrilato de metila.
Perfil de liberação 
gastroresistente
, que quando chega no estômago não é dissolvido, só sendo dissolvido quando atingir pH mais alcalinos, tendo então, grupos ácidos.
Entendendo a estrutura química deste polímero: é um copolímero do ácido metacrílico e do metacrilato de metila.
A unidade do ácido metacrílico não está substituída e se mantem na posição de ácido; a unidade do metacrilato de metila está esterificada com um grupo metila e isso se repete.
Isso faz com que a carboxila não seja ionizada em pH ácido, então quando passar no pH estomacal o polímero é insolúvel, ao chegar no pH alcalino haverá ionização formando grupo 
carboxilato
, mais facilmente 
solvatado
 com liberação
)
No pH intestinal.
Tem uma relação de carboxila livre, que é o que interessa para conferir a liberação no pH intestinal, com a carboxila metilada, que é a outra unidade do polímero igual a 1, significando que uma unidade monomérica tem a carboxila livre, a outra unidade monomérica tem a carboxila metilada e isso se repete, fazendo que o perfil de solubilidade desse polímero seja solúvel em pH 6 – 8.
É mais fácil ionizar.
Eudragit S → gastroresistente
Para começar a ionizar, o pH deve ser um pouco mais alcalino, entre 7 -8, devido à disponibilidade de grupamentos ácidos livres responsáveis pela ionização e solubilização.
A relação carboxila livre / carboxila metilada é de 1 para 2, então tem-se um grupo carboxila livre e 2 metiladas. Quem é responsável pela ionização e solubilização é a parte do polímero em que há a carboxila livre, então a acidez não é menor, e requer um pH um pouco maior para poder ionizar.
Eudragit RL
São permeáveis e permitem que o comprimido se molhe aos poucos, sendo o perfil de liberação lento, continuo, gradual, sendo de liberação prolongada = há dilatação do tempo em que se mantem o fármaco dentro da região de dose eficaz. Aumenta o tempo de posologia.
Qual estratégia farmacotécnica permite que haja um perfil de liberação prolongada? Fazer um comprimido revestido com material que controle a liberação de forma lenta e continua.
 (
Quimicamente são copolímeros dos ésteres acrílicos e metacrilato contendo um grupo amônio quaternário.
Essa estrutura química é passível de ser solúvel em água devido à carga do grupo amônio, mas não se deve esquecer que a solubilidade em água é fruto do equilíbrio da molécula como um todo. Então 
tem-se
 um carga e uma grande cadeia polimérica que pode reduzir a solubilidade me água, mas este polímero, se não for solúvel é pelo menos molhável devido à carga.
Então o que ocorre com os polímeros RL e RS, eles não formam dispersão molecular como o L, mas são capazes de se molhar, e a água passa pela a superfície da drágea indo até o núcleo e quando chega no núcleo, os constituintes do comprimido sejam 
desintegrantes, diluentes e o próprio fármaco se dissolvem e com isso o fármaco é liberado para o meio externo, prolongando a liberação.
)
A água entrará aos poucos no núcleo, solubilizando – o e difundindo de maneira continua e gradual, estendendo o intervalo de dose eficaz, aumentando o intervalo de administração.
A relação de amônio quaternário (que não se solubiliza e permite o contato com a água) / ésteres neutros é de 1 para 20, não se molhando, nem sendo solvatado.
Então porque esse polímero não se dissolve como o eudragit E? No E tem-se amônia com elétrons ligantes que serão protonados e uma unidade de éster neutro, então o balanço da molécula como um todo tem mais unidades passiveis de serem protonadas e molhadas e com isso consegue-se solubilizar.
No RL e RS, tem-se mais unidades de éster neutro, uma unidade com amônio quaternário, não formando dispersão molecular.
No RS a relação é 1 para 40, estendendo mais a liberação, se molhando mais dificilmente, assim o intervalo de doses será ainda maior.
2. Derivados vinílicos
Exemplo: cloreto de polivinila, o hidrogênio é substituído pelo cloro; no álcool polivinilico o hidrogênio é substituído por uma hidroxila. As unidades se repetem.
São usados para liberação continua e gradual do fármaco permitindo ter uma liberação prolongada. Esses polímeros são permeáveis a água. 
Na osmose, uma membrana semi-permeável separa dois meios que tem concentração de partículas distintas, aparecendo a pressão osmótica que é resultante da diferença de concetração
 (
entre
 os meios. A tendência é a pressão osmótica ser suprimida havendo migração de água do meio mais diluído para o mais concentrado, estabelecendo o equilíbrio.
Os comprimidos tipo bomba osmótica tem seu núcleo revestido por uma membrana semi-permeável à água, que leva o comprimido ao TGI através de osmose.
Na composição do comprimido, está presente uma concentração de substância osmoticamente ativa, que é muito solúvel em agua, gerando uma grande quantidade de partícula, como o cloreto de sódio, que quando a agua entrar se dissolverá formando vários íons.
Ao comparar o meio TGI com o meio do fármaco, que contem 
NaCl
 e fármaco, tem-se a concentração maior de partículas e a tendência seria entrar água para conferir eliminação do gradiente de concentração, ficando a externa, igual à interna.
)
Possuem um furo na sua superfície e na hora que for estabelecido a diferença de pressão osmótica entre o TGI e o interior do comprimido, ocorrerá a saída do fármaco em sua forma solúvel.
Prolonga a liberação, sendo continua e gradual. A pressão osmótica é a força propulsora para expulsar o fármaco.
3. Derivados de açúcares
Como a celulose, unidade de glicose, com vários grupos hidroxilas eterificados.
Com grupo:
CH3 – metilcelulose
CH2 – CH3 – etilcelulose
Dentre outros descritos abaixo.
Terão o perfil de liberação de acordo com a solubilidade destes polímeros em água.
Se quiser comparar a potencial solubilidade de metilcelulose e etilcelulose em água, qual será mais solúvel em água? Se quero fazer um comprimido com liberação mais rápida, uso a metilcelulose, pois tem apenas um átomo de carbono, solúvel mais rapidamente. Se quero retardar a liberação, usa-se a etilcelulose. 
Os grupos hidroxipropilcelulose, com hidroxila, que facilita as ligações de hidrogênio e a solubilidade.
A hidroxipropilcelulose tem a mistura.
 (
O Perfil de liberação prolongada tendo o comprimido revestido na sua superfície ou no qual o polímero que se está usando é um componente do núcleo, da matriz do comprimido.
São conhecidos respectivamente como sistema reservatório e sistema matricial e ambos conferem uma liberação gradual lenta e prolongada.
Qual a importância? Comprimidos de liberação prolongada podem ser partidos? Depende. Se a liberação prolongada for obtida do tipo reservatório não poderá ser repartido, porque haverá região que continua revestida e outra não. Havendo uma região que se molha prontamente em contato com a água liberando o fármaco rapidamente, 
desprogramando
 a liberação lenta e gradual, gerando concentração plasmática elevada até tóxicas e / ou letais.
Mas se o sistema for matricial, tem-se o fármaco homogeneamente distribuído
)
ao longo da matriz como um todo. Então ao partir o comprimido não tem risco de entregar ao organismo concentrações maiores que a requerida em cada espaço de tempo.
 (
Revestimento com sacarose
Comprimidos revestidos com sacarose são chamados de drágeas.
Altera muito o peso final do comprimido porque precisa de vária etapas para garantir o revestimento homogêneo ao longo da superfície do núcleo.
1º Etapa: camada de isolamento
 para que possa ser adicionado sobre o núcleo o revestimento de sacarose pulverizado.
Se a sacarose fosse diretamente pulverizada, o núcleo desmancharia.
O isolamento permite que o comprimido se mantenha íntegro.
Impermeabiliza o núcleo para que a camada de revestimento propriamente dita possa ocorrer.
Pode ser feita com goma laca, 
ftalatos
 de
)
Celulose (polímero, glicosídeo) – tem como grupos substituintes o ftalato (anel aromático ligado a C=OH – C=O)
O acontece quando se opta por colocar o ftalato de celulose como material de revestimento? Por ter grupamentos ácidos, permite liberação mais tardia, que ocorrerá apenas no intestino.
Qual eram as características dos polímeros acrílicos para ter uma solubilidade em meio estomacal? Para que o revestimento acontecesse no meio estomacal era preciso ter amina, que se protonaria sendo solvatada.
Quando se queria um revestimento gastroresistente, o grupo funcional era ácido carboxílico, que passa pelo pH ácido estomacal não dissociando. Dissocia-se apenas em meio ligeiramente básico como o intestino. 
Então se utilizar um ftalato o núcleo se desintegrará no intestino. Caso não fosse feito o isolamento, o revestimento de sacarose iria fazer com que o núcleo se desintegrasse no estômago, porque se dissolve em água.
Se a camada de isolamento tiver uma propriedade que programe uma liberação diferente da convencional (estomacal), posso usar o comprimido de sacarose para liberação tipo gastroresistente. Mas se a camada de isolamento for solúvel no estômago, o revestimento de sacarose pode ser uma escolha para melhorar a estabilidade frente a luz, umidade, oxigênio, melhorar aspecto organoléptico, formar superfície escorregadia ajudando a deglutição.
2º Etapa: Subcobertura – é nesta etapa que se coloca a maior massa do revestimento que é a sacarose. → nesta etapa faz-se o revestimento propriamente dito.
Isto é feito usando duas soluções: uma solução líquida e uma mistura sólida. 
Na solução liquida tem: sacarose, água e outros constituintes como gelatina que ajuda na adesão da sacarose na superfície do comprimido e goma acácia que aumenta um pouco a viscosidade.
Pode-se facilitar a secagem na drageadeira, alternando a adição da sacarose na forma líquida com a mistura sólida que também contém sacarose e que irá ajudar na deposição / formação deste revestimento de sacarose e também no processo de secagem evitando que um núcleo se grude ao outro.
Mistura de pós: sacarose, carbonato de cálcio (abrasivo), dióxido de titânio (abrasivo) e talco (fluidez e deposição de pó).
O núcleo sai da drageadeira com uma superfície irregular, por isso as substâncias abrasivas ajudarão na uniformização desta superfície.
Para colocar corante é preciso que haja uma reflexão homogênea da luz na superfície da luz, por isso é usado o dióxido de titânio, uma substância opacificante, que reflete a luz refletida de forma homogênea. → o opacificante é adicionado independente de adição de corante.
3º Etapa: Alisamento – tornar a superfície homogênea, lisa.
É obtido utilizando substâncias que tem propriedades abrasivas como fosfato de cálcio. 
Ao mesmo tempo, nesta solução ainda existe sacarose e dióxido de titânio, para ter uma superfície com reflexão da luz homogênea. Nesta etapa o comprimido começa a ter uma superfície lisa.
4º Etapa: Coloração – quando quero adicionar cor.
Utiliza-se soluções aquosas ou pigmentos insolúveis que são na realidadedispersões aquosas que tem hidróxido de alumínio insolúvel em água e em que é adsorvido um corante.
5º Etapa: Polimento – superfície com brilho e propriedade escorregadia 
Feita com substâncias de natureza graxa / hidrofóbica que são por exemplo, cera de carnaúba ou abelha. É colocado em pequena quantidade, apenas para dar brilho e ser escorregadia.
C. Cápsulas
É uma FF que tem o invólucro constituído de gelatina e no seu interior tem o conteúdo desta capsula.
Podem ser cápsulas duras ou moles.
1. Dura: formada de 2 compartimentos, sendo a parte maior chamada de corpo e onde é acomodado o conteúdo e a parte menor que é a tampa.
São classificadas de acordo com o tamanho: indica a capacidade da cápsula
- 00: volume interno de 0,95 mL
- 0: volume interno de 0,68 mL
De acordo com o aumento do número se reduz a capacidade interna da cápsula.
A dura é constituída de gelatina, corante, agente opacificante (para proteger da transmissão de luz – minimiza a passagem do UV – ótimo para a estabilidade frente a reações de oxidação), residual de umidade (não pode ser extremamente dura senão fica quebradiça – 10% de teor de umidade residual)
Se destina a acomodar conteúdos sólidos como pó ou grânulo.
2. Mole: formada de gelatina e tem flexibilidade maior. 
Cápsulas de banho, acomoda substância pastosas.
Do Ponto de vista físico o que distingue dura de mole é a flexibilidade.
A mole é resistente, porque além de ter gelatina, terá opacificante, corante e teor de umidade residual maior devido à presença de substâncias que permitirá adsorver a umidade me quantidade maior.
Essas cápsulas podem ter glicerina que é um poliol que forma ligações de hidrogênio com a água, tendo um teor de umidade residual maior e isso resulta em uma parede mais flexível, permitindo acomodar no interior destas cápsulas substâncias líquidas e pastosas.
Devido ao maior teor de água residual, é mais passível de ter crescimento microbiano, sendo necessário colocar na composição agente microbiano.
Vantagens das cápsulas
1. São insípidas – sem sabor
2. Permite liberação rápida, a gelatina não traz barreira para dissolução e liberação do conteúdo.
3. Proteção contra a luz e ar – agente catalisador de reação de oxidação – capsulas tem agente opacificante que impede a passagem de luz e reduz contato com o ar atmosférico.
4. Associação de fármacos incompatíveis: viabiliza associa-los na mesma unidade, porque posso preparar um grânulo com fármaco A, um grânulo com fármaco B, e como o grânulo tem uma superfície de contato menor do que se tivesse na forma de pó. Minimizando a ocorrência da reação de degradação que aconteceria se tivesse o fármaco A e B conjuntamente.
5. Capacidade de programar a liberação diferente da convencional: existem cápsulas com grânulos de diferentes cores. Aumenta-se o intervalo de administração. Pode-se fazer um grânulo com liberação imediata, um com revestimento que se dissolverá mais tardiamente. A cápsula pode ter FF de liberação controlada. → Liberação do tipo repetida: quando frações de grânulos são liberadas em intervalos de tempo diferentes.
6. Grânulos com um único revestimento – Liberação prolongada.
Os grânulos permitem revestimento.
PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS DURAS
Contém pós ou grânulos que são preparações sólidas. Deve haver a escolha adequada do tamanho da cápsula. 
A escolha da cápsula será de acordo com a dose de fármaco que se deseja colocar e tem que se conhecer a densidade da mistura de pós ou da mistura de grânulos. Porque a densidade + dose = diz o volume que esse conteúdo irá ocupar para se planejar a escolha do tamanho da cápsula. 
O preparo das cápsulas deve ser feito de modo que se garanta uma dose precisa em todas as unidades preparadas e se for necessário a adição de um diluente para completar o volume da cápsula a escolha desse diluente deve ser cuidadosa a fim de não comprometer a biodisponibilidade (dissolução do fármaco no TGI para haver absorção) desse fármaco no organismo. 
Exemplo: 
Fármaco A ---- 0,5 g
Fármaco B ---- 0,1 g 
Me – 20 cápsulas 
Na mistura de pós deve ter 0,6 g. É preciso saber a densidade dessa mistura de pós, a densidade não é absoluta e sim aparente porque depende do tamanho das partículas do pó (granulometria), forma cristalina, medida da densidade (com ou sem compactação). Logo a densidade aparente é variável de acordo com esses parâmetros.
Vamos supor que foi medida a densidade aparente da mistura de pós e que 1 g dessa mistura ocupa o volume de 1 mL. Logo, é preciso saber também qual o volume ocupado pela dose que vai conter na cápsula. 
1 g -------- 1 mL
0,6 g ----- xmL
X = 0,6 mL
No desenvolvimento da formulação tem-se disponível a cápsula 00 para preparar essa formulação. A cápsula 00 tem um volume interno de 0,95 mL. Ou seja, a dose não é suficiente para ocupar a cápsula por si só. Deve haver uma dose precisa na cápsula. No capsuleiro é onde se espalha o pó sobre essas cápsulas garantindo uniformidade de doses. Tudo é feito em conjunto. A mistura de pós deve garantir o enchimento completo das cápsulas. Então 0,6 g dos fármacos não são insuficientes para encher a cápsulas 00 porque vai sobrar um volume de 0,35 mL na cápsula. Para haver o preenchimento completo deve-se escolher um diluente a ser adicionado aos fármacos na mistura de pós para preencher a cápsula completamente. O diluente deve ser compatível com os fármacos A e B e com o invólucro da cápsula, o diluente também não deve comprometer o processo de dissolução. Existem substâncias que na cápsula atuam como uma barreira que impede a dissolução do fármaco, por exemplo, carboximetilcelulose que colocado em grande quantidade como diluente não se dissolve e sim adsorve água e forma uma camada viscosa ao redor do fármaco que torna um empecilho à dissolução (goma arábica, goma laca e etc.). Para saber a quantidade de diluente a ser adicionada deve-se saber sua densidade aparente, por exemplo, 0,5 g por mL.
0,5 g ----- 1 mL
x g ---- 0,35 mL
x = 0,175 g de diluente são necessários para preencher uma cápsula
Portanto, para preencher as 20 cápsulas será preciso pesar 3,5 g de diluente.
Formulação correta para 20 cápsulas:
Fármaco A ----- 10 g
Fármaco B ----- 2 g 
Diluente ------ 3,5 g 
OUTRA SITUAÇÃO
Se a densidade de mistura de pós fosse menor:
Fármaco A ----- 10 g
Fármaco B ----- 2 g 
Diluente ------ 3,5 g 
A densidade aparente da mistura do fármaco A + B seja 0,5 g por mL. Mas, no interior da cápsula deve ter 0,6 g. 
0,5 g ----- 1 mL
0,6 g ---- x mL
X = 1,2 mL
O volume da cápsula é de 0,95 mL. O volume da dose da mistura de pós é maior do que a capacidade da cápsula disponível. Nessa situação, é obrigatório colocar a dose em duas cápsulas 00 que tem um volume de 1,9 mL. E assim, deve-se mudar a posologia para tomar duas cápsulas que garantem a dose prescrita. Se o volume das cápsulas é de 1,9 e a mistura de pós ocupa um volume de 1,2 sobra um espaço de 0,7 mL a ser preenchido com diluente em cada duas cápsulas. Qual é a massa de diluente a ser usada?
0,5 g ----- 1 mL
X g ------- 0,7 mL
X = 0,35 g de diluente usada para preencher duas cápsulas
A prescrição pede 20 cápsulas, mas deve-se dobrar o número de cápsulas para 40 que garante a dose. 
0,35 g de diluente x 20 cápsulas = 7 g de diluente
Deve-se orientar o paciente sobre o problema técnico que não viabilizou o preparo para aviar a prescrição e que a posologia deve ser de 2 cápsulas por administração correta da dose.
CÁPSULAS MOLES
São feitas em indústria, em grande escala. 
Pode ser utilizado o método Cherer ??? para o preparo de cápsulas.
...
CONTROLE DE QUALIDADE DAS CÁPSULAS
Reflexão sobre o preparo de cápsulas em farmácia de manipulação !!!
Todo medicamento (FF) tem disponível na farmacopeia os testes para avaliar a qualidade da preparação desses medicamentos. Cápsulas: peso médio, teste de desintegração, teste de dissolução e teste de doses unitárias. Esses testes não são realizados na farmácia de manipulação, constitui uma bomba relógio porque qualquer desvio na qualidade de produção pode afetar o paciente. Nomínimo o que pode ser feito é a determinação do peso médio e o restante dos testes não tem como ser realizados. Então, dispensa-se para a população um medicamento inseguro com relação à dissolução, biodisponibilidade, escolha do diluente, erro de pesagem. Se funcionar ok, senão pode levar o paciente à morte. O paciente atua como o controle de qualidade. O processo de manipulação está sujeito à contaminação cruzada, como transferência de resíduos de uma formulação pra outra. 
A indústria para cada processo de produção deve validar seu processo de limpeza que garante ausência de resíduos para evitar contaminação cruzada. Na farmácia de manipulação isso não existe. Logo, a população brasileira é o alvo desses medicamentos mal produzidos.