Doenças autoimunes - Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, esclerose múltipla, diabetes tipo I, doença inflamatória intestinal, psoríase

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Doenças autoimunes
Tolerância imunológica
● indivíduos “normais” são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os
linfócitos responsáveis pelo reconhecimentos dos autoantígenos estão
eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se
alterada
1. pela deleção clonal de linfócitos T auto-reativos
2. pela deleção clonal de linfócitos B auto-reativos
3. pela supressão funcional de linfócitos T e B auto-reativos
● estabelecida pela exposição dos linfócitos aos antígenos
Tolerância central
de linfócitos T
● induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram os
autoantígenos nos órgãos linfoides geradores
● seleção negativa: linfócito T interage fortemente com um antígeno próprio
apresentado via MHC → recebe sinais que estimulam a apoptose
de linfócitos B
● linfócitos B que reagem com antígenos próprios na medula óssea tanto podem
ser destruídos como podem alterar a especificidade do seu receptor
● edição do receptor → expressa uma nova cadeia leve de Ig → passa por uma
novo reconhecimento e se permanecer reagindo com antígenos próprios sofre
apoptose
● deleção
● anergia
Tolerância periférica
de linfócitos T
● algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo
não são deletadas → diferenciam-se em células T regulatórias específicas
para esses antígenos → deixam o timo e inibem as respostas contra
autoantígenos na periferia
● o que determina a escolha entre a deleção e o desenvolvimento das células
T regulatórias é desconhecido
○ possíveis fatores: afinidade de reconhecimento do antígeno, os tipos de
células apresentadoras de antígenos, disponibilidade de certas citocinas
no timo
● proteína AIRE é parte de um complexo que regula a expressão de antígenos
restritos a tecidos
○ TRAs: tissue-restricted antigens
○ peptídeos derivados dos antígenos são mostrados nas MTEC e reconhecidos por células T antígenoespecíficas
imaturas → deleção de muitas células T autorreativas
○ na ausência de AIRE funcional → células T autorreativas não são
eliminadas → podem entrar nos tecidos onde os antígenos
continuam a ser produzidos e causar danos
● induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos
próprios nos tecidos periféricos → inativação funcional ou morte
● maduras: sem reação auto-reativa que migra para a periferia e
amadurece
● anérgicas: células que não receberam a estimulação necessária para
ser ativada → falta co-estimulação
● supressão: a interação com o auto-antígeno é fraca → poucos sinais
intracelulares são emitidos após a ligação → migra para a periferia mas
permanece suprimida
● apoptose: morte celular
de linfócitos B
● linfócitos B maduros → encontram antígenos na periferia → entram em
anergia → não podem responder novamente àquele antígeno
● deleção por apoptose
● expressão de receptores inibitórios que impedem a ativação da célula B
de linfócitos T CD8+
● se as células T CD8+ reconhecerem peptídeos associados à MHC de classe I sem coestimulação ou ajuda da célula T
→ tornam-se anérgicas (mecanismo de anergia essencialmente o mesmo dos linfócitos T C4+)
● receptores inibitórios (ex.: PD-1): suprimem a ativação das células CD8+
○ podem estar envolvidos na exaustão (término das respostas das células CD8+)
● células T regulatórias CD25+ podem inibir diretamente a ativação de células T CD8+ ou suprimir células auxiliares
CD4+ (necessárias para respostas completas das células T CD8+)
● células CD8+ expostas a elevadas concentrações de autoantígenos → morte celular por apoptose
Regulação das respostas das células T por receptores inibitórios
● ligação do CTLA-4 ao B7 (coestimulador) → ativa a fosfatase → remove fosfatos das moléculas de sinalização
associadas ao TCR e ao CD28 → termina as respostas
● redução da disponibilidade de B7
○ CTLA-4 (esp. nas células T regulatórias) → liga-se às moléculas B7 das APCs → impede-as de se ligarem ao CD28
○ CTLA-4 → captura + faz endocitose das moléculas B7 → reduz a expressão destas
nas APCs → reduz o nível de B7 nas APCs disponíveis → se ligam ao CD28 →
deficiência de coestimulação → resposta diminuída da célula T
Supressão pelas células T regulatórias
● reconhecimento de auto-antígenos no timo ou na periferia (menor
extensão) → síntese de T regs
● desenvolvimento e sobrevivência requer IL-2 e fator de transcrição
FOXO3
● periferia: suprimem a ativação e função efetora de outros linfócitos
autorreativos e potencialmente patogênicos
● mecanismos de ação
○ produção de citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β
○ ligação do CTLA-4 (nas células regulatórias) às moléculas B7 (nas
APCs) → habilidade reduzidas das APCs em estimularem as células T
○ alto nível de expressão do receptor de IL-2 → consumo de IL-2 + priva
outras populações de células desse fator de crescimento → redução da
proliferação e diferenciação de outras células dependentes de IL-2
●
Síndrome de IPEX
● doença autoimune rara em humanos (desregulação imunológica,
poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X)
● mutações no gene FOXP3 → associada à deficiência das células T
regulatórias
● importância das células T regulatória na manutenção da autotolerância
Autoimunidade
● doenças autoimunes assemelham-se as respostas imunes normais contra
patógenos, só que neste caso o reconhecimento ocorre para antígenos
próprios
● normalmente: mecanismos de autotolerância previnem a auto-imunidade
● alguns linfócitos auto-reativos sofrem maturação → ativados → doença
autoimune
Mecanismos propostos para autoimunidade
● ex.: doença autoimune mediada por célula T órgão-específica: vários loci
genéticos podem causar suscetibilidade à autoimunidade, em parte por
influenciarem a manutenção da autotolerância
● fatores ambientais: infecções e outros estímulos
inflamatórios → promovem a influxo de linfócitos
para dentro dos tecidos e a ativação de células T
autorreativas → lesão tecidual
● tolerância ou regulação defeituosas: falha dos
mecanismos de autotolerância em células T ou B →
desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos
→ causa subjacente de todas as doenças
autoimunes
○ defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a
maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais
○ defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios
○ apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros
○ função inadequada de receptores inibitórios
● apresentação anormal de autoantígenos
○ expressão aumentada e persistência de autoantígenos que são normalmente degradados
○ alterações estruturais nesses antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular
○ apresentação de epítopos antigênicos que normalmente não estão presentes → sistema imunológico não pode
ser tolerante com esses epítopos → permite o desenvolvimento de autorrespostas
● inflamação ou resposta imunológica inata inicial
○ resposta imune inata é um forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para a geração de respostas
imunológicas adaptativas
○ infecções ou danos à célula podem suscitar reações
imunológicas inatas locais com inflamação → podem contribuir
para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela
ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos
regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T
○ infecções virais e bacterianas podem contribuir para o
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade
○ encontro de uma célula T autorreativa madura com um
autoantígeno apresentado por uma APC em estado quiescente
com deficiência de coestimulador → tolerância periférica por
anergia
○ microrganismos podem ativar as APCs para que expressem
coestimuladores → APCs apresentam autoantígenos → células T autorreativas são ativadas em vez de se
tornarem tolerantes
○ alguns antígenos microbianos podem apresentar reação-cruzada com autoantígenos → respostas imunológicas
iniciadas por microrganismos podem ativar células T específicas para autoantígenos (mimetismomolecular,
porque os antígenos do microrganismo mimetizam os autoantígenos)
Bases genéticas da autoimunidade
● maioria das doenças autoimunes é consequência de características poligênicas complexas → indivíduos afetados
herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade da doença
● genes + fatores ambientais → doenças
autoimunes
● associação de alelos de MHC com
autoimunidade
● polimorfismos de genes não HLA associados à
autoimunidade
● anormalidades de gene única herdadas (mendelianas) que causam autoimunidade
Doenças autoimunes
● doenças autoimunes órgão-específicas: restrita a
órgão específicos
● doenças autoimunes sistêmicas: diferentes
tecidos são atingidos
Lúpus eritematoso sistêmico
● doença mediada por complexos imunes
● doença crônica multissistêmica remitente e
recidivante
● prevalência em mulheres, especialmente entre 20 e 60 anos
● erupções cutâneas, artrite, glomerulonefrite,
vasculite e anemia hemolítica
● acúmulo de autoanticorpos e complexos imunes:
anti-DNA, antígenos nucleares e histonas
● autoanticorpos mais frequentes:
○ anticorpos antinucleares, esp. anti-DNA
○ outros: anticorpos contra ribonucleoproteínas,
histonas e antígenos dos nucléolos
○ anemia hemolítica e a trombocitopenia são
causadas por autoanticorpos contra eritrócitos e plaquetas, respectivamente
● autoanticorpos + seus antígenos específicos → imunocomplexos → se
depositam em pequenas artérias e capilares em todo o corpo →
glomerulonefrite, artrite e vasculite
● principal teste diagnóstico: presença de anticorpos antinucleares + anticorpos
contra o DNA nativo de fita dupla → específicos para o LES
Patogênese
● fatores genéticos (envolvimento de HLA) e ambientais → quebra de tolerância
de linfócitos T e B autorreativos
○ probabilidade (risco relativo) de indivíduos portadores do HLA-DR2 ou
HLA-DR3 é de 2 a 3 e, se ambos os haplótipos estiverem presentes, de
aproximadamente 5
○ exposição à luz ultravioleta (UV) → morte apoptótica das células e liberação de antígenos nucleares
● gatilho externo (radiação UV) → apoptose → eliminação deficiente de corpos apoptóticos → + antígenos nucleares →
reconhecidos pelos anticorpos antinucleares → complexo antígeno-anticorpo → linfócitos B + células dendríticas
plasmocitóides → endocitam os complexos antígeno-anticorpo → acoplamento de antígenos aos Toll Like receptors
nos endossomos → produção de interferons do tipo I pelas células dendríticas → ativação dos linfócitos B →
citocinas + anticorpos IgG antinuclear
● ciclo de liberação de antígenos e imunoativação que leva à produção de autoanticorpos de alta afinidade
Tratamento
● anticorpos anti-IFN-α ou seu receptor e tentar inibir os sinais de TLR
● grande interesse na depleção de células B por meio da utilização de um anticorpo contra a proteína de superfície de
células B, CD20
● um anticorpo que bloqueia o fator de crescimento de células B (BAFF) foi aprovado para o tratamento de LES
Artrite reumatóide
● doença inflamatória que envolve pequenas e grandes articulações das extremidades, incluindo dedos das mãos e
pés, punhos, ombros, joelhos e tornozelos
● inflamação da sinóvia associada à destruição da cartilagem articular e óssea
● respostas imunes humoral e mediada por células: podem contribuir para o desenvolvimento de sinovite
● Células CD4 + Th1 e Th17 + linfócitos B ativados + plasmócitos + macrófagos + outras células inflamatórias →
encontradas na sinóvia inflamada
● o IL-1, IL-8, TNF, IL-6, IL-17 e IFN-γ: detectadas no líquido sinovial
(articular) → recrutam leucócitos → lesão tecidual + estimula as c.
sinoviais a produzirem enzimas proteolíticas (ex.: colagenase) →
medeiam a destruição da cartilagem, ligamentos e tendões das
articulações
● complicações sistêmicas da artrite reumatoide: vasculite,
presumivelmente causada por imunocomplexos, e lesão pulmonar
● células B ativadas + plasmócitos: frequentemente presentes na sinóvia
das articulações afetadas
● frequentemente apresentam anticorpos circulantes IgM ou IgG que
reagem com as porções Fc (e raramente Fab) de suas próprias
moléculas de IgG → fatores reumatoides → presença utilizada como
um teste diagnóstico para a artrite reumatoide
○ fatores reumatoides: podem participar da formação de
imunocomplexos prejudiciais
● anticorpo para peptídeos cíclicos citrulinados (anti-CCP): detectado em
pelo menos 70% dos pacientes
○ peptídeos cíclicos citrulinados (CCP): derivados de determinadas
proteínas modificadas em um ambiente inflamatório pela conversão
enzimática de resíduos de arginina em citrulina
○ marcador diagnóstico para a doença → é mais específico para AR
do que os fatores reumatoides, que podem estar presentes em outras doenças
○ podem estar envolvidos na lesão tecidual
Patogênese
● falha na tolerância + fatores ambientais → modificação de
enzimas e proteínas próprias → c. T e B respondem a antígenos
próprios nos tecidos articulares → migração de anticorpos e
complexos para circulação → produção de citocinas →
inflamação → destruição da cartilagem e do osso
● fatores genéticos: haplótipo HLA-DR4 e a outros poucos alelos
de HLA-DR + gene que codifica uma tirosina fosfatase, PTPN22
● fatores ambientais: tabagismo e algumas infecções
Tratamento
● antagonistas de TNF-α
● inibição da ativação de células T tem sido realizada por meio do bloqueio da
coestimulação de B7:CD28 com CTLA-4-Ig, que se liga a B7
● depleção de células B com anticorpo antiCD20 também se provou eficaz
Esclerose múltipla e encefalomielite experimental autoimune
● doença autoimune do SNC
● células CD4+ Th1 e Th17 reagem contra os autoantígenos
da mielina → inflamação com ativação de macrófagos ao
redor dos nervos no cérebro e na medula espinhal,
destruição da mielina, anormalidades na condução nervosa e déficit neurológicos
● doenças neurológica mais comum em adultos jovens
● exame patológico → inflamação na substância branca do SNC e desmielinização
● clinicamente: fraqueza, paralisia e sintomas oculares com exacerbações e remissões
● encefalomielite autoimune experimental (EAE): um dos modelos experimentais mais bem caracterizados de uma
doença autoimune órgão-específica mediada principalmente por linfócitos T
○ induzida pela imunização de animais com antígenos normalmente presentes na mielina do SNC (proteína básica
da mielina (MBP), proteína proteolipídica e a glicoproteína da mielina do oligodendrócito) + micobactérias mortas
pelo calor (para elicitar uma forte resposta de células T)
○ 1-2 semanas após a imunização: animais desenvolvem encefalomielite → infiltrados perivasculares de linfócitos e
macrófagos na substância branca do SNC, seguida por desmielinização
○ lesões neurológicas podem ser leves e autolimitadas ou crônicas e reincidentes → paralisia progressiva ou com
remissão e recidiva
○ células CD4 + Th1 e Th17 ativadas e específicas para antígenos proteicos da mielina
● polimorfismos genéticos associados à esclerose múltipla incluem o locus HLA, com o alelo HLADRB1*1501
apresentando a ligação mais forte
Tratamento
● anticorpo contra a integrina VLA-4 → bloqueia a migração de leucócitos para o SNC → benéfica em pacientes
○ tratamento com anticorpo monoclonal humanizado anti-integrina α4 reduz a reincidência de esclerose múltipla →
Natalizumab - SNC
● fingolimode (FTY720): bloqueia a via mediada pela esfingosina 1-fosfato da célula T egressa de tecidos linfoides
Diabetes tipo I
● vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β do
pâncreas: inflamação mediada por células TH1 CD4+ reativas com
antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células das ilhotas
mediada por CTL, produção local de citocinas (TNF e IL-1) que
danificam células das ilhotas e autoanticorpos contra as células das
ilhotas
● 90% ou mais das ilhotas precisam ser destruídas antes que as
manifestações clínicas sejam observadas
● autoanticorpos contra as células das ilhotas e a insulina também são
detectados no sangue desses pacientes
● tratamento○ indução de tolerância com peptídios diabetogênicos de antígenos
das ilhotas (como a insulina) ou gerando ou administrando células T reguladoras para os pacientes
Doença inflamatória intestinal (Doença de Chron e colite
ulcerativa)
● grupo heterogêneo de distúrbios → inflamação mediada por células T causa a lesão
intestinal
● inflamação remitente crônica do intestino delgado ou grosso
● respostas mal reguladas às bactérias comensais
● Crohn → espessura do tecido da parede intestinal, mais frequente no íleo terminal
● colite ulcerativa → restrita a mucosa colônica
● sintomas: dor abdominal, vômitos, diarréia e perda de peso.
● tratamentos
○ fármacos anti-inflamatórios: sulfassalazina, corticosteroide e antagonistas
de TNF
Psoríase
● doença inflamatória de pele coordenada por linfócitos T
● produção de citocinas pró-inflamatórias
● ativação e queratinócitos
● erupções cutâneas
● hiperplasia da epiderme
● presença de neutrófilos na derme
● infiltrado perivascular neutrófilos e monócitos