imunologia no feto e recem nascido

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CENTRO UNIVERSITARIO DE PATOS DE MINAS
IMUNIDADE NO FETO E RECEM NASCIDO
ELLOISA XAVIER DE MOURA
IGOR DE DEUS DUARTE
LEONARDO ARAUJO RIBEIRO
PATOS DE MINAS
2020
Transferência da Imunidade da Mãe para a Prole 
Após o desenvolvimento no ambiente estéril do útero, com o nascimento os fetos são lançados em um ambiente contaminado. Embora a maioria das enfermidades infecciosas dos bezerros recém-nascidos seja causada por microorganismos patogênicos, outros germens normalmente apatogênicos podem gerar semelhantes danos a neonatos com imunodeficiência (FEITOSA, 1999) A via através da qual os anticorpos maternos alcançam o feto é determinada pela estrutura da placenta. Em humanos e outros primatas, a placenta é hemocorial, isto é, o sangue materno fica em contato direto com o trofoblasto. Esse tipo de placenta permite que a IgG materna, mas não a IgM, a IgA ou a IgE, seja transferida diretamente para o feto. A IgG materna pode entrar na corrente sanguínea fetal, e o bebê humano recém-nascido possui níveis de IgG circulantes comparáveis aos da sua mãe. Os cachorros e os gatos possuem uma placenta endoteliocorial, em que o epitélio coriônico fica em contato com o endotélio dos capilares maternos. Nessas espécies, 5% a 10% de IgG é diretamente transferida da mãe para os filhotes de cão ou gato, mas a maior parte deve ser obtida através do colostro. A placenta de ruminantes é sindesmocorial, isto é, o epitélio coriônico fica em contato direto com tecidos uterinos, enquanto a placenta de cavalos e porcos é epiteliocorial, e o epitélio coriônico fetal fica em contato direto com o epitélio uterino intacto. Nos mamíferos com esses dois tipos de placenta, a passagem transplacental de moléculas de imunoglobulinas é totalmente bloqueada. Assim, esses recém-nascidos são inteiramente dependentes dos anticorpos recebidos via colostro.
Secreção e Composição do Colostro e do Leite 
O colostro é a primeira secreção láctea dos mamíferos obtida depois do parto, sendo originado da mistura de secreções lácteas e constituintes do soro sanguíneo (DAVIS; DRACKLEY, 1998). Sua formação inicia-se com a transferência de imunoglobulinas da circulação materna para secreção mamária no final da gestação em torno de cinco semanas antes do parto e termina devido à ação da prolactina logo após o parto (DAVIS; DRACKLEY, 1998).O colostro contém as secreções acumuladas da glândula mamária nas últimas semanas de gestação juntamente com proteínas ativamente transferidas a partir da corrente sanguínea sob influência dos estrógenos e da progesterona. Portanto, ele é rico em IgG e IgA e contém algumas IgM e IgE. A imunoglobulina predominante no colostro da maioria dos principais animais domésticos é a IgG, que pode representar de 65% a 90% do seu conteúdo total de anticorpos; a IgA e outras imunoglobulinas são geralmente componentes menores, mas significativos. À medida que a lactação progride e o colostro muda para leite, surgem diferenças entre as respostas. Nos primatas, a IgA predomina tanto no colostro quanto no leite. Nos suínos e equinos, a IgG predomina no colostro, mas sua concentração diminui rapidamente à medida que a lactação progride. Assim, a IgA predomina no leite. Nos ruminantes, a IgG1 é a imunoglobulina predominante tanto no leite quanto no colostro. Os animais jovens que mamam logo após o nascimento recebem as proteínas advindas do colostro em seu trato intestinal, as quais são ativamente captadas pelas células cilíndricas do epitélio intestinal, por meio de um processo de micropinocitose, atingindo, finalmente, a circulação sistêmica, via capilares venosos e linfáticos, onde há a liberação ou a extrusão das imunoglobulinas; deste modo, os animais recém-nascidos obtêm uma transferência maciça de imunoglobulina materna (FEITOSA, 1999).
Todas as IgG, a maior parte das IgM e cerca de metade das IgA do colostro bovino são derivadas da transferência a partir da corrente sanguínea. No leite, por outro lado, apenas 30% das IgG e 10% das IgA são derivadas dessa forma; o restante é produzido localmente por tecidos linfoides no úbere. O colostro também contém um componente secretor, tanto na forma livre como na forma conjugada a IgA. O colostro é rico em citocinas. O colostro bovino, por exemplo, contém quantidades significativas de IL-1β, IL6, TNF-α e INF-γ. Essas citocinas podem promover o desenvolvimento do sistema imune no animal jovem. Absorção do Colostro Os mamíferos jovens que mamam logo após o nascimento ingerem o colostro. Assim, os bezerros naturalmente lactentes ingerem uma média de 2L de colostro, embora alguns bezerros possam ingerir até 6L. Nesses mamíferos jovens, a atividade proteolítica no trato digestivo é baixa e é posteriormente reduzida por inibidores da tripsina no colostro. Portanto, as proteínas colostrais não são degradadas, mas podem alcançar o intestino delgado intactas. As imunoglobulinas colostrais também se ligam aos receptores FcRn nas células epiteliais do intestino. Os receptores FcRn também são expressos no ducto da glândula mamária e nas células acinares e estão, provavelmente, envolvidos na secreção ativa de IgG dentro do colostro. Uma vez ligadas ao FcRn, as moléculas de imunoglobulinas são captadas por células epiteliais intestinais e transferidas para os capilares lácteos e, possivelmente, intestinais. Eventualmente, as imunoglobulinas absorvidas alcançam a circulação sanguínea e os mamíferos recém-nascidos obtêm uma transfusão massiva de imunoglobulinas maternas. Os mamíferos recém-nascidos diferem na seletividade e na duração da permeabilidade intestinal. Nos equinos e suínos, a absorção de proteínas é seletiva. A IgG e a IgM são preferencialmente absorvidas, enquanto a IgA permanece, principalmente, no intestino. Nos ruminantes, a absorção de imunoglobulinas não é seletiva e todas as classes são absorvidas, embora a IgA seja gradualmente excretada. Os suínos jovens e provavelmente outros mamíferos jovens possuem grandes quantidades de componente secretor livre no seu intestino. A IgA do colostro e, em menor extensão, a IgM, pode se ligar a esse componente secretor, que pode inibir a absorção dessas imunoglobulinas. A duração da permeabilidade intestinal varia entre as espécies e entre as classes de imunoglobulinas. Em geral, a permeabilidade é maior imediatamente após o nascimento e diminui após 6 horas, talvez devido à substituição de células epiteliais intestinais que expressam o receptor FcRn por células que não expressam. Como regra, a absorção de todas as classes de imunoglobulinas cai para um nível muito baixo após aproximadamente 24 horas. A alimentação realizada com o colostro tende a acelerar esse fechamento, enquanto um atraso na alimentação resulta em um ligeiro retardo no fechamento (até 33 horas). Em leitões, a capacidade de absorção de imunoglobulinas pode ser conservada por até 4 dias se os produtos do leite forem retidos. A presença da mãe pode estar associada com um aumento da absorção de imunoglobulinas. Logo, os bezerros amamentados com quantidades calculadas de colostro na presença da mãe irão absorver mais imunoglobulinas que os bezerros amamentados com a mesma quantidade na ausência da mãe. Em estudos laboratoriais em que quantidades conhecidas de colostro são oferecidas, há uma grande variação (25% a 35%) na quantidade de imunoglobulina absorvida. O manejo deve assegurar que os potros ou os bezerros ingiram pelo menos 1L de colostro dentro de 6 horas do nascimento. Os mamíferos que não mamaram normalmente possuem níveis muito baixos de imunoglobulinas em seu soro. O sucesso da absorção das imunoglobulinas colostrais supre imediatamente esses animais com IgG séricas em níveis aproximados dos encontrados nos adultos (Fig. 21-5). O pico dos níveis de imunoglobulinas séricas é alcançado normalmente entre 12 e 24 horas após o nascimento. Após o término da absorção, esses anticorpos adquiridos passivamente diminuem por meio de processos metabólicos normais. A taxa de redução difere entre as classes de imunoglobulinas, e o tempo necessário para o declínio a níveisnão protetores depende da sua concentração inicial.
Enquanto está ocorrendo uma absorção intestinal, pode ocorrer uma proteinúria simultânea. Isso se deve à absorção intestinal de proteínas muito pequenas, como a βlactoglobulina, que pode ser excretada na urina. Além disso, os glomérulos dos mamíferos recém-nascidos são permeáveis a macromoléculas. Logo, a urina dos ruminantes neonatos contém moléculas intactas de imunoglobulinas. Esta proteinúria cessa espontaneamente com o término da absorção intestinal. Em outro exemplo, a urina de filhotes de cães coletada 24 horas após o nascimento contém quantidades relativamente grandes de IgG, IgM e IgA. A quantidade excretada diminui ao longo do tempo de modo que a IgM torna-se indetectável em 14 dias, embora ainda possam existir quantidades significativas de IgG e IgA. Acredita-se que as imunoglobulinas entrem na urina, porque a filtração glomerular é insuficiente. Durante as 2 primeiras semanas de vida, os glomérulos dos filhotes de cão amadurecem e adquirem a capacidade de filtrar as macromoléculas. As secreções das glândulas mamárias mudam gradualmente do colostro para o leite. Nos ruminantes, o leite é rico em IgG1 e IgA. Nos não ruminantes, o leite é rico em IgA. Nas primeiras semanas de vida, enquanto a atividade proteolítica é baixa, essas imunoglobulinas podem ser encontradas por todo o intestino e nas fezes dos mamíferos jovens. À medida que a capacidade digestiva do intestino aumenta, eventualmente apenas as moléculas de IgA secretoras permanecem intactas. A quantidade de IgA fornecida pelo leite pode ser grande; um leitão de 3 semanas de idade, por exemplo, pode receber, diariamente, 1,6g do leite da porca. Embora a IgE esteja presente no leite da égua e seja transmitida para o potro lactente, seu nível no soro do potro cai para um nível muito baixo em 6 semanas de idade. A síntese de IgE pelos potros começa em aproximadamente 9 a 11 semanas de idade, e nesse momento, um padrão relativamente alto ou baixo de níveis de IgE é estabelecido. Esses níveis não são relacionados com os níveis resultantes do aleitamento. Assim, os níveis de IgE maternos diminuíram muito antes do início da síntese de IgE no potro, e não há evidência de sensibilização (priming) materna. Os níveis totais de IgE em cavalos jovens (e sua suscetibilidade a alergias) são, provavelmente, mais determinados sobretudo por fatores genéticos. A IgE também é transferida pelo colostro das ovelhas. Os níveis de IgE colostrais são significativamente maiores do que no soro das ovelhas. A IgE está ausente no soro de cordeiros no pré-aleitamento, mas pode subir para níveis de adultos em 2 dias após o nascimento. Em seguida, cai progressivamente ao longo de várias semanas. A IgG transferida pelo colostro da mãe representa os resultados do seu histórico de exposição a antígenos, as respostas de linfócitos B e a mutação somática. Esta IgG materna, na realidade, representa as experiências imunológicas da mãe. Os anticorpos maternos agem no sistema imune do recém-nascido durante um período crítico de imprinting e parecem exercer uma influência ao longo da vida sobre o desenvolvimento imunológico do recém-nascido. Esta influência pode ser mais forte que algumas predisposições genéticas. Assim, os anticorpos maternos podem aumentar as respostas imunes do recém-nascido a alguns antígenos e suprimir suas respostas a outros. Eles também podem influenciar a polarização de Th1/Th2 e o subsequente desenvolvimento de alergias. Alguns fatores podem influenciar o conteúdo de imunoglobulinas e a composição do colostro como: efeitos genéticos e de raça, idade da matriz, nutrição, variação hormonal fisiológica, ordem de lactação, pré ordenha e mastite (LARSON, ET AL., 1980; GODDEN, 2008).
Falha de Transferência Passiva 
A inadequada transferência de imunidade passiva torna o neonato alvo fácil para as infecções bacterianas e virais (PERINO ET AL., 1995). A ocorrência de enfermidades depende do balanço entre a imunidade passiva adquirida e o desafio antigênico encontrado no ambiente. O colostro é o mais importante exemplo de imunidade passiva (CORTESE, 2009). Quando os neonatos não conseguem absorver quantidades suficientes de anticorpos colostrais, chegam a condição imune denominada falha na transferência de imunidade passiva (FTIP). A absorção da IgG do colostro é necessária para a proteção de um recém-nascido contra uma doença septicêmica. O consumo contínuo de IgA ou IgG1 do leite é necessário para a proteção contra uma doença entérica. A falha desses processos predispõe um animal jovem a uma infecção.
Existem três razões principais para a falha da transferência passiva pelo colostro. A primeira é que a mãe pode produzir um colostro insuficiente ou de má qualidade (falha de produção). A segunda é que pode haver uma produção suficiente de colostro, mas um consumo inadequado pelo animal recém-nascido (falha de ingestão). A terceira é que pode ocorrer uma falha de absorção do intestino, apesar do consumo adequado do colostro (falha de absorção). 
Falha de Produção
Em primeiro lugar, a mãe pode produzir um colostro insuficiente ou de má qualidade. Uma vez que o colostro representa as secreções acumuladas do úbere no final da gestação, os nascimentos prematuros podem significar que um colostro insuficiente foi acumulado. Um colostro valioso também pode ser perdido em mamíferos como resultado de uma lactação prematura ou de um gotejamento excessivo antes do nascimento. Os níveis de IgG colostrais também variam entre os indivíduos, com até 28% de éguas produtoras de colostro de má qualidade. Não é possível medir qualitativamente o colostro apenas pela visualização. O conteúdo de IgG deve ser avaliado utilizando-se um colostrômetro (um hidrômetro modificado) para medir o seu peso específico. Este está normalmente na faixa de 1,060 a 1,085, o equivalente a uma concentração de IgG de 3.000 a 8.500 mg/dL. O colostro com um nível de IgG menor que 3.000 mg/dL pode ser inadequado para proteger um potro, e pode tornar-se necessário um colostro de alta qualidade, como alimentação suplementar. Existem três razões principais para a falha de uma transferência de imunidade adequada.
Falha de Ingestão 
Em segundo lugar, pode existir um colostro suficiente produzido, mas um consumo inadequado por parte do animal recém-nascido. Em carneiros ou porcos, uma ingestão inadequada pode ser resultado de nascimentos múltiplos, simplesmente porque a quantidade de colostro produzida não aumenta em proporção ao número de filhotes. Isso pode ser atribuído aos cuidados de má qualidade com os neonatos, um problema importante entre as mães jovens e inexperientes. Isso também pode ser devido à fraqueza dos recém-nascidos, a uma baixa capacidade de sucção ou a problemas físicos, como mamas machucadas ou defeitos do maxilar. 
Falha de Absorção 
E, por último, pode existir uma falha de absorção intestinal, apesar de um consumo adequado de colostro. A falha de absorção intestinal é o principal motivo de preocupação em qualquer espécie. É especialmente importante em equinos não apenas por causa do valor de muitos potros, mas também porque, mesmo com uma boa criação, cerca de 25% dos potros recémnascidos não conseguem absorver quantidades suficientes de imunoglobulinas. As alpacas também parecem sofrer com um número desproporcional de casos de falha de transferência passiva. Os potros necessitam de concentrações séricas de IgG de pelo menos 800 mg/dL de 18 a 24 horas após receberem o colostro para garantir proteção. Os potros que possuem níveis de IgG inferiores a esse apresentam um risco elevado de infecção. Se os níveis de IgG não atingirem 400 mg/dL, é certo que terão infecções severas
Diagnóstico da Falha de Transferência Passiva 
A falha da transferência passiva imune (FTP) é a ausência de adequada concentração das imunoglobulinas plasmáticas, diagnosticada entre 24 e 48 horas após o nascimento (HALLIDAY, 1978; COSTA, 2001). Os sinais clínicos apresentados em casos de falha de transferência de imunidade passiva são pouco característicos. Ocomportamento do acometido assemelha-se a de um potro saudável, mas frente a uma infecção que esteja sujeito ele não possuirá defesa e provavelmente virá a óbito se não houver intervenção. Os potros podem apresentar desorientação e fraqueza, devido a hipoglicemia gerada pela falta de alimentação, além de serem susceptíveis a infecções generalizadas (SELLON, 2006). O sucesso da transferência passiva não pode ser avaliado em um potro até 18 a 24 horas após o nascimento, quando a absorção de anticorpos é essencialmente concluída. Diversos ensaios estão disponíveis para quantificar imunoglobulinas séricas. O procedimento mais rápido e econômico é o teste de turbidez do sulfato de zinco, que envolve a mistura de uma solução de sulfato de zinco com o soro do potro. O sulfato de zinco torna as globulinas insolúveis. Na falha total de transferência, a mistura da reação mantém-se límpida. Nos soros com nível de IgG maior que 400 mg/dL, a mistura torna-se turva. Como uma alternativa para a inspeção visual, a densidade óptica das misturas pode ser lida em um espectrofotômetro e a concentração de IgG avaliada, a partir de uma curva padrão. Outra técnica similar inclui a precipitação por glutaraldeído ou por sulfito de sódio. 
A imunodifusão radial simples é um método mais preciso que é tanto quantitativo quanto específico para IgG. Os padrões conhecidos são comparados com o soro-teste pela mensuração do diâmetro da precipitação produzida em gel de agarose que contém o antissoro específico para a IgG equina. O diagnóstico de falha de transferência passiva é obtido em potros se os níveis de IgG forem menores que 400 mg/dL, e uma falha parcial de transferência passiva se os níveis de IgG estiverem entre 400 e 800 mg/dL. Infelizmente, a imunodifusão radial é lenta, levando cerca de 18 a 24 horas para fornecer o resultado e é, portanto, impraticável quando é necessário um diagnóstico rápido. Um terceiro método para detectar níveis de IgG é pelo uso de um teste de aglutinação em látex. As partículas de látex são recobertas com anti-IgG equina. Na presença de IgG, elas aglutinam. Esse teste pode ser realizado em aproximadamente 10 minutos usando-se o sangue total ou o soro do potro. Ele parece ser confiável e rápido, mas é, de certa forma, insensível. Também é possível utilizar um teste semiquantitativo, denominado ensaio imunosorbente enzimático (ELISA) para medir a IgG do soro de um potro. A intensidade de cor da reação no filtro do teste é comparada com as preparações das imunoglobulinas padrão. Uma variante dessa técnica utiliza uma vareta medidora de ELISA. Outras técnicas menos satisfatórias incluem a eletroforese de proteínas séricas e a refratometria. (A refratometria é um teste eficaz e prático em bezerros, mas é menos confiável em potros, em que a ampla gama de valores leva a imprecisões). 
Tratamento da Falha de Transferência Passiva 
A conduta terapêutica abordada em casos de falha de transferência de imunidade passiva parcial e total são diferentes. Na decisão quanto a qual tratamento adotar deverá ser considerado a idade, grau de deficiência de imunoglobulinas, risco a doenças do ambiente e estado geral do potro, além dos recursos financeiros do proprietário (SELLON ET AL., 2006; VIVRETTE, 2011). Em potros, é preferível uma concentração de IgG maior que 800 mg/dL, mas os potros com níveis de imunoglobulina maiores que 400 mg/dL, geralmente, permanecerão saudáveis e não necessitarão de tratamento. Aproximadamente 75% dos potros com níveis de IgG entre 200 e 400 mg/dL também permanecerão saudáveis. Contudo, eles devem ser observados e tratados com antibióticos aos primeiros sinais de infecção bacteriana. Quaisquer potros com falha total de transferência passiva ou com menos de 3 semanas de idade com uma falha parcial de transferência passiva devem ser tratados. Os potros com concentrações plasmáticas de IgG menores que 200 mg/dL, ou que não forem amamentados dentro de 6 horas do nascimento, ou potros que receberem o colostro com IgG menor que 1.000 mg/dL (peso específico menor do que 1,050) devem receber mais colostro. Devem ser dados de 2 a 3L de colostro de boa qualidade (IgG acima de 7.000 mg/dL) por meio de mamadeira ou tubo nasogástrico em 3 ou 4 doses a cada hora. O colostro deve estar livre de anticorpos contra os eritrócitos do potro e pode ser obtido de éguas que possuam mais do que o necessário para seu próprio filhote. Ele pode ser armazenado entre -15° e -20 °C por até 1 ano. Se o colostro armazenado estiver indisponível, pode ser utilizado o colostro fresco de éguas primíparas. Se o colostro estiver indisponível, o soro ou plasma pode ser administrado oralmente. Pode ser necessário um volume grande (acima de 9L), uma vez que a IgG sérica não é bem absorvida e sua concentração é muito menor que a encontrada no colostro. Em potros com mais de 15 horas de vida, a absorção oral cessa, e deve ser administrada uma infusão intravenosa de plasma. O ideal é que a dose a ser utilizada possa ser calculada para atingir um nível de IgG de pelo menos 400 mg/dL. Embora o plasma congelado de equinos seja comercializado, ele pode não conter imunoglobulinas contra patógenos locais. Alternativamente, o plasma pode ser obtido de doadores locais. O sangue deve ser coletado assepticamente com heparina ou citrato de sódio. O plasma é coletado após a sedimentação dos eritrócitos e congelado até o uso, deve ser previamente examinado quanto à presença de anticorpos antieritrócitos e deve estar livre de contaminação bacteriana. A transfusão deve ser administrada lentamente, enquanto o potro é monitorado para reações adversas. Em todos os potros que recebem colostro ou plasma como suplementação, os níveis de IgG devem ser reavaliados 12 a 24 horas depois. Considerações semelhantes às descritas previamente se aplicam à falha de transferência passiva em bezerros. Os bezerros com IgG sérica menor que 1.000 mg/dL com 24 a 48 horas de idade apresentam taxas de mortalidade 2 vezes maior do que os bezerros com níveis de IgG maiores. Um mínimo de 150 a 200 g de IgG colostral é necessário para uma ótima transferência passiva. Três litros de colostro devem ser administrados através de um tubo orofaríngeo a bezerros dentro de 2 horas do nascimento. Quantidades substancialmente maiores de IgG devem ser administradas após 2 horas para adquirir uma ótima proteção. O colostro disponível comercialmente pode ser enriquecido com anticorpos específicos para proteger os bezerros contra potenciais patógenos, tais como a Escherichia coli K99, rotavírus e coronavírus, principais causas de diarreia nos bezerros. A transferência de imunidade pelo colostro é essencial para a sobrevivência dos mamíferos jovens, mas também pode causar doenças. Se a mãe se tornar imune contra os eritrócitos do seu feto, os anticorpos colostrais podem causar a destruição dos eritrócitos no recém-nascido, uma condição conhecida como doença hemolítica do recém-nascido. O prognóstico para potros com FTIP depende do grau da falha, o ambiente ao qual o potro fica exposto, a idade do potro no momento do diagnóstico e a presença e gravidade de infecções secundárias (MEALEY; LONG, 2018).
Imunidade Mediada por Células e Colostro 
As células transferidas pelo colostro são conhecidas por aumentar os mecanismos de defesa no neonato de diversas maneiras: transferência de imunidade mediada por células, transferência de imunidade passiva via Igs, promover atividade fagocítica e bactericida no trato digestório, e ainda aumentar a atividade de linfócitos (CORTESE, 2009). O colostro é repleto de linfócitos, mas o leite não. O colostro da porca, por exemplo, contém entre 1x10 5 e 1x10 6 linfócitos/mL. Desses, 70% a 80% são linfócitos T. A razão CD4/CD8 é de aproximadamente 0,57, que é mais baixa que a do sangue (∼2,5). O colostro bovino também contém até 10 6 linfócitos/mL, dos quais cerca da metade é de linfócitos T. Os linfócitos colostrais podem sobreviver por até 36 horas no intestino dos bezerros recém-nascidos, e alguns podem penetrar no epitélio das placas de Peyer e alcançaros dutos lácteos ou os linfonodos mesentéricos. Dentro de 2 horas após o recebimento do colostro contendo células marcadas, os linfócitos maternos aparecem na corrente sanguínea de leitões. É possível que a imunidade celular seja transferida para os mamíferos recém-nascidos dessa maneira. Os leitões que receberam essas células colostrais mostraram aumento das respostas aos mitógenos comparados com mamíferoscontrole. Os colostros contendo ou não células foram comparados quanto à capacidade de proteger os bezerros contra E. coli enteropatogênica. Os bezerros que receberam o colostro contendo células excretaram significativamente menos bactérias que mamíferos que receberam o colostro livre de células. A concentração de anticorpos IgA e IgM específicos contra E. coli no soro de bezerros neonatos foi mais alta naqueles que receberam colostro contendo células do que naqueles que receberam colostro livre delas. Os bezerros que receberam células colostrais tiveram melhores respostas contra o mitógeno concanavalina A e contra antígenos estranhos, como os eritrócitos ovinos. Os mecanismos desse efeito protetor são incertos. Os linfócitos T CD8+ no colostro de bovinos podem produzir grandes quantidades de IFN-γ, que pode influenciar o desenvolvimento precoce de respostas Th1 em bezerros neonatos. Assim, a ingestão de células do colostro materno parece acelerar o desenvolvimento de linfócitos ativados no bezerro. Os monócitos de bezerros que receberam células colostrais são mais capazes de processar e apresentar antígenos. Foi demonstrada a transferência de imunidade mediada por células por meio dos linfócitos presentes no leite bovino. As vacas prenhes foram vacinadas contra o BVDV. Os linfócitos sanguíneos dos bezerros que receberam o colostro livre de células não foram responsivos ao antígeno de BVDV. Em contraste, os linfócitos dos bezerros que receberam o colostro contendo células vivas apresentaram melhores respostas ao antígeno de BVDV com 1 e 2 dias após a ingestão do colostro. Os linfócitos dos bezerros que receberam o colostro completo apresentaram melhores respostas mitogênicas aos leucócitos maternos e não maternos após 24 horas. Eles também responderam a um estímulo não específico da enterotoxina B de Staphylococcus, enquanto os linfócitos de bezerros que receberam o colostro acelular, não. Evidentemente, a ingestão de leucócitos colostrais maternos imediatamente após o nascimento estimula o desenvolvimento do sistema imune neonatal. Por fim, o colostro também apresenta células, em sua grande maioria leucócitos: linfócitos, neutrófilos e macrófagos (LIEBLER-TENORIO ET AL., 2002; REBER ET AL., 2005), células importantes para a resposta imune dos neonatos, uma vez que animais que recebem colostro contendo leucócitos maternos produzem células apresentadoras de antígenos mais rapidamente (REBER ET AL., 2005), sendo estas células fundamentais no desenvolvimento de uma resposta imune a patógenos ou vacinas (CHASE ET AL., 2008). 
Desenvolvimento da Imunidade Adaptativa em Mamíferos Neonatos 
Imunidade Local 
Os tecidos linfoides intestinais dos mamíferos neonatos respondem rapidamente aos antígenos ingeridos. Os bezerros vacinados por via oral, ao nascer, contra o coronavírus, por exemplo, são resistentes ao coronavírus virulento dentro de 3 a 9 dias. Da mesma forma, os leitões vacinados oralmente 3 dias após o nascimento contra o vírus da gastroenterite transmissível (TGE) desenvolvem anticorpos neutralizantes no intestino 5 a 14 dias depois. Boa parte dessa resistência inicial é atribuída à produção inata de IFNα/β, mas existe uma resposta precoce de IgM intestinal, que muda para IgA em 2 semanas. Em animais jovens, a resposta de IgA aparece mais cedo e alcança os níveis de adultos bem antes das outras imunoglobulinas. Essa rápida resposta do trato intestinal não sensibilizado também é vista em suínos livres de germes. Nesses mamíferos, a síntese de anticorpos no intestino pode ser detectada 4 dias após a infecção por E. coli. 
Imunidade Sistêmica 
Os anticorpos adquiridos por um animal jovem como resultado da ingestão do colostro de suas mães, anticorpos maternos, irão inibir a capacidade do recém-nascido de montar sua própria resposta imune. Consequentemente, os animais muito jovens são incapazes de responder a uma imunização ativa com vacinas. Essa inibição é linfócito Bespecífica, e as respostas de linfócitos T são pouco alteradas. Isso depende da concentração relativa de anticorpos maternos e da dose da vacina administrada.
Diversos mecanismos têm sido sugeridos como mediadores dessa supressão. Um dos mais simples é a rápida neutralização das vacinas de vírus vivo por anticorpos maternos. Isso preveniria a replicação viral e forneceria antígenos insuficientes para sensibilizar os linfócitos B. Entretanto, dados de bebês humanos e mamíferos domésticos indicam que há antígenos suficientes para sensibilizar os linfócitos T. Da mesma forma, esse mecanismo não poderia ser responsável pela inibição da resposta imune a vacinas não vivas. Um segundo mecanismo proposto sugere que a inibição resulta da ligação de anticorpos aos receptores Fc do linfócito B (CD32), bloqueando a sinalização do BCR Entretanto, estudos de camundongos cujos receptores Fc foram deletados (camundongo knockout para FcR) demonstraram que a capacidade dos anticorpos maternos em inibir respostas de anticorpos não é afetada. Esse, claramente, não pode ser o mecanismo envolvido. Da mesma forma, a ideia de que anticorpos maternos se ligam a antígenos que podem ser removidos por fagocitose dependente de Fc não pode estar correta. Um terceiro mecanismo sugerido é que os anticorpos maternos simplesmente mascaram os epitopos dos antígenos vacinais, impedindo seu reconhecimento pelos linfócitos B do animal. Essa ideia é compatível com a inibição seletiva das respostas de linfócitos B, com a falta de inibição das respostas de linfócitos T e com a evidência de que, pelo menos em humanos e camundongos, altas doses de antígenos podem se sobrepor à imunidade materna. Logo, para uma dada dose vacinal, uma resposta imune pode ser induzida apenas quando os títulos de anticorpos maternos caírem abaixo de um limiar crítico. Na ausência de anticorpos maternos, o animal recém-nascido é capaz de produzir anticorpos logo após o nascimento. Por exemplo, se os bezerros não mamarem e, portanto, tornarem-se hipogamaglobulinêmicos, eles começam a produzir seus próprios anticorpos aproximadamente com 1 semana de idade. Em bezerros que mamaram e por isso possuem anticorpos maternos, a síntese de anticorpos não se inicia antes da 4ª semana de idade. Da mesma forma, os leitões privados de colostro respondem bem ao vírus da pseudorraiva com 2 dias de idade, mas se são amamentados, a produção de anticorpos não começa até que tenham 5 a 6 semanas de idade. Os cordeiros privados de colostro sintetizam a IgG1 com 1 semana e a IgG2 com 3 a 4 semanas. Em cordeiros amamentados com colostro, no entanto, a síntese de IgG2 não ocorre antes de 5 a 6 semanas. Os anticorpos maternos adquiridos passivamente não apenas protegem os recémnascidos antes que seu sistema imune se torne completamente funcional, como também podem modular o repertório de linfócitos B da prole. Os filhotes de camundongos amamentados por mães produtoras de anticorpos contra o vírus da estomatite vesicular desenvolveram altos títulos de anticorpos endógenos dessa especificidade à medida que amadureceram. Como resultado, esses filhotes desenvolveram altos títulos de anticorpos protetores quando infectados como adultos. Os anticorpos maternos adquiridos passivamente têm uma influência muito significativa na forma com que o sistema imune dos recém-nascidos se desenvolve. 
Vacinação de Animais Jovens 
Uma vez que os anticorpos maternos inibem a síntese de imunoglobulinas neonatais, eles impedem o sucesso da vacinação em animais jovens. Essa inibição pode persistir por muitos meses, e sua duração depende da quantidade de anticorpos transferidos e da meia-vida das imunoglobulinas envolvidas. Esse problema podeser ilustrado usando-se o exemplo da vacinação de filhotes de cães contra a cinomose. Os anticorpos maternos, absorvidos no intestino do filhote de cão, atingem os níveis máximos no soro com 12 a 24 horas após o nascimento. Esses níveis, então, declinam lentamente por causa do catabolismo normal de proteínas. Essa taxa catabólica é exponencial e expressa como uma meia-vida. A meia-vida dos anticorpos contra a cinomose e a hepatite infecciosa canina é de 8,4 dias, e a meia-vida dos anticorpos contra a panleucopenia felina é de 9,5 dias. A experiência tem mostrado que, em média, o nível de anticorpos maternos contra a cinomose nos filhotes de cães cai para níveis insignificantes com cerca de 10 a 12 semanas, embora esse período possa variar de 6 a 16 semanas. Em uma ninhada de cães, a proporção de animais não imunes, portanto, aumenta gradualmente de muito poucos ou nenhum no nascimento, para quase todos com 10 a 12 semanas. Consequentemente, poucos cães recém-nascidos podem ser vacinados com sucesso, mas a maioria pode ser protegida com 10 a 12 semanas. É raro que um filhote de cão com menos de 15 a 16 semanas de idade possa ser vacinado com sucesso. Se as doenças virais não fossem tão comuns, seria suficiente adiar a vacinação até que todos os filhotes de cães estivessem com aproximadamente 12 semanas, período em que o sucesso pode ser quase garantido. Na prática, um atraso desse tipo significa que uma proporção crescente de filhotes de cães, completamente suscetíveis à doença, estaria sem proteção imune – uma situação inaceitável. Não é possível vacinar todos os filhotes de cães repetidamente em intervalos pequenos do nascimento até 12 semanas, um procedimento que asseguraria proteção completa; portanto, um meio-termo deve ser alcançado. A menor idade para vacinar um filhote de cão ou gato com uma expectativa razoável de sucesso é com 8 semanas. Os filhotes órfãos privados de colostro podem ser vacinados com 2 semanas de idade. As vacinas essenciais para os filhotes de cães normais deveriam incluir as vacinas contra cinomose, adenovírus do tipo 2 e parvovírus. Uma segunda dose deveria ser administrada 3 a 4 semanas após a primeira e uma terceira com 14 a 16 semanas de idade. A vacina antirrábica é essencial e deveria ser administrada com 14 a 16 semanas. Em filhotes de gato, o protocolo apropriado seria a utilização de 3 doses das vacinas essenciais (rinotraqueíte viral [vírus da herpes 1], calicivírus e panleucopenia) com 8 a 9 semanas, 3 a 4 semanas depois, e com 14 a 16 semanas; a vacina contra a leucemia felina pode ser administrada com 8 semanas e 3 a 4 semanas depois; e a vacina antirrábica pode ser administrada com 8 a 12 semanas, dependendo do tipo da vacina utilizada.
Considerações semelhantes são aplicadas na vacinação de animais de grande porte. O fator primordial que influencia a duração da imunidade materna é o nível de anticorpos no colostro da mãe. Dessa forma, em potros, os anticorpos maternos contra a toxina tetânica podem persistir por 6 meses, e os anticorpos contra o vírus da arterite equina, por até 8 meses. Os anticorpos contra a BVDV podem persistir por até 9 meses nos bezerros. A meia-vida dos anticorpos maternos contra o vírus da influenza equina e contra os antígenos do vírus da arterite equina nos potros é de 32 a 39 dias. Como nos filhotes de cães, um potro jovem pode apresentar níveis de anticorpos maternos não protetores muito antes de poder ser vacinado. Os anticorpos maternos, mesmo em níveis baixos, bloqueiam eficientemente as respostas imunes nos potros jovens e nos bezerros, de modo que a vacinação prematura possa ser ineficiente. A eficiência das vacinas aumenta progressivamente depois dos primeiros 6 meses de vida. Uma regra de segurança é que os bezerros e os potros não deveriam ser vacinados antes de 3 a 4 meses de idade, seguido por 1 ou 2 reforços com 4 semanas de intervalo. O esquema exato dependerá da vacina utilizada e das espécies a serem vacinadas. Os animais vacinados antes dos 6 meses de idade deveriam ser revacinados sempre aos 6 meses ou após o desmame, para garantir proteção.
Algumas vacinas vivas recombinantes, tais como a vacina contra a cinomose em cães e a vacina contra a influenza em equinos, ambas com o vetor canarypox, parecem ser capazes de sensibilizar efetivamente os animais jovens na presença de uma imunidade materna significativa. As vacinas de DNA contra a pseudorraiva também parecem ser efetivas em sensibilizar as respostas mediadas por células na presença de imunidade materna, enquanto a vacina de DNA contra o vírus sincicial respiratório bovino, não. Logo, a capacidade das vacinas de DNA em sobrepor a imunidade maternal varia entre as espécies e as infecções.
REFERÊNCIAS
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