Leucemia Mielóide Crônica

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Resumo Hematologia Clínica
Leucemia Mielóide Crônica
● Informações Gerais:
A incidência é de 1 a 2 casos por 100.000 adultos, sendo responsável por cerca de 15%
dos novos diagnósticos de leucemia nessa faixa etária. Geralmente é predominante em
idosos, sendo extremamente rara em crianças, além de ser casuística nacional (41 - 46
anos) e sendo mais frequente em homens.
A etiologia é desconhecida e percebeu-se que descendentes de pacientes com LMC não
apresentam incidência mais elevada da doença quando comparados com a população
geral. Alguns fatores predisponentes podem influenciar, como o fumo, o benzeno e a
radiação (por isso, não se faz tratamento da LMC com radioterapia).
- O que é a LMC?
Se trata de uma desordem mieloproliferativa clonal das células tronco hematopoiética
pluripotentes. Assim, se tem um problema durante a proliferação de precursores
mielóides, principalmente devido a uma troca nos cromossomos, causando a produção de
granulócitos maduros e imaturos, de início assintomático e com uma progressão insidiosa.
Possui estádio benigno não específico (fraqueza, anorexia, perda ponderal), contudo, pode
evoluir para uma fase acelerada e posteriormente para uma fase blástica, que apresenta
sinais perigosos, como esplenomegalia, palidez etc.
- Fisiopatologia da LMC
A fisiopatologia da LMC gira em torno do chamado cromossomo Philadelphia (Ph) que
está presente em 90-95% dos casos de LMC. O cromossomo Ph consiste no resultado da
translocação simultânea entre os cromossomos 9 e o cromossomo 2 e durante essa
translocação, parte do cromossomo 9 que possui o oncogene (gene que codifica alguma
função defeituosa, principalmente relacionada a síntese de proteínas sem que haja uma
regulação desta) ABL é translocado para o cromossomo 22, se fundindo com o gene BCR.
Como resultado dessa translocação do oncogene ABL (C9) com o gene BCR (C22) se tem
o gene de fusão quimérica BCR-ABL, que por sua vez é responsável pela produção de
tirosina quinase da oncoproteína BCR-ABL.
Essa oncoproteína BCR-ABL possui uma característica distinta, que é o fato de não
conseguir controlar a atividade da tirosina quinase, assim, se tem a desregulação da
proliferação celular, porque ocorre a diminuição na adesão das células leucêmicas ao
estroma da medula óssea, protegendo-as da morte celular programada (apoptose).
Portanto, a apoptose celular não acontece de forma normal, e as células defeituosas, como
a que apresenta o cromossomo Ph (que é resultado de uma translocação de genes), não
seriam afetadas e continuaria a formação de clones da célula leucêmica.
- Sinais, sintomas e curso clínico da LMC
a) Fase Crônica: se percebe a leucocitose e o predomínio de formas maduras, por
isso, se classifica como crônica, por não sofrer tanto o efeito proliferativo já que se
tratam de formas celulares maduras, sendo mais frequente. O paciente nesta fase
pode sentir fadiga, sudorese noturna, perda de peso e mal-estar, saciedade,
desconforto e dor no quadrante superior esquerdo, além da esplenomegalia.
b) Fase Acelerada: tem-se o aumento de blastos (formas mais imaturas da
hematopoiese de no máximo 19%) e frequentemente sintomática, já que essas
formas mais imaturas não possuem função e portanto, se tem a deficiência de
granulócitos. Por isso, são menos frequentes e apresentam sintomas mais
específicos de um agravo, como priapismo, hemorragias da retina, trombose e/ou
hemorragias, dor óssea, hepatomegalia, linfadenopatia, infiltração da pele e a massa
extramedular (cloroma).
c) Fase blástica: se tem maior aumento de blastos comparado com a fase acelerada,
além de apresentar a infiltração extramedular e possuir os mesmos sintomas da fase
acelerada. Neste caso, se tem o acúmulo de blastos fora da medula, estando este >
ou igual a 20%. Essa fase pode causar complicações fulminantes, se parecendo
bastante com as da leucemia aguda, como sepse e sangramento, então é como se a
doença estivesse agudizando.
- Curso clínico da LMC e seus critérios de definição
1. FA e FB na LMC de acordo com a European LeukemiaNet:
a) Fase acelerada: quando o número de blastos no sangue periférico ou na
medula óssea está entre 15-29%, ou os blastos mais promielócitos no SP ou
na MO estando maiores que 30% com blastos <30%. Nesta fase se
percebem os basófilos no sangue (> ou igual a 20%), além da
trombocitopenia persistente (<100*109/L) desde que esta não tenha relação
com a terapia, juntamente com as anormalidades cromossômicas clonais em
células Philadelphia positivo sob tratamento.
b) Fase blástica: quando se tem blastos no SP ou na medula em quantidades
iguais ou maiores que 30%, percebendo-se a proliferação extramedular de
blastos.
2. FA e FB na LMC de acordo com as recomendações da WHO:
a) Fase acelerada: quando o número de blastos no sangue periférico ou na
medula óssea está entre 10-19%. Nesta fase se percebem os basófilos no
sangue (> ou igual a 20%), além da trombocitopenia persistente
(<1000*109/L) desde que esta não tenha relação com a terapia, juntamente
com as anormalidades cromossômicas clonais em células Philadelphia
positivo sob tratamento. Aqui se vê o aumento do baço e leucócitos não
responsiva à terapia.
b) Fase blástica: quando se tem blastos no SP ou na medula em quantidades
iguais ou maiores que 20%, percebendo-se a proliferação extramedular de
blastos, além do aglomerado de blastos na biópsia de MO.
- Diagnóstico da LMC
Existem alguns requisitos para o diagnóstico:
1. História clínica compatível com a sintomatologia apresentada.
2. Hemograma e/ou mielograma que sugiram LMC
a) Hemograma:
Existem alterações ocasionais nos eritrócitos, podendo gerar anemia, com leucócitos
aumentando progressivamente, além do aumento de eosinófilos e basófilos. Inicialmente na
doença, mais precisamente na fase crônica, se percebem os mielócitos e metamielócitos,
contudo, seguindo o curso da doença para FA e FB, se percebe o aumento de blastos. A
contagem de plaquetas pode estar normal, aumentada ou diminuída.
b) Medula Óssea:
Se encontra hipercelular devido a proliferação exacerbada de células, com a substituição de
tecido gorduroso pelas células hematopoiéticas. Se vê o predomínio da granulopoiese (10:1
a 30:1), sendo que o normal é de (2:1 a 4:1), tal aumento é justificado pela perda da
apoptose das células leucêmicas. A eritropoiese se encontra diminuída, megacariopoiese
(normal ou aumentada), já os eosinófilos e basófilos estão aumentados.
3. Detecção do cromossomo Philadelphia pela técnica de FISH ou citogenética clássica
A técnica de FISH ou Hibridação in situ por Fluorescência consiste em um procedimento da
citogenética molecular que usa sondas de DNA marcadas com fluorescência visando
detectar anomalias cromossômicas tal como microdeleções e rearranjos complexos (como a
translocação dos cromossomos 9 e 22). O mesmo pode ser visualizado na citogenética
clássica. Então se busca especificamente o cromossomo Ph+ ou do gene quimérico
BCR-ABL (cromossomo 22-cromossomo 9).
4. Detecção do BCR-ABL por RT-clássico (qualitativo) ou o RT-PCRq (quantitativo)
O PCR em tempo real ou quantitativo serve também para busca do gene quimérico
BCR-ABL, em que se visualiza através do produto da amplificação. Tal teste é capaz de
determinar a quantidade do gene causador do câncer BCR-ABL. O PCR qualitativo é mais
usado no diagnóstico para identificar a presença do cromossomo Philadelphia e o
quantitativo é mais empregado para acompanhar o tratamento da doença.
É importante compreender quais as principais diferenças entre a LMC e a reação
leucemóide, já que em alguns parâmetros elas se parecem tanto que podem ser
confundidas. Mas o que é a reação leucemóide?
Reação Leucemóide: algumas infecções sistêmicas ou outros tipos de cânceres podem
causar a reação leucemóide, em que se evidencia uma contagem de neutrófilos aumentada,
sem que esteja relacionada com uma transformação maligna de uma célula-tronco
hematopoiética. Outros parâmetros que podem auxiliar no diagnóstico diferencial são
alguns dos exames acima, mas principalmente o fato de que o desvioà esquerda não é
escalonado na LMC e segue até o mieloblasto, já na RL o desvio à esquerda é escalonado
e vai apenas até mielócito.
- Tratamento da LMC
I. Agentes citostáticos: são conhecidos como citotóxicos ou antineoplásicos que
buscam parar a proliferação e crescimento de uma célula neoplásica. Estes são
usados no início do tratamento para buscar a citorredução no número de células que
pode estar extremamente elevado, então, controlam apenas as manifestações
hematológicas, não alterando a sobrevida dos pacientes.
a. Hidroxiuréia: superior ao bussulfano
b. Bussulfano: não é mais utilizado
II. α-Interferon: este produz uma melhora significativa na sobrevida do paciente,
induzindo uma resposta hematológica de 90% e citogenética completa de 30%,
contudo, apresenta muitos efeitos colaterais.
III. Inibidores de tirosinoquinase (ITKs): é o tratamento de escolha para pacientes com
LMC, já que é capaz de induzir respostas hematológicas, citogenéticas completa e
molecular maior ou totalmente completa, inviabilizando a capacidade da
translocação que produz a proteína quimérica BCR-ABL de bloquear a apoptose das
células leucêmicas, já que os inibidores da tirosina quinase conseguem inibir o
oncogene BCR-ABL, que induz a LMC.
a. Imatinibe: mais utilizado
b. Nilotinibe
c. Dasatinibe
IV. Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AloTCTH): único
tratamento disponível capaz de manter resposta molecular negativa e duradoura,
podendo ser utilizada nas fases acelerada e blástica.
- Resistência ao tratamento:
Mesmo que os inibidores da tirosina quinase promovam altos índices de respostas, existem
casos de resistência principalmente relacionados com as fases acelerada e blástica. Essas
resistências podem ser divididas em duas.
a. Resistência Primária: acontece no início da terapia, associada com a ausência
completa da resposta e se relaciona com a refratariedade ao fármaco.
b. Resistência Secundária: acontece depois de iniciada a terapia, portanto, se tem a
perda da resposta e se trata de uma condição adquirida.
- Monitoramento do tratamento:
a. Hemograma
b. Citogenética
c. Transcrito BCR-ABL
d. Mutações no BCR-ABL
O principal objetivo consiste em obter inicialmente uma resposta hematológica, seguida de
resposta citogenética e por fim, uma resposta molecular.
Scores de Prognóstico da LMC:
I. Soka: se relaciona com a hidroxiuréia e o bussulfan, além de avaliar fatores como
idade, baço, plaquetas, blastos, eosinófilos e basófilos.
II. Hasford: avalia a resposta frente o uso de interferon, além de fatores como idade,
baço, plaquetas, blastos, eosinófilos e basófilos.
III. EUTOS: observa o uso de inibidores da tirosina quinase, além de baço e basófilos.
IV. ELTS: se relaciona com o imatinibe, que é o mais utilizado, além da idade, baço,
plaquetas e blastos do paciente.
Casos clínicos
1) Homem com 53 anos de idade procurou o clínico geral devido ao cansaço, mal-estar
geral, manchas hemorrágicas e crescimento do abdômen. Relatou também falta de
apetite e perda de peso. O exame clínico revelou palidez, hepatoesplenomegalia,
além de febre. Solicitou o hemograma e provas hepáticas.
GV: 3,99 x 106/mm3
Ht: 32%
Hb: 10,8 g/dl
VCM: 80 fl
HCM: 27 pg
CHCM: 32 g/dl
RDW: 22
GB: 587.000/mm3
Blastos: 3%
Promielócitos: 5%
Mielócitos: 9%
Metamielócitos: 13%
Bastonetes: 24%
Segmentados: 34%
Eosinófilos: 4%
Basófilos: 5%
Linfócitos: 2%
Monócitos: 1%
1. Qual é o tipo desta leucemia? Por que?
2. Qual é a característica citogenética mais comum desta leucemia? Explique a
relação dessa característica com o desenvolvimento da leucemia.
3. Qual é o exame conclusivo para fechar o diagnóstico bem como para avaliar a
intensidade desta leucemia?
2) Paciente do sexo feminino, 53 anos, intensa palidez cutâneo-mucosa, sangramento
e hematomas, foi atendido em pronto atendimento. Qual a hipótese diagnóstica? Por
que?