Aula 9 - TRATAMENTO DIABETES MELITO TIPO2

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Aula 9 - TRATAMENTO DIABETES MELITO TIPO2
1. SULFONILUREIAS 
· Classe 1. Secretagogos – Sulfonilureias e não sulfonilureias: Todos os membros dessa classe de fármacos são arilsulfonilureias substituídas. Diferem por substituições na posição para do anel de benzeno e em um resíduo de nitrogênio do componente ureia. As sulfonilureias são divididas em dois grupos ou gerações de agentes. As sulfonilureias de primeira geração (tolbutamida, tolazamida e clorpropamida) são raramente utilizadas, hoje, no tratamento do diabetes tipo 2. A segunda geração mais potente de sulfonilureias hipoglicemiantes inclui a glibenclamida (gliburida), a glipizida e a glimepirida. Algumas estão disponíveis em uma formulação de liberação prolongada (glipizida) ou micronizada (glibenclamida).
· Mecanismo de ação: 
As sulfonilureias estimulam a liberação de insulina através de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal de KATP da célula β (o receptor de sulfonilureia, SUR), inibindo sua atividade. A inibição dos canais de KATP causa despolarização da membrana celular e deflagra a cascata de eventos que levam à secreção de insulina. A administração aguda de sulfonilureias a pacientes portadores de diabetes tipo 2 aumenta a liberação de insulina do pâncreas. As sulfonilureias também podem reduzir a depuração hepática de insulina, aumentando ainda mais os níveis plasmáticos de insulina. Nos primeiros meses de tratamento com sulfonilureias, os níveis plasmáticos de insulina em jejum e as respostas da insulina a cargas orais de glicose ficam aumentados. Com sua administração crônica, os níveis circulantes de insulina declinam para aqueles existentes antes do tratamento; todavia, apesar dessa redução nos níveis de insulina, os níveis plasmáticos diminuídos de glicose são mantidos. A explicação para isso não está clara, mas pode estar relacionada ao fato de que a hiperglicemia crônica em si compromete a secreção de insulina (toxicidade da glicose), e, com a correção inicial da glicose plasmática, a insulina circulante passa a exercer efeitos mais pronunciados sobre seus tecidos-alvo. A ausência de efeitos estimuladores agudos das sulfonilureias sobre a secreção de insulina durante o tra- tamento crônico é atribuída a uma infrarregulação dos receptores de superfície celular das sulfonilureias na célula β do pâncreas. Se a terapia crônica com sulfonilureias for interrompida, a resposta das células β do pâncreas à administração aguda do fármaco é restaurada.
· Absorção, distribuição e metabolização: 
Apesar das variações observadas nas taxas de absorção das diferentes sulfonilureias, todas são absorvidas efetivamente pelo trato GI. Entretanto, a presença de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absorção das sulfonilureias. As sulfonilureias no plasma estão ligadas, em grande parte (90-99%) às proteínas, particularmente à albumina; a ligação às proteínas plasmáticas é maior para a glibenclamida. Os volumes de distribuição da maioria das sulfonilureias são de ~ 0,2 L/kg. Embora suas meias-vidas sejam curtas (3-5 h), os efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12-24 h, e esses fármacos fre- quentemente podem ser administrados 1 vez/dia. A razão para a discrepância entre a meia-vida e a duração de ação ainda não está bem esclarecida. Todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado, e os metabólitos são excretados na urina. Por conseguinte, as sulfonilureias devem ser administradas com cautela a pacientes com insuficiência renal ou hepática.
· Efeitos adversos: 
Não inesperadamente, as sulfonilureias podem causar reações hipoglicêmicas, incluindo o coma. Trata-se de um problema particular em pacientes idosos com comprometimento da função hepática ou renal, que estão sendo tratados com sulfonilureias de ação mais longa (um im- portante motivo pelo qual os agentes de primeira geração raramente são utilizados). Devido à meia-vida longa de algumas sulfonilureias, pode ser necessário monitorar ou tratar pacientes hipoglicêmicos idosos durante 24-48 h com uma infusão intravenosa de glicose com o paciente internado. Um ganho de peso de 1-3 kg constitui um efeito colateral comum do melhor controle glicêmico obtido através do tratamento com sulfonilureias. Os efeitos colaterais menos frequentes das sulfonilureias incluem náuseas, vômitos, icterícia colestática, agranulocitose, anemias aplásica e hemolítica, reações de hipersensibilidade generalizadas e reações dermatológicas. O efeito hipoglicêmico das sulfonilureias pode ser intensificado por diversos mecanismos (diminuição do metabolismo hepático ou da excreção renal, deslocamento dos sítios de ligação às proteínas). Por exemplo, alguns fármacos (sulfonamidas, clofibrato e salicilatos) deslocam as sulfonilureias das proteínas de ligação, com consequente aumento transitório na concentração do fármaco livre. O etanol pode aumentar a ação das sulfonilureias e causar hipoglicemia. Além disso, a hipoglicemia pode ser mais frequente em pacientes em uso de uma sulfonilureia e um des- ses seguintes agentes: androgênios, anticoagulantes, antifúngicos azólicos, cloranfenicol, fenfluramina, fluconazol, genfibrozila, antagonistas H2 da histamina, sais de magnésio, metildopa, inibido- res da monoaminoxidase (IMAO), probenecida, sulfimpirazona, sulfonamidas, antidepressivos tricíclicos e acidificantes urinários. Outros fármacos podem diminuir o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias através de aumento do metabolismo hepático, excreção renal aumentada ou inibição da secreção de insulina (β-bloqueadores, bloqueadores dos canais de Ca2+, colestiramina, diazóxido, estrogênios, hidantoínas, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, rifampicina, simpaticomiméticos, diuréticos tiazídi- cos e alcalinizantes urinários).
2. ATIVADORES DA AMPK - Metformina
· Fármacos representantes:
Atualmente a metformina é o único membro da classe das biguanidas de agentes hipoglicemiantes orais disponíveis para uso. As biguanidas anteriormente disponíveis, a fenformina e a buformina, foram retiradas do mercado na década de 1970 devido a taxas inaceitáveis de acidose láctica associada.
· Mecanismo de ação:
Foram propostos vários mecanismos para explicar a ação farmacológica central da metformina, a redução da PHG (produção hepática de glicose) principalmente pela sua capacidade de limitar a gliconeogênese. A metformina possui ações específicas sobre a respiração mitocondrial que reduzem os níveis intracelulares de ATP e aumentam o AMP. Evidências experimentais sustentam a ativação da proteína-cinase dependente de AMP (AMPK) pela metformina, levando à estimulação da oxidação de ácidos graxos, à captação de glicose, e ao metabolismo não oxidativo da glicose e redução da lipogênese e da gliconeogênese no fígado. A metformina também inibe a glicerol-fosfato-desidrogenase mitocondrial, com consequente modificação do estado redox da célula. Evidências mais recentes sugerem outros mecanismos, incluindo atenuação dos efeitos do glucagon, inibição da conversão do lactato e do glicerol em glicose e desvio para um balanço lipídico negativo no fígado.
Os efeitos farmacológicos da metformina são mediados, em sua maior parte, no fígado, com pouco efeito sobre o metabolismo da glicose ou a sensibilidade à insulina no músculo esquelético. A metformina exerce pouco efeito sobre o nível de glicemia nos estados normoglicêmicos, não estimula a liberação de insulina ou de outros hormônios das ilhotas e raramente provoca hipoglicemia. Todavia, mesmo em indivíduos com hiperglicemia apenas leve, a metformina reduz o nível de glicemia pela redução da PHG e pelo aumento da depuração da glicose. Este último efeito não está bem elucidado devido à ação modesta da metformina na promoção da captação de glicose nos tecidos periféricos (p. ex., músculo esquelético e tecido adiposo). Dispõe-se de pouca informação para sustentar umefeito direto da metformina sobre a sinalização da insulina hepática, porém o fármaco apresenta pelo menos efeitos complementares, melhorando a relação de dose-resposta entre a insulina e a PHG.
A metformina é absorvida principalmente pelo intestino delgado, com biodisponibilidade de 70 a 80%. As concentrações máximas alcançadas depois de uma dose oral são observadas em cerca de 2 h; a t1/2 plasmática é de 4 a 5 h. O fármaco não se liga às proteínas plasmáticas e é excretado de modo inalterado na urina. O transporte da metformina nos hepatócitos é mediado principalmente pelo OCT 1; a captação renal é mediada pelo OCT 2. A liberação na urina é efetuada por MATE1/2 (proteínas de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas).
· Efeitos adversos:
Os efeitos colaterais mais comuns (10-25%) da metformina são GI: náuseas, indigestão, cólicas ou distensão abdominais, diarreia, ou alguma associação desses efeitos. A metformina exerce efeitos diretos sobre a função GI, incluindo interferência na absorção de glicose e sais biliares. O uso da metformina também está associado a uma redução de 20 a 30% nos níveis sanguíneos de vitamina B12, e esses níveis devem ser monitorados. Os efeitos GI adversos da metformina desaparecem, em sua maioria, com o passar do tempo, com o uso contínuo do fármaco, e pode ser minizado iniciando com doses baixas e titulando gradualmente para uma dose-alvo no decorrer de várias semanas, bem como pela administração do fármaco com as refeições. Na maioria dos estudos realizados, foi constatado que a metformina de liberação prolongada diminuiu os efeitos colaterais GI, podendo substituir a metformina de liberação imediata em pacientes que têm dificuldade em tolerar o fármaco.
Como as biguanidas anteriormente disponíveis, a fenformina e a buformina, causavam acidose láctica, a metformina foi cuidadosamente pesquisada para esse efeito colateral. A acidose láctica associada à metformina tem sido raramente relatada em pacientes com distúrbios concomitantes passíveis de causar perfusão tecidual deficiente (p. ex., sepse, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva). Entretanto, análises recentes levantaram dúvidas quanto ao fato da associação da metformina à acidose láctica ser causal. A insuficiência renal constitui uma comorbidade comum em pacientes com acidose láctica associada ao uso de metformina, e os níveis plasmáticos do fármaco estão inversamente relacionados com a TFG devido à depuração reduzida do fármaco da circulação (p. ex., elevação dos níveis acima da faixa terapêutica habitual quando a depuração da creatinina cai abaixo de 40-50 mL/min). Todavia, em estudos recentes de pacientes com insuficiência renal grave, incluindo alguns com necessidade de diálise, não houve aumento na taxa de acidose láctica nos pacientes em uso de metformina. A ADA sugere que a metformina pode ser utilizada com segurança quando a TFG for superior a 45 mL/min/1,73 m2, devendo a dose ser reduzida em 50 a 75% quando a TFG for de 30 a 45 mL/min/1,73 m2. 
· Contra-indicações:
É importante avaliar a função renal antes de iniciar a metformina e monitorar a função pelo menos 1 vez por ano. A metformina deve ser interrompida antecipadamente em situações nas quais pode ocorrer declínio precipitado da função renal, como antes de procedimentos radiográficos que utilizam meios de contraste e durante a internação para doença grave. A metformina não deve ser utilizada em pacientes com doença pulmonar grave, insuficiência cardíaca descompensada, doença hepática grave ou abuso crônico de álcool. Os fármacos catiônicos eliminados por secreção tubular renal têm o potencial de interagir com a metformina, competindo por sistemas de transporte tubular renal comuns. Recomenda-se um ajuste da dose de metformina em pacientes em uso de medicamentos catiônicos, como cimetidina, furosemida e nifedipino.
· Quanto produz de diminuição da hemoglobina glicada:
Mesmo em indivíduos com hiperglicemia apenas leve, a metformina reduz o nível de glicemia pela redução da PHG e pelo aumento da depuração da glicose. 
Possui eficácia superior ou equivalente na redução do nível de glicose em comparação com outros agentes orais usados no tratamento do diabetes e diminui as complicações microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2.
Como monoterapia, diminui 1% da hemoglobina glicada absoluta. Não tem diferença quando comparado aos tiazolidinedionas e sulfonulreias.
3. ATIVADORES DO PPARg
Tiazolidinedionas: As tiazolidinedionas são ligantes do receptor PPAR-γ, um recep-tor de hormônios nucleares que apresenta duas isoformas e está envolvido na regulação dos genes relacionados com o metabolis-mo da glicose e dos lipídeos. Dispõe-se atualmente de duas tiazo-lidinedionas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, a rosiglitazona e a pioglitazona. Uma terceira tiazolidinediona, a troglitazona, foi retirada do mercado em 2000 devido à ocorrên-cia de hepatotoxicidade.
Redução da Hb glicada da glitazonas: 0,5 a 1,4%
· Mecanismo de ação: 
As tiazolidine-dionas ativam os receptores PPAR-γ, que são expressos princi-palmente no tecido adiposo, com menor expressão nas células cardíacas, esqueléticas e musculares lisas, células β das ilhotas, macrófagos e células endoteliais vasculares. Os ligantes endóge-nos do PPAR-γ incluem pequenas moléculas lipofílicas, como o ácido linoleico oxidado, o ácido araquidônico e o metabólito da prostaglandina, 15d-PGJ2. A ligação do ligante ao PPAR-γ deter-mina a formação de heterodímero com o receptor X do retinoide e interação com elementos de resposta ao PPAR em genes espe-cíficos (ver Cap. 3). A principal resposta à ativação do PPAR-γ consiste na diferenciação dos adipócitos. A atividade do PPAR-γ também promove a captação de ácidos graxos circulantes nas cé-lulas adiposas e desloca as reservas de lipídeos de sítios extra-adi-posos para o tecido adiposo.
Uma das consequências das respostas celulares à ativação do PPAR-γ consiste em aumento da sensibilidade tecidual à insulina. A pioglitazona e a rosiglitazona são agentes sensibilizantes da in-sulina e, em pacientes portadores de diabetes tipo 2, aumentam em 30 a 50% a captação de glicose mediada pela insulina. Embora o tecido adiposo pareça constituir o principal alvo dos agonistas do PPAR-γ, modelos tanto pré-clínicos quanto clínicos sustentam um papel para o músculo esquelético – o principal local de dispo-sição da glicose mediada pela insulina – na resposta às tiazolidi-nedionas. Além de promover a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo, as tiazolidinedionas reduzem a PHG e aumen-tam a captação hepática de glicose. Ainda não foi esclarecido se amelhora da resistência à insulina induzida pelas tiazolidinedio-nas é decorrente dos efeitos diretos sobre tecidos-alvo essenciais(músculo esquelético e fígado), dos efeitos indiretos mediados por produtos secretados polos adipócitos (p. ex., adiponectina) ou de alguma combinação desses efeitos.
As tiazolidinedionas também afetam o metabolismo dos lipí-deos. O tratamento com rosiglitazona ou pioglitazona diminui os níveis plasmáticos de ácidos graxos, aumentando a depuração e reduzindo a lipólise. Esses fármacos também produzem um des-locamento das reservas de triglicerídeos dos tecidos não adiposos para o tecido adiposo e dos depósitos de gordura viscerais para os subcutâneos. A pioglitazona reduz os níveis plasmáticos de trigli-cerídeos em 10 a 15%, enquanto eleva os níveis de colesterol HDL e aumenta o colesterol LDL. Por outro lado, a rosiglitazona tem efeitos mínimos sobre os níveis plasmáticos de triglicerídeos, e o único efeito consistente sobre os lipídeos circulantes consiste em aumento do colesterol LDL.
ADME: A rosiglitazona e a pioglitazona são administradas 1 vez/ dia. A dose inicial de rosiglitazona é de 4 mg, e a dose máxima não deve ultrapassar 8 mg ao dia. A dose inicial de pioglitazona é de 15 a 30 mg, até um valor máximo de 45 mg/dia. Ambos os agentes são absorvidos em 2 a 3 h, e a biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimento. As tiazolidinedionas são me-tabolizadaspelo fígado e podem ser administradas a pacientes com insuficiência renal, porém não devem ser usadas na presen-ça de doença hepática ativa. A rifampicina induz as CYP hepá-ticas e provoca uma diminuição significativa das concentrações plasmáticas de rosiglitazona e pioglitazona; a genfibrozila impe-de o metabolismo das tiazolidinedionas e pode aumentar em cer-ca de 2 vezes os níveis plasmáticos; foi sugerida uma redução da dose com essa combinação. O início de ação das tiazolidinedio-nas é relativamente lento, e os efeitos máximos sobre a homeos-tasia da glicose surgem gradualmente no decorrer de um período de 1 a 3 meses.
· Usos terapêuticas
As tiazolidinedionas aumentam a ação da insulina sobre o fígado, o tecido adiposo e o músculo esqueléti-co; proporcionam uma melhora do controle glicêmico em indi-víduos com diabetes tipo 2; e produzem uma redução média da A1c de 0,5 a 1,4%. As tiazolidinedionas necessitam da presença de insulina para a sua atividade farmacológica, e seu uso não está in-dicado para o tratamento do diabetes tipo 1. Tanto a pioglitazona quanto a rosiglitazona mostram-se efetivas como monoterapia e como terapia aditiva com metformina, sulfonilureias ou insulina. Além disso, a pioglitazona é comercializada em combinação de dose fixa com alogliptina.
· Efeitos Adversos
O ganho de peso e o edema constituem os efeitos adversos mais comuns das tiazolidinedionas, que causam aumento da adiposidade corporal e ganho de peso médio de 2 a 4 kg durante o primeiro ano de tra-tamento. O uso de insulina com tiazolidinedionas aproximada-mente duplica a incidência de edema e a quantidade de ganho de peso em comparação com o fármaco isoladamente. Foi relatada a ocorrência de edema da mácula em pacientes em uso de rosigli-tazona e pioglitazona; entretanto, não foi um achado consistente em ensaios clínicos recentes (Ambrosius et al., 2010). À semelhança de outros efeitos colaterais das tiazolidinedio-nas, a retenção hídrica está relacionada com a dose. O uso desses fármacos está associado a uma discreta redução do hematócrito, que pode ter um efeito sobre a retenção de líquido, embora não se tenha descartado a possibilidade de um efeito primário sobre a hematopoiese. 
Nos ensaios clínicos realizados, a exposição a esses fármacos durante vários anos tem sido associada a uma incidência aumen-tada de insuficiência cardíaca de até 2 vezes (Home, 2012; Horita et al., 2015). Isso foi geralmente atribuído ao efeito dos fármacos sobre a expansão do volume plasmático em pacientes com diabe-tes tipo 2 que correm risco aumentado de insuficiência cardíaca. A pioglitazona e a rosiglitazona não parecem ter um efeito agudo na redução da contratilidade miocárdica ou na fração de ejeção. O tratamento com tiazolidinedionas pode ser iniciado em pa-cientes diabéticos sem história de insuficiência cardíaca ou com insuficiência cardíaca compensada; entretanto, é importante que haja uma monitoração dos sinais e sintomas de insuficiência car-díaca congestiva, particularmente quando se administra também a insulina. As tiazolidinedionas não devem ser usadas em pacien-tes com insuficiência cardíaca moderada a grave. No passado, evidências sugeriram que a rosiglitazona aumentava o risco de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascu-lar encefálico). Por esse motivo, a FDA restringiu o seu uso por vários anos, porém essa exigência foi agora retirada. A associa-ção do fármaco à ocorrência de doença cardiovascular permane-ce controversa; as evidências sustentam, em sua maioria, efeitos benéficos leves da pioglitazona sobre os efeitos cardiovasculares gerais ou um impacto neutro. Em um ensaio clínico de indiví-duos não diabéticos que tinham resistência à insulina e história recente de acidente vascular encefálico isquêmico ou AIT, a pio-glitazona reduziu o risco de acidente vascular encefálico subse-quente ou infarto do miocárdio e diabetes (Kernan et al., 2016). 
O tratamento com tiazolidinedionas tem sido associado a um aumento consistente no risco de fraturas ósseas em mulheres, e alguns estudos também mostraram efeitos nos homens (Gilbert e Pratley, 2015). Por conseguinte, deve-se considerar a presença de osteoporose e de outros riscos de fratura antes de iniciar o trata-mento com tiazolidinedionas.
A pioglitazona e a rosiglitazona estão associadas a uma redu-ção das transaminases, provavelmente refletindo reduções da es-teatose hepática (Singh et al., 2015); por conseguinte, as tiazoli-dinedionas devem ser interrompidas em pacientes com doença hepática clinicamente aparente, e deve-se proceder a uma mo-nitoração intermitente da função hepática durante o tratamento
4. ANÁLOGOS DO GLP-1 
· Fármacos representantes – pesquisar quais estão disponíveis para uso no Brasil
A exenatida, é uma exendina-4 sintética, foi aprovada para uso como monoterapia e terapia adjuvante para pacientes portadores de diabetes tipo 2 que não alcançam os alvos glicêmicos com metformina, sulfonilureia, combinação de metformina e sulfonilureia ou tiazolidinedionas. Nos estudos clínicos conduzidos, a exenatida, isoladamente ou em combinação com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinedionas, foi associada a uma melhora do controle glicêmico, refletindo-se por uma redução de aproximadamente 1% na HbA 1 C e perda de peso de 2,5-4 kg, em média
A liraglutida é um segundo agonista do receptor de GLP-1. Do ponto de vista estrutural, a liraglutida é quase idêntica ao GLP-1 nativo, com substituição de Arg por Lis34 e adição de um espaçador de ácido a-glutâmico acoplado a um grupo de ácido graxo C16. A cadeia lateral de ácido graxo permite a ligação à albumina e a outras proteínas plasmáticas e é responsável por um aumento da meia-vida, possibilitando a administração do fármaco 1 vez/ dia. O perfil farmacodinâmico da liraglutida simula o do GLP-1 e da exenatida, e, nos estudos clínicos realizados, a liraglutida produziu uma melhora tanto no controle glicêmico quanto na perda de peso. Em um único estudo clínico comparativo, a liraglutida reduziu a A1C aproximadamente 30% mais do que a exenatida. A liraglutida está indicada para terapia adjuvante em pacientes que não conseguiram um controle da glicemia com metformina, sulfonilureia ou a combinação de metformina/sulfonilureia ou metformia/tiazolidinediona.
· Mecanismo de ação - se necessário anexar figura para esclarecer
As incretinas são hormônios GI liberados após as refeições, que estimulam a secreção de insulina. As duas incretinas mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP. Embora esses peptídeos compartilhem muitas semelhanças, eles diferem, uma vez que o GIP não é efetivo na estimulação da liberação de insulina e redução do nível de glicemia em indivíduos portadores de diabetes tipo 2, enquanto o GLP-1 mostra-se efetivo. Em consequência, o sistema de sinalização do GLP-1 tomou-se um alvo bem-sucedido para fánnacos.
Tanto o GLP-1 quanto o glucagon são produtos derivados do pré-pró-glucagon, um precursor de 180 aminoácidos com cinco domínios processados separadamente. Um peptídeo de sinal amino-terminal é seguido de um peptídeo pancreático relacionado à glicentina, glucagon, GLP-1 e peptídeo semelhante ao glucagon 2 (GLP-2). O processamento da proteína é sequencial e ocorre em tecidos específicos. As células a. do pâncreas clivam o pró-glucagon em glucagon e em um grande peptídeo Cterminal, que inclui ambos os GLP. As células L-intestinais e neurônios específicos do rombencéfalo processam o pró-glucagon em um grande peptídeo N-terminal, que inclui o glucagon ou o GLP-1 e GLP-2. O GLP-2 afeta a proliferação das células epiteliais que revestem o trato GI. A teduglutida, um análogo do GLP-2, está sendo desenvolvida como tratamento para a síndrome do intestino curto e recebeu a designação de fármaco órfão para o tratamento da síndrome do intestino curto pelo FDA e pela European Medicines Agency.
O GLP-1, quando administrado por via intravenosa a indivíduos diabéticos em quantidades suprafisiológicas, estimula a secreção de insulina, inibe a liberação de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, diminuia ingestão de alimento e normaliza a secreção de insulina em jejum e pós-prandial. O efeito insulinotrópico do GLP -1 depende da glicose, visto que a secreção de insulina, nas concentrações de glicose em jejum, mesmo com altos níveis circulantes de GLP-1, é mínima. Os efeitos do GLP-1 no sentido de promover a homeostasia da glicose e a dependência da glicose em relação a esses efeitos constituem aspectos benéficos desse sistema de sinalização para o tratamento do diabetes tipo 2. O GLP-1 é rapidamente inativado pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4), com meia-vida plasmática de 1-2 min; por conseguinte, o peptídeo natural em si não constitui um agente terapêutico útil.
Foram utilizadas duas amplas estratégias para a aplicação do GLP-1 à terapia: O desenvolvimento de agonistas peptídicos injetáveis do receptor de GLP-1, resistentes à DPP-4, e a criação de pequenas moléculas inibidoras da DDP-4 
Agonistas do receptor de GLP-1: Na atualidade, dois agonistas do receptor de GLP-1 foram aprovados para o tratamento de pacientes diabéticos nos EUA, e vários outros encontram-se em fases avançadas de desenvolvimento. A exendina-4 é um peptídeo de ocorrência natural em répteis, de 3 9 aminoácidos, com considerável homologia com o GLP-1. Trata-se de um potente agonista do receptor de GLP-1, que compartilha muitos dos efeitos fisiológicos e farmacológicos do GLP-1. Não é metabolizado pela DPP-4 e, portanto, apresenta uma meia-vida plasmática de 2-3 h após injeção subcutânea. E importante ressaltar que a exendina-4 provoca secreção de insulina dependente de glicose, esvaziamento gástrico tardio, níveis mais baixos de glucagon e redução do consumo de alimentos
MECANISMO DE AÇÃO: Todos os agonistas do receptor de GLP-1 compartilham um mecanismo comum: a ativação do receptor de GLP-1. Os receptores de GLP-1 estão expressos nas células beta, células do sistema nervoso periférico e central, coração e sistema vascular, rins, pulmões e mucosa GI. A ligação de agonistas ao receptor de GLP-1 ativa a via AMPc-PKA e vários GEF (fatores de troca de nucleotídeos de guanina). A ativação dos receptores de GLP-1 também inicia sinais através da PKC e PI3K e altera a atividade de vários canais iônicos. Nas células beta o resultado final dessas ações consiste em aumento da biossíntese e exocitose da insulina por um processo dependente de glicose 
Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e posologia: A exenatida é administrada como injeção subcutânea, 2 vezes/dia, tipicamente antes das refeições. A exenatida é rapidamente absorvida, alcança concentrações máximas em aproximadamente 2h, sofre pouco metabolismo na circulação e apresenta um volume de distribuição de quase 30L. A depuração do fármaco ocorre principalmente por filtração glomerular, com proteólise tubular e reabsorção mínima. A exenatida é comercializada na forma de injetor do tipo caneta, que libera 5 ou 10 micrograma tipicamente, a dose é iniciada na quantidade mais baixa e aumentada conforme a necessidade de resposta à terapia. Aliraglutida é administrada como injeção subcutânea, 1 vez/ dia. Os níveis máximos do fármaco são alcançados em 8-12 h, e a meia-vida de eliminação é de 12-14 h. Ocorre pouca excreção renal ou intestinal da liraglutida, e sua depuração é efetuada principalmente através das vias metabólicas das grandes proteínas plasmáticas. A liraglutida é apresentada em injetor do tipo caneta, que libera 0,6, 1,2 ou 1,8 mg do fármaco; a dose baixa é administrada para iniciar o tratamento, passando geralmente para as duas doses mais altas com base na resposta clínica
· Efeitos adversos
Os efeitos colaterais dos agonistas do receptor de GLP-1 simulam a farmacologia do GLP-1 nativo. A administração intravenosa ou subcutânea de GLP-1 provoca náuseas e vômitos, sendo esses efeitos dependentes da dose. As doses acima das quais o GLP-1 provoca efeitos colaterais GI são maiores do que aquelas necessárias para regular o nível de glicemia. Apesar dessa janela terapêutica que minimiza os efeitos adversos, é comum a ocorrência de náuseas, vômitos e outros problemas relacionados com a função GI com o uso desses fármacos. Com base em dados obtidos de estudos clínicos, até 40-50% dos indivíduos tratados com agonista do receptor de GLP-1 queixam-se de náuseas no início do tratamento. Como os efeitos colaterais GI desses fármacos desaparecem com o tempo, a maioria dos pacientes afetados consegue continuar o ciclo de terapia. A ativação do receptor de GLP-1 pode retardar o esvaziamento gástrico; por conseguinte, a exenatida e outros fármacos dessa classe devem ser utilizados com cautela quando administrados com outros compostos que afetam o esvaziamento gástrico. Além disso, os agonistas do GLP-1 podem alterar a farmacocinética dos fármacos que necessitam de rápida absorção GI, como os contraceptivos orais e os antibióticos. Na ausência de outros fármacos antidiabéticos que produzem baixos níveis de glicemia, a hipoglicemia associada ao tratamento com agonistas do GLP-1 é rara. 
· Contra-indicações, quando couber
A combinação da exenatida ou da liraglutida com sulfonilureias provoca um aumento na taxa de hipoglicemia, em comparação com o tratamento apenas com sulfonilureias. Devido ao elevado grau de depuração renal, a exenatida não deve ser administrada a indivíduos com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/minuto ). No momento atual, não existe nenhuma recomendação para o ajuste da dose de outros agonistas do receptor de GLP-1 na presença de diminuição da função renal. A exenatida também tem sido raramente associada a insuficiência renal aguda. Com base em dados de vigilância, existe uma possível associação da administração de exenatida com pancreatite, incluindo pancreatite hemorrágica ou necrosante não fatal e fatal. Na atualidade, não existe nenhum mecanismo para explicar essa associação, e os casos que associam a exenatida à pancreatite são raros.
· Quanto produz de diminuição da hemoglobina glicada.
Agentes que aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e que diminuem a secreção de glucagon
Os inibidores da DPP-4, conhecidos como gliptinas (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina e alogliptina), constituem uma nova classe de antidiabéticos orais, cujo principal mecanismo de ação é, essencialmente, a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-4. O glucagon, hormônio produzido pela célula α pancreática, tem como função manter a glicemia no período de jejum, devendo ter seus níveis reduzidos no pós-prandial. Pacientes com DM2 apresentam diminuição dos níveis de GLP-1 no estado pós-prandial, contribuindo para a redução do estímulo fisiológico da secreção de insulina e impedindo a supressão do glucagon. Como o GLP-1 é inativado pela enzima DPP-4, tem uma vida média extremamente curta e, com o uso de inibidores dessa enzima, os níveis de GLP-1 ativo aumentam em duas a três vezes. A linagliptina é o único agente dessa classe que não requer ajuste de dose na insuficiência renal.9,10
A utilização das gliptinas em monoterapia pode promover redução da HbA1c em 0,6 a 0,8%; no entanto, conforme a população estudada e os valores iniciais de HbA1c (> 9%), as reduções observadas podem ser maiores. São neutras quanto a efeitos no peso. Esses medicamentos podem ser usados em associação com metformina, glitazonas, sulfonilureias e, mais recentemente, insulina, conforme alguns novos estudos.
Em um posicionamento, as sociedades europeia e americana de diabetes (European Association for the Study of Diabetes, EASD; American Diabetes Association, ADA) manifestaram-se favoráveis à combinação de gliptina com insulina. Outros agentes dessa classe são exenatida, liraglutida, lixisenatida e dulaglutida: o primeiro, um mimético do GLP-1; os três últimos, análogos do GLP-1. São indicados como terapia adjunta para melhorar o controle da glicose em pacientes com DM2 que estão em tratamento com metformina, uma sulfonilureia ou em combinação com esses dois medicamentos, quando não forem obtidosresultados satisfatórios. O diabético obeso em monoterapia ou em combinação de agentes orais com HbA1c > 7% é o melhor candidato, em razão da possibilidade de melhor controle com menor risco de hipoglicemia, incluindo perda de peso e possível redução de risco cardiovascular. Todos esses agentes promovem intolerância gastrintestinal; no início do tratamento, portanto, deve-se utilizar a menor dosagem. A exenatida deve ser aplicada por via subcutânea (SC) antes do desjejum e do jantar, já a liraglutida e a lixisenatida, por via SC, uma vez ao dia, sempre no mesmo horário. Apesar de o perfil desses três agentes ser semelhante, a exenatida e a liraglutida apresentam mais efeitos gastrintestinais, enquanto a lixisenatida oferece maior risco de hipoglicemia sintomática. A liraglutida é a única da classe aprovada para uso em monoterapia.
A dulaglutida foi lançada recentemente no Brasil. Apresenta longa ação, devendo ser aplicada na dosagem de 0,75 ou 1,5 mg, uma vez por semana. Em comparação com a liraglutida, essa nova droga demonstra perfil semelhante de eficácia e segurança, sendo também aprovada para uso em monoterapia.26
Os estudos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG) e Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) avaliaram desfechos cardiovasculares em pacientes com DM2 e DCV. Os resultados demonstraram que tanto a empagliflozina como a liraglutida, em comparação com placebo e tratamento-padrão, reduziram desfechos como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida. Ainda não foi demonstrado se outros agentes da mesma classe apresentam efeitos benéficos similares na redução do risco cardiovascular.
A associação de liraglutida com insulina degludeca foi recentemente aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Estudos demonstram perda de peso e menor frequência de hipoglicemia, porém menor tolerância e maior custo do tratamento. Além dessa combinação de drogas, a agência Food and Drug Administration (FDA) já aprovou a associação de lixisenatida com insulina glargina, a qual exibe resultados semelhantes. A FDA lançou um alerta sobre a família de inibidores da DPP-4, informando que pode causar, em alguns pacientes, dor articular, podendo ser severa e incapacitante. Nesses casos, o paciente deve ser orientado a não suspender a medicação e a entrar em contato com seu médico, que avaliará o benefício de sua manutenção. Mais recentemente, a FDA lançou outro alerta sobre os inibidores saxagliptina e alogliptina, informando que podem aumentar o risco de insuficiência cardíaca, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca preexistente ou disfunção renal.
5. INIBIDORES DA DPP-4
A DPP-4 é uma serina protease de ampla distribuição em todo o corpo, expressa como ectoenzima sobre as células endoteliais, a superfície dos linfócitos T e em uma forma circulante. 
INIBIDORES DA DPP-4 : Duas classes
· Inibidores competitivos (pelo sítio ativo): sitagliptina e alogliptina
· Inibidores direto (ligam-se de forma covalente à DPP-4): vildagliptina e saxagliptina
Apesar das diferenças, as 4 classes de fármacos podem ser administradas esperando-se um resultado de mais de 95% de inibição da DPP-4, por 12h e, ao mesmo tempo, duplicação das concentrações plasmáticas de GIP e GLP-1 ativos e está associada a um aumento da secreção de insulina, diminuição da secreção de glucagon e melhora da glicemia tanto em jejum quanto pós-prandial.
· Possíveis efeitos colaterais : Faringite, infecção urinária, náuseas e cefaleia. 
6. INIBIDORES DA a-GLICOSIDASE + Inibidores do transportador de Na+-glicose 2
· Inibidores da absorção intestinal de glicose Os inibidores da α-glicosidase são “bloqueadores do amido” que retardam a absorção dos carboidratos da dieta ao inibir as enzimas α-glicosidades da borda em escova intestinal. Esses agentes são análogos de carboidratos, que se ligam à α-glicosidase e inibem a clivagem dos carboidratos complexos em glicose. Ao aumentar o tempo necessário para absorção dos carboidratos complexos, os inibidores da α-glicosidase reduzem o pico pós-prandial da glicemia. Os inibidores da α-glicosidase mostram-se efetivos quando tomados com as refeições, mas não em outros horários.
Os inibidores da α-glicosidase podem ser usados como monoterapia ou terapia adjuvante. Não apresentam risco de causar hipoglicemia e têm maior utilidade em hiperglicemia pós-prandial e para diabéticos de início recente, com hiperglicemia leve. Os inibidores da α-glicosidase são tão frequentemente associados a efeitos adversos GI, como flatulência, distensão, desconforto abdominal e diarreia, que a tolerabilidade dos pacientes torna-se limitada. Esses efeitos adversos baseiam-se no mecanismo de ação dos fármacos, visto que a chegada de carboidrato não ingerido à parte distal do intestino fornece nutrientes para as bactérias colônicas. Por esse motivo, os inibidores da αglicosidase são contraindicados em pacientes com doença inflamatória intestinal. O aumento dosedependente dos níveis de aminotransferase é reversível com a interrupção do fármaco. Esses agentes não se associam a qualquer alteração de peso corporal.
· Conclusão e perspectivas A homeostasia energética envolve os hormônios pancreáticos – insulina, glucagon, amilina e somatostatina – e os hormônios GI, GLP-1 e GIP. Quando os níveis desses hormônios estão patologicamente alterados, o indivíduo pode desenvolver hiperglicemia (como no diabetes melito) ou hipoglicemia. Diversos agentes farmacológicos atuam em diferentes locais celulares e moleculares para normalizar os níveis de glicemia. Os inibidores da α-glicosidase retardam a absorção intestinal dos carboidratos. Insulina exógena, sulfonilureias, meglitinidas e terapias baseadas no GLP-1 aumentam os níveis de insulina, enquanto diazóxido os diminui. Tiazolidinedionas e biguanidas aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. Os análogos da amilina reduzem os níveis pós-prandiais de glicose. Octreotida, forma sintética da somatostatina, exerce efeitos inibitórios amplos sobre a secreção de hormônios. O glucagon exógeno pode ser utilizado para aumentar os níveis plasmáticos de glicose. As pesquisas de novos tratamentos farmacológicos para o diabetes melito tipo 1 no estágio inicial inclui esforços para o desenvolvimento de terapias imunomoduladoras, visando reverter a disfunção das células β. Para o diabetes melito tipo 2, podem ser desenvolvidos agentes que inibam enzimas da síntese de glicogênio e glicogenólise para limitar a produção de glicose (p. ex., inibidores da glicogênio sintase quinase 3 para promover a síntese de glicogênio e inibidores da glicogênio fosforilase hepática para suprimir a glicogenólise); para facilitar a excreção da glicose no túbulo proximal renal (p. ex., inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2); ou para controlar a inflamação utilizando pequenas moléculas de agentes anti-inflamatórios ou produtos biológicos selecionados que bloqueiam as ações de determinadas citocinas.
Inibidores do transportador de Na+-glicose 2 
O SGLT2 é um cotransportador de Na+-glicose localizado quase exclusivamente na porção proximal do túbulo renal. O SGLT2 é um transportador de alta afinidade e baixa capacidade que trans-porta a glicose contra um gradiente de concentração a partir do lúmen tubular, utilizando a energia gerada pelo fluxo de Na+ através das células epiteliais. A retenção renal de glicose é quase completa nos indivíduos não diabéticos, e o SGLT2 é responsá-vel por 80 a 90% dessa recuperação; o restante é recuperado pelo SGLT1 mais distalmente no túbulo. Estudos iniciais conduzidos em animais diabéticos demonstraram que era possível quase me-lhorar a hiperglicemia pelo composto de ocorrência natural flori-zina, um inibidor do SGLT. Com base nessa prova de princípio, foram desenvolvidos fármacos que atuam como inibidores espe-cíficos do SGLT2 para o tratamento do diabetes(Mudaliar et al., 2015; White, 2015). Esses agentes bloqueiam o transporte de gli-cose no túbulo proximal e reduzem o nível de glicemia ao pro-mover a perda urinária.
Mecanismo de ação; efeitos farmacológicos. Os inibidores do SGLT2 reduzem a taxa de recuperação da glicose no túbulo pro-ximal e desviam o limiar renal para a excreção de glicose de cer-ca de 180 para 50 mg/dL (10 para 2,8 mM). Na forma de mono-terapia, esses agentes reduzem a A1c em 0,7 a 1,0%, causam perda de peso de 2 a 4 kg e reduzem a pressão arterial em 2 a 4 mmHg. Na atualidade, dispõe-se de três inibidores do SGLT2 para uso clínico – a canagliflozina, a dapagliflozina e a empagliflozina –, com vários outros membros dessa classe ainda em desenvolvi-mento. Esses agentes estão indicados para uso em combinação com outros agentes orais e insulina; esse uso leva a uma redu-ção adicional da A1c de 0,5 a 0,7%. Os inibidores do SGLT2 es-tão disponíveis em combinação com metformina e inibidores da DPP-4; um inibidor combinado de SGLT1/SGLT2 está em fase de investigação. 
ADME. Os inibidores do SGLT2 disponíveis compartilham pro-priedades farmacocinéticas favoráveis. Possuem boa biodisponi-bilidade oral (60-80%), que não é afetada pela presença de ali-mento, e alcançam níveis máximos 1 a 2 h após a sua ingestão. Cerca de 90% estão ligados às proteínas circulantes, com meias--vidas de cerca de 12 h, tornando-os apropriados para adminis-tração de 1 dose 1 vez ao dia. Os compostos são metabolizados por glicuronidação, e os metabólitos inativos são excretados pe-los rins; praticamente não há excreção renal dos fármacos ori-ginais. Todos os três fármacos estão disponíveis em duas doses: dapagliflozina, 5 e 10 mg; canagliflozina, 100 e 300 mg; e empa-gliflozina, 10 e 25 mg.
Efeitos adversos; interações medicamentosas. Os efeitos ad-versos dos inibidores do SGLT2 são previsíveis com base no seu mecanismo de ação. Observa-se um pequeno aumento (1-2%) nas infecções das vias urinárias inferiores, enquanto ocorre au-mento de 3 a 5% nas infecções micóticas genitais. As perdas urinárias de glicose causam diurese leve, que pode levar a hi-potensão e sintomas associados em uma pequena porcentagem de pacientes, habitualmente de idade mais avançada. Como os inibidores do SGLT2 dependem, em última análise, da taxa de filtração de glicose para serem efetivos, é importante ressaltar que a sua potência diminui em 40 a 80% ao longo do espectro da doença renal de estágio 3 (TFG de 60-30 mL/min). Os inibi-dores do SGLT2 não causam hipoglicemia, mas podem aumen-tar essa probabilidade quando combinados com fármacos que produzem esse efeito.
Análises recentes dos ensaios clínicos conduzidos sobre ini-bidores do SGLT sugeriram que tais fármacos podem aumentar o risco de fraturas (advertência da FDA), e há evidências preli-minares de que esses fármacos afetam o equilíbrio mineral e os níveis circulantes de paratormônio e de 1,25-hidroxivitamina D. Existem estudos em andamento para verificar se isso repre-senta um problema significativo. Houve raros casos de cetoaci-dose diabética relatados em pacientes tratados com inibidores do SGLT2. Em ensaios clínicos de fase 3, não houve evidência alguma de que os inibidores do SGLT2 tenham efeitos adversos sobre a doença cardiovascular. Dados obtidos de ensaios clíni-cos controlados indicam que a empagliflozina e a canagliflozina reduzem o risco de eventos cardiovasculares importantes (Zin-man et al., 2015; Neal et al., 2017). A canagliflozina está asso-ciada a um risco aumentado de amputação dos membros infe-riores.