TRATAMENTO DA DIEBETES MELLITUS

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TRATAMENTO DA DIEBETES MELLITUS
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO 
INTRODUÇÃO E FUNDAMENTOS
- O objetivo principal do tratamento do DM2 é diminuir ao máximo as complicações micro e macrovasculares
· Controle rígido da glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c), lipídios e PA
· Hb1Ac <7%
· Pacientes com curta duração de doença e longa expectativa de vida, sem DCV significativa
· Hb1Ac 6-6,5%
· Pacientes com história de hipoglicemias graves de repetição, expectativa de vida limita, complicações avançadas, comorbidades importantes
· Hb1Ac <7,5-8,5%
· Glicemia de jejum <130mg/dL
· Glicemia pré-prandial <180mg/dL
· American Diabetes Association (ADA)
· Glicemia pré-prandial 90-130mg/dL E Hb1Ac <7%
· ACCORD – nem todo paciente se beneficia de um controle rígido de glicemia
- Triunvirato
· Diminuição da sensibilidade à insulina no músculo
· Excessiva produção hepática de glicose
· Declínio progressivo da função das células beta
- Octeto sinistro
· Triunvirato + 5
· Lipólise acelerada – adipócito
· Deficiência/resistência incretínica – trato gastrointestinal
· Hiperglucagonemia – células alfas (a) pancreática
· Reabsorção aumentada de glicose – rim
· Resistência à insulina – cérebro (encontrada em 85-90% dos casos de DM2)
- Hiperglicemia prolongada – glicotoxicidade – falência de células beta primária e secundárias dos anti-hiperglicemiantes orais.
· Caso da aula, a paciente estava com cetonuria por conta do quadro de anorexia
· Após baixar a hipeglicemia, a paciente responde.
- Lipotoxicidade – agrava a hiperglicemia
· Dois mecanismos podem explicar isso:
· Inibição da secreção de insulina pelas células beta
· Aumento da resistência insulínica no músculo esquelético
· Aumento de AGL – via de gliconeogênese hepática, esteatose hepática e maior síntese hepática de VLDL
· Dislipidemia diabética
· Hipertrigliceridemia + elevação do LDL + diminuição do HDL + Hiperglicemia
- Incretinas – são hormônios produzidos pelas células do intestino delgado em resposta a ingestão de nutrientes
· “Efeito incretínico” – estímulo intestinal à produção de insulina
· Principais incretinas – 90% do efeito incretínico
· Peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)
· Polipetídeo insulinotrópico glicosedependente (GIP)
· O GIP e o GLP-1 estão baixo normalmente, mas elevam rapidamente após alimentação
· No DM2 o GLP-1 está diminuído, e o GIP normal ou elevado
· O GIP e o GLP-1 são degradados pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)
· Inibidores da DPP-4 – aumentam a disponibilidade de GIP e GLP-1
- Polipeptídio amiloide das ilhotas (IAPP) – cosecretado na proporção 1:1 com a insulina
· Hipersecreção do IAPP e deposição amiloide – possível falência de células beta
- Genes associados à disfunção de células em indivíduos com DM2 – TCF7L2
- RI no hipotálamo alteraria os centros de controle do apetite, com ingestão de alimentos e ganho de peso.
- Tizerpatida – um potente novo fármaco
OPÇÕES DE TRATAMENTO
- Formas de tratamento
· Dieta, exercício físico, cuidados de higiene, hipoglicemiantes orais, insulinas, outros injetáveis (análogos do GLP-1 e pranlitida)
· Cirurgia (?)
- MEV – dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo e etc
· O MEV isolado pode ser tentado durante 3-6 meses em indivíduos pouco sintomáticos e muito motivamos com A1C <7,5%
- Novas recomendações sugerem o MEV + Metformina
· Se intolerância ou contraindicação à Metformina – usado sulfonilureias, glitazonas, inibidores da DPP-4 ou análogos de GLP-1
- Metformina
· É um antidiabético oral que atua reduzindo a RI e sobretudo a produção de hepática de glicose
· Se o controle glicêmico permanece ou torna-se inadequado – HbA1c>7%
· Adiciona um segundo fármaco
· Se HbA1c maior ou igual a 9%
· Combinação de Metformina + outro fármaco
· Para AACE – valor de 7,5% para considerar terapia inicial combinada
· Maioria dos endocrinologistas
· Insulinoterapia se hiperglicemia não pode ser controlado com combinação de 2-3 fármacos orais
· ADA e EASD
· Insulinoterapia precoce
· Faz MEV + Metformina e não mantém o HbA1c <7%
- Se pacientes estiverem muito sintomáticos c/ marcante hiperglicemia (glicemia>250-300 mg/dL) e/ou HbA1c maior ou igual a 10-12%
AGENTES HIPOGLICEMIANTES OU ANTIDIABÉTICOS ORAIS
- São 6 classes disponíveis no mercado – biguanidas, sulfonilureias, tiazolidenodionas, inibidores da DPP-4, glinidas e inibidores da alfa-glicosidade.
Biguanidas
- Os dois principais representantes são a metformina e a fenformina (deixo de ser comercializada por acidose lática)
- Mecanismo de ação
· Efeitos:
· Inibe a gliconeogênese
· Melhora a sensibilidade periférica à insulina
· Reduz o turnover de glicose pelo leito esplâncnico
· Supostamente aumenta os níveis séricos de GLP-1
· A nível celular
· Aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor de insulina que estimula a translocação do GLUT-4 e atividade do glicogênio sintetase
· Aumenta os níveis séricos de GLUT-4 – estimula a secreção de insulina e inibe a de glucagon 
- Dose ajustada para pacientes com IR – excreção diminuída
- Posologia
· Metformina – Glifage (comp 500mg, 850 mg e 1g)
· Administração com alimentos – reduz os efeitos colaterais
· Inicia com 500-850 mg/dia ajustando gradualmente a dose até atingir a dose máxima recomendada (2.550 mg/dia em 2-3 tomadas)
- Deve ser iniciada em todo paciente com DM2 juntamente com a MEV
- Se a meta de Hb1Ac não for alcançada em 3 meses, optamos pela combinação de 2 fármacos, e assim por diante.
- A terapia com metformina reduziu significativamente os riscos de doenças cardiovasculares e mortalidade relacionada com o diabetes.
- Metformina melhora o perfil lipídico – reduz triglicerídios e colesterol LDL, e os níveis de HDL não se alteraram ou aumetaram discretamente.
- Efeitos colaterais
· Sintomas gastrointestinais – 20% dos pacientes, e são transitórios
· Excepcionalmente a metformina causa hipoglicemia
· Acidose lática – efeito mais temível pela alta tx de mortalidade, mas é bastante rara
· Quase sempre ocorrem quando há insuficiência renal
· Reduz a absorção de cianocobalamina no íleo distal – o uso crônico ocasiona uma deficiência dessa vitamina
· Pacientes com deficiência de G6PD
· Reações cutâneas de hipersensibilidade, hepatite colestática e anemia hemolítica
- Contraindicações
· Condições que precipitem uma acidose lática:
· Disfunção renal (Cr sérica >= 1,4mg/dL em mulheres e >= 1,5mg/dL em homens)
· Doenças hepáticas crônicas
· Doença pulmonar obstrutiva crônica
· Insuficiência Cardíaca
· Fase aguda de doença miocárdica isquêmica
· Sepse
· Alcoolistas
· Pacientes com histórico de acidose lática
- Interação medicamentosa
· Única interação significativa – cimetidina (eleva os níveis plasmáticos de metformina em até 40%)
· A medicação deve ser suspensa de 1-2 dias antes da realização de exames contrastados
- Outras indicações para uso
· Paciente com tolerência diminuída à glicose (IGT) – reduziu em 31% a progressão para DM2, mas a MEV foi superior
· Paciente com glicemia de jejum alterada deve usar Met + MEV, se apresentar pelo menos 1 dos achados:
· Idade<60 anos
· IMC >= 35
· HF de DM em 1ª grau
· Diabetes gestacional
· Hipertrigliceridemia
· HDL-c baixo
· Hipertensão
· Hb1Ac>6%
· Síndrome dos ovários policísticos – é um estado de RI que contribui para hiperandrogenismo e implica mais risco para DM2, dislipidemia, DCV e HAS.
· Benefício – melhora da tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, normalização dos níveis de SHBG, testosterona livre e etc...
· A metformina pode ser útil para induzir ovulação em mulheres não responsivas ao acetato de clomifeno (AC)
· Esteato-hepatite não alcóolica – NASH é uma das manifestações da SM, o uso da metformina e glitazonas visam reduzir a RI
Sulfonilureias
- Mecanismo de ação
· Agem por estímulo na secreção pancreática de insulina, ao mesmo tempo que reduzem o débito hepático de glicose e aumentam a produção periférica de glicose.
· Causam o fechamento dos canais de K+ das células beta -> aumenta a entrada de Ca2+ na célula -> liberação de insulina
- Tipos
· Sulfonilureias de 1ª geração – Clorpropamida (Diabinese comp 250mg)· É menos potente que as novas sulfonilureias, causa mais efeitos colaterais
· Maior risco de hipoglicemia grave e protraída
· Sulfonilureias de 2ª geração
· Gilbenclamida – Daonil comp 5mg
· Tempo de ação 16-24h – 1-2x ao dia c/ dose usual de 2,5-20mg/dia
· É transformada no fígado em produtos inativos – atividade hipoglicêmica
· É excretada na urina (50%) e na bile (50%)
· Hipoglicemias graves que precisam de secrotogogos de insulina
· Glimepirida
· Liberação mais rápida de insulina e menor duração de sua secreção
· Amaryl comp 1, 2, 4 e 6 mg – baixo potencial de hipoglicemia
· Dose inicial – 1-2mg/d
· Dose de manutenção – 2-4mg/dia
· Única tomada
· Gliclazida (3-4ª escolha)
· Metabolizada no fígado, com excreção predominantemente renal 80%
· Diamicron MR com 30-60 mg
· Dose recomendada – 30-120mg/dia em única tomada
- Indicação e eficácia
· Decréscimo de 60-70 mg/dL na GJ e 1-2% na Hb1Ac
· Boa resposta em 70-80% dos DM2
· Com o passar do tempo a eficácia costuma declinar – falência pancreática secundária
- Efeitos colaterais
· Hipoglicemia – Glibenclamida e Clorpropamida são os que mais causam
· Ganho de peso por insulinemia
· Ganho ponderal é menor c/ a glimepirida em compração a Glibenclamida
· Clopropamida – leve reação antabuse-símile, caracterizada por rubor racial e cefaleia após ingestão de álcool
· Retenção hídrica e hiponatremia dilucional – potencial ação do ADH nos túbulos renais
· Reações cutâneas, hematológicas e gastrointestinais – sobretudo por Clorpropamida
- Contraindicações
· Devem ser evitados em pacientes com IR ou IH grave
· Gravidez
· Durante amamentação
· DM1
· Cetoacidose diabética
· Síndrome hiperosmolar não cetótica
Tiazolidinedionas (glitazonas)
- Mecanismo de ação
· São agonistas dos receptores PPAR-y (receptores ativados por proliferadores de peroxissomo gama), expresso, no tecido adiposos e regulam os genes envolvidos na:
· Diferenciação do adipócito
· Captação e armazenamento dos ácidos graxos
· Captação de glicose
· Lipólise intravascular
· Aumento da lipogênese no tecido adiposo – diminui ácidos graxos livres circulantes
· Aumenta massa gorda e provoca ganho de peso
· Aumenta adiponectina
· Diminuição dos AGL – maior sensibilidade do fígado à insulina, menor quantidade de gordura hepática (inibição da produção hepática de glicose)
· São sensibilizadores da insulina – potencializam o efeito da insulina nos tecidos periféricos
- Tipos
· Pioglitazona (PGZ) – único disponível no mercado
- Posologia, indicação e eficácia
· Posologia – Actos etc comp 15, 30 e 45mg
· Inicia 15-30 mg/dia em uma única tomada
· Dose máxima recomendada de 45mg/dia
· Não ajusta dose para IR leve-moderada
· Usados isoladamente ou em associação com outros hipoglicemiantes orais ou insulina
· Monoterapia – eficácia comparável às sulfonilureias e metformina (-1,5% da Hb)
· Efeito hiperglicêmico pleno – pode necessitar até de 12 semanas
· Reduz os níveis dos TG e aumenta os do HDL-c
· Mas pode ocorrer elevação dos TG, LDL-c e lipoproteínas
· Pode ser usado em pacientes com NASH
- Efeitos colaterais
· Menos de 5% dos pacientes referem
· Infecção do trato respiratório superior, cefaleia, edema periférico, anemia dilucional discreta e ganho de peso.
· Ganho de peso>10 kg – pode ser necessário suspender
· Aumento 2x risco de ICC
· Adversas já descritas – edema de mácula e perda de visão e piora da ofalmopatia em pacientes com doença de Graves
· Metanálises – aumento no risco de CA de bexiga
· Hepatotoxicidade
· 6 casos isolados
· Dosar transaminases antes e depois do tratamento – em intervalos bimensais por 1 ano
· Após 1 ano – dosar periodicamente
- Contraindicações
· Hepatopatas
· Alcoolistas
· Alérgicos ao fármaco
· Transaminases elevadas
· DM1
· Gestantes
· Evita-se em pacientes com IC (mesmo se NYHA I e II)
- Interações medicamentosas
· Substâncias que tem metabolização no citocromo P4503A4
· ACO, digoxina, ranitina e nefedipino
Inibidores da dipeptidil peptidase-4
- Chamadas de gliptinas, é uma nova classe de antidiabéticos orais, e são inibidores competitivos reversíveis da DPP-4.
- Estimulam o sistema de incretinas por inibirem seu metabolismo pela DPP-4
- Tem uma ação indireta hipoglicemiante – pela elevação da GLP-1
· Estímulo glicose-dependente da secreção de insulina pelas células beta e inibição da secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas
- Eficácia
· Redução da glicemia de jejum em aproximadamente 18mg/dL, glicemia pós-prandial em cerca de 25mg/dL e Hb1Ac em 0,75%
· Os diferentes compostos apresentam uma capacidade redutora glicêmica similar, com um perfil de segurança e tolerabilidade semelhantes.
· Menor variabilidade glicêmica com vildagliptina quando comparada à sitagliptina
· Igualmente eficaz ou não inferior quando comparado com os outros medicamentos
· Maior redução da Hb1Ac quando as gliptinas são usadas em conjunto com a metformina
- Posologia
· Esquema usado – vildagliptina de 50mg 2x/dia
· Tomada única diária – 100mg/dia para sitagliptina, 25mg/dia para logliptina e 5mg/dia saxaglitina e linagliptina
- Tolerabilidade
· São bem toleradas, tem efeito neutro sobre o peso e não se associam a hipoglicemia significativa
· Risco de nasofaringite, cefaleia, infecção do trato urinária
· Raro, mas pode incidir dor de extremidade em pacientes em uso de inibidores da DPP-4
- Interação medicamentosa
· Nenhuma interação foi significativamente clínica
· Exceto a saxagliptina – deve ser usada em cautela com fármacos metabolizados pelo sistema hepático CYP3A4/5
· São seguros para se usar com anti-hipertensivos, anti-hiperlipidêmicos, antibióticos, digoxina, varfarina e etc.
Glinidas 
- Incluem a repaglinida (Prandim, Novonorm – comp 0,5,1 e 2mg) e a nateglinida (Starlix com 120mg)
- Nateglinida começa agir após 4 minutos e ação dura 2h, a repaglinida demora 10 minutos e dura 3-5h
- Mecanismo de ação
· Aumentam a secreção de insulina pelo fechamento de KATP da membrana das células beta
· Atuam em sítios de ligação distintos da sulfonilureias
· Maior eficácia pós-prandial do que em jejum – rapidamente absorvida e eliminadas
- Indicação
· Mesmas indicações das sulfonilureias e inibidores da DPP-4, porém são menos eficazes
· Precisam ser usados antes de cada refeição principal – dificulta tratamento
· Eficácia, segurança e posologia
· Dose usual da REP de 0,5-4mg/dia (média de 2mg/dia)
· Dose máxima de 16mg/dia
· Posologia da NAT – 120mg antes de cada refeição
· Risco de hipoglicemia grave é maior com a REP do que com a NAT
Inibidores da alfa-glicosidase
- Acarbose (Aglucose comp 50-100mg) – é o único comercializado no Brasil
- Miglitol e voglibose – únicos disponíveis em alguns países
- Mecanismo de ação
· Inibe por competição a ação das alfa-glicosidases – enzima da borda em escova dos enterócitos do intestino delgado e responsáveis pela hidrólise dos oligossacarídeos, dissacarídeos e trissacarídios.
· Retardo na digestão e na absorção dos carboidratos complexos pelo intestino delgado – posterga a passagem da glicose para o sangue.
· A acarbose é mais eficiente em reduzir a glicemia pós-prandial
- Acarbose
· Inicia-se com meio comprimido de 50mg, dobrando-se a dose após 4-8 semanas
· Escolha individualizada p/ cada paciente – 25mg a 100mg 3vezes/dia
· Doses >150mg/dia – poucos benefícios e efeitos colaterais consideráveis
- Indicações e eficácia
· Modesto efeito redutor da glicemia e Hb1AC
· Tem pouca utilidade no tratamento da DM2, sobretudo por surgimento dos inibidores da DPP-4
· Tratamento da hipoglicemia reativa idiopática ou síndrome de dumping pós-gastrectomia
- Efeitos colaterais
· Efeitos gastrintestinais – dor abdominal, diarreia e flatulência (grande limitação)
· A flatulência – ocorre em 60% dos pacientes e diminui após 1-2 meses de uso
· Se eventual hipoglicemia – tratar com glicose
Qual devo usar e a que momento?
- ADA – deve-se fazer MEV + Metformina
- Indivíduos pouco sintomáticos e bem motivados com Hb1Ac<7,5% - MEV isolado por pelo menos 3 meses
- Se contraindicação à metformina – sulfoniureia, inibidor da DPP-4, PGZ ou análogos de GLP-1
- Maioria não terá controleglicêmico adequado em monoterapia oral – combinação de 2-3 medicações pode ser necessário na maioria dos casos
Terapia combinada
- Combinação dupla mais usada – Metformina + Sulfoniúreia
- Tríplice mais usual – metformina + sulfonilureia + PGZ ou iDPP-4
· Hb1Ac <9%
Considerações clínicas especiais
- Disfunção renal
· Evita-se metformina se Cr >=1,4 (M) >=1,5 (H)
· Se disfunção renal se evita clorpropamida e glibenclamida
· Risco de ICC por glitazonas é maior se IR
· Considerar uso de sulfonilureia, gliclazida MR ou glimepirida
- Disfunção hepática
· Aminotransferases >2,5x LNS – evita-se PGZ, metformina, acarbose, vildagliptina e sitagliptina
· Considerar uso de gliclazida MR ou glimepirida
- Pacientes com níveis aceitáveis de glicemia de jejum e Hb1Ac elevada
· Opção de escolha iDPP-4
- Consumo excessivo de álcool
· Evitar Clorpropamida, metformida e glitazonas
- Pacientes idosos
· Risco de hipoglicemias – metformina pode ser escolha, se RFG>60mL/min
· Outra opção – glinidas ou iDPP-4
· Evita-se – Clorpropamida e glibenclamida
- Gravidez e lactação
· Contraindicado o uso de agentes anti-hiperglicemiantes orais na gestação e lactação
· Glibenclamida – opção para diabetes gestacional, embora a insulino-terapia é a opção de escolha para DMG
- Diabetes muito descompensado
· GJ>300-350mg/dL e/ou Hb1Ac>=10-12% OU cetonuria e diabetes muito sintomático com poliúria, polidpsia e perda de peso
· Insulina + MEV
· Após compensação – podemos entrar com antidiabéticos orais
- Crianças e adolescentes
· MEV + Metformina