Bioquímica das Doenças Neurodegenerativas

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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Desordens crônicas e progressivas, caracterizadas por perda seletiva e simétrica de neurônios dos sistemas motor, sensorial e cognitivo
Anormalidades no transporte, degradação e agregação de proteínas, que levam a modificações específicas nas células, causando morte neuronal, principalmente por apoptose
Doença de Alzheimer
-Geralmente ocorre a partir dos 70 anos
-Forma precoce e de origem genética
-60% dos casos de demência
-Doença neurológica progressiva com perda irreversível de neurônios, principalmente no córtex e hipocampo
-Perda progressiva de memória e outras funções cognitivas
-Depósito de placas senis e emaranhados neurofibrilares
Prevalência
· 1% – 65 a 69 anos
· 40-50% em pessoas com mais de 95 anos
· Forma precoce ocorre antes de 61 anos: 6-7%
Fisiopatologia
· Gene da proteína -amilóide
· Produz uma proteína maior, chamada proteína precursora da amilóide (APP)
· Proteína transmembrana
· Proteína -amilóide: fragmento de 40 a 42 aa
· APP – menos de 1% dos casos
· Pré-senilina 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2)
· Mutações causam aumento da produção de proteína -amilóide 42 (forma mais tóxica)
Emaranhados neurofibrilares
-Os emaranhados neurofibrilares são achados intracelulares. A proteína “TAU”, quando fosforilada de
forma desorganizada, deixa os mibrotubulos da célula desorganizados.
-A produção da proteína beta amiloide está associada aaumento da inflamação e manutenção do cálcio, tudo
isso gerando estresse oxidativo.
-Os agregados proteicos causam injúria neuronal por aumentar o estresse oxidativo e alterar a homeostase do cálcio
Excitotoxicidade glutamatérgica
-Estresse oxidativo – modificações na estrutura das proteínas
-Síndrome de Down e doença de Alzheimer: acúmulo de placas senis e emaranhados neurofibrilares
Descoberta da proteína -amilóide
Na síndrome de Down, o gene dessa proteína está duplicado
Hipótese colinérgica
Há diminuição de colina acetil transferase e acetilcolina
Sinapses colinérgicas deficientes estão envolvidas com a deficiência de memória
Acetilcolinesterase – alvo terapêutico
Fosfolipase A2
Hidrólise de fosfolipídios de membrana
Origina fosfolipídios e ácidos graxos livres
LPL: quimiotaxia, mitogênese, contração da musculatura lisa
AA: precursor de eicosanóides
Estimulação excessiva
Dano à membrana neuronal
· Depleção de fosfolipídios essenciais
· Descontrole do influxo de cálcio
Fragmentação de DNA, proteólise, peroxidação lipídica
Acoplada a diversos receptores por proteínas G
Neurônios colinérgicos
Controla a síntese de acetilcolina pela liberação de colina
Acetilcolina
Colina acetiltransferase – marcadora de sinapses colinérgicas
O transporte de colina do fluido extracelular é a etapa limitante da síntese de acetilcolina
Atividade aumentada em esquizofrênicos
Alterações na enzima e metabólitos na DA
Atividade determinada geneticamente
Fundo molecular de doenças que afetam o SNC
DA: redução da enzima
Relação com déficit colinérgico e distúrbio cognitivo (?)
Fosfolipídios
· Aumento da síntese
· Diminuição da degradação
Alteração do metabolismo dos fosfolipídios na DA
Mecanismo compensatório para “poupar” os lipídios da membrana
Receptores muscarínicos acoplados à enzima reduzem-se com o avanço da idade: função colinérgica
PLA2 ativa: forma Ach e induz o metabolismo normal da PPA
PLA2 inativa: forma menos Ach e induz a via amiloidogênica
Cálcio intracelular e neurotoxicidade
· Fosfolipase A2 forma ácido araquidônico e seus metabólitos, que aumentam o cálcio intracelular e ativam a liberação de mais glutamato
· O ácido araquidônico também inibe a recaptação do neurotransmissor
· Radicais livres formados no metabolismo do ácido araquidônico ativam a fosfolipase A2
· Os radicais livres produzidos em excesso nessas doenças estão relacionados com a morte neuronal (isquemia cerebral e doenças neurodegenerativas)
Doença de Parkinson
Segundo tipo mais frequente, prevalência de 2% em
pessoas com mais de 65 anos. Gera rigidez,
bradicinesia e tremores.
FISIOPATOLOGIA
Ocorre perda neuronal por disfunção mitocondrial e estresse oxidativo. Aqui o metabolismo dopaminérgico também esta envolvido, e forma radicais livres.
Tem diminuição da cadeira respiratória (complexo 1),
com menor produção de energia e maior estresse
oxidativo, podendo levar a apoptose.
Os radicais livres em excesso reagem com proteínas,
lipídeos e DNA, alterando o funcionamento normal do
cérebro. Reduz ainda mais os antioxidantes cerebrais
(GSH) e aumenta o Fe.
Também tem estimulação excessiva de receptores
NMDA de glutamato, aumentando o cálcio intracelular.
		Dibe B. Ayoub