UC1-SP5

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1-RECONHECER O DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA
IMUNOLÓGICO DA CRIANÇA DESCREVER AS ETAPAS
DO DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO A
PARTIR DA VIDA INTRAUTERINA
O sistema imune humano surge no embrião a
partir do tecido associado ao intestino. Células-tronco
hematopoiéticas pluripotentes aparecem primeiro no
saco vitelino com 2,5 a 3 semanas de idade gestacional,
migram para o fígado fetal com 5 semanas de gestação
e depois residem na medula óssea, onde permanecem
durante toda a vida. Células-tronco linfoides
desenvolvem-se a partir dessas células precursoras e
se diferenciam em células T, B ou NK, de acordo com os
órgãos ou tecidos para os quais as células-tronco
migram. O desenvolvimento de órgãos linfoides
primários – timo e medula óssea – inicia-se durante a
metade do primeiro trimestre de gestação e evolui
rapidamente. Logo após, ocorre o desenvolvimento dos
órgãos linfoides secundários – baço, linfonodos,
tonsilas, placas de Peyer e lâmina própria. Ao longo da
vida, a partir das células-tronco, esses órgãos servem
como sítios de diferenciação de linfócitos T, B e NK.
Os linfócitos T e B são os únicos componentes
do sistema imune que apresentam capacidades de
reconhecimento antígeno-específico e são responsáveis
pela imunidade adaptativa. As células NK são linfócitos
também derivados de células-tronco hematopoiéticas
que parecem ter um papel na defesa do hospedeiro
contra infecções virais, vigilância ao tumor e regulação
imune, mas não apresentam receptores de antígenos.
As citocinas ou interleucinas (ILs) são proteínas
(proteínas não anticorpos) que atuam como mediadores
intercelulares. São sintetizadas e secretadas por células
T, B e NK, e pelas células com as quais elas interagem.
As citocinas têm a capacidade de agir de forma
autócrina, parácrina ou endócrina para promover e
facilitar a diferenciação e proliferação das células do
sistema imune.
LINFÓCITOS T: O rudimento primitivo do timo é formado
a partir do ectoderma da terceira fenda branquial e do
endoderma da terceira bolsa branquial com 4 semanas
de gestação. A partir de 7 a 8 semanas, os rudimentos
direito e esquerdo migram em direção caudal e
fundem-se na linha média. Os precursores de linfócitos
T provenientes do fígado fetal começam a colonizar o
mesênquima peritímico com 8 semanas de gestação, e
com 8 a 8,5 semanas de gestação apresentam
localização intratímica.
LINFÓCITOS B: Em paralelo à diferenciação de linfócitos
T, o desenvolvimento de linfócitos B começa no fígado
fetal antes de 7 semanas de gestação. Células-tronco
CD34 do fígado fetal migram para a medula óssea das
clavículas e dos ossos longos com 8 e 10 semanas de
vida embrionária, respectivamente. Como os linfócitos B
se diferenciam a partir de células-tronco primitivas, eles
passam por estágios que são marcados pelo rearranjo
sequencial de segmentos gênicos de imunoglobulinas
para gerar um repertório diverso de receptores de
antígenos.
Um feto humano começa a receber quantidades
significativas de IgG materna por via transplacentária
com aproximadamente 12 semanas de gestação, e a
quantidade aumenta constantemente até que, no
momento do nascimento, o soro do cordão contém uma
concentração de IgG comparável ou superior à do soro
materno. A IgG é a única classe que atravessa a
placenta em um grau significativo.
Uma pequena quantidade de IgM (10% dos níveis
de adultos) e alguns nanogramas de IgA, IgD e IgE são
encontrados normalmente no soro do coto umbilical.
Como nenhuma dessas proteínas atravessa a placenta,
presume-se que seja de origem fetal. Essas
observações levantam a possibilidade de que certos
estímulos antigênicos normalmente atravessem a
placenta provocando respostas, mesmo em fetos não
infectados.
CÉLULAS NK: A atividade de células NK pode ser vista
em células de fígado fetal humano com 8 a 11 semanas
de gestação. Linfócitos NK também são derivados a
partir de precursores da medula óssea. O
processamento tímico não é necessário para o
desenvolvimento de células NK, embora também
tenham sido encontradas no timo. Após deixarem a
medula óssea, as células NK entram na circulação ou
migram para o baço; uma quantidade bem pequena de
células NK é encontrada nos linfonodos. Em indivíduos
normais, as células NK representam 8% a 10% dos
linfócitos, mas as porcentagens são por vezes
ligeiramente menores no sangue do coto umbilical.
Feto:
Linfócitos T: Embora a porcentagem de linfócitos T CD3
no sangue do cordão umbilical seja um pouco menor
que no sangue periférico de crianças e adultos, os
linfócitos T estão presentes, na realidade, em maior
número devido ao maior número absoluto de linfócitos
em lactentes normais. Outra distinção é a razão entre
linfócitos T CD4 e CD8, que geralmente é maior no
sangue do cordão umbilical do que no sangue de
crianças e adultos.
LInfócitos B: Os recém-nascidos têm maior
suscetibilidade a infecções com organismos
gram-negativos, porque os anticorpos IgM, que são
opsoninas termoestáveis, não atravessam a placenta. Os
anticorpos IgG de origem materna atuam
adequadamente como opsoninas termoestáveis para a
maioria das bactérias gram-positivas, e anticorpos IgG
contra vírus garantem proteção adequada contra esses
agentes.. Uma vez que lactentes prematuros recebem
menos IgG materna pelo tempo de nascimento do que
lactentes nascidos a termo, sua atividade de opsonina
no soro é baixa para todos os tipos de organismos.
Os linfócitos B estão presentes no sangue do
cordão umbilical em porcentagens ligeiramente mais
elevadas, porém em números consideravelmente mais
elevados do que no sangue de crianças e adultos,
refletindo as contagens o maior número absoluto de
linfócitos em todos os lactentes normais.
Os neonatos começam a sintetizar anticorpos da
classe IgM em uma taxa elevada imediatamente após o
nascimento em resposta ao grande estímulo antigênico
do seu novo ambiente. Prematuros parecem ser tão
capazes quanto aqueles nascidos a termo no que diz
respeito à produção desses anticorpos.
Aproximadamente 6 dias após o nascimento, a
concentração sérica de IgM aumenta acentuadamente.
Esse aumento contínuo até níveis adultos são
alcançados em ≈1 ano de idade. O soro do cordão de
recém-nascidos normais não infectados não contém IgA
detectável. A IgA sérica é primeiro detectada,
normalmente, por volta do décimo primeiro dia de vida
pós-natal; o nível aumenta gradativamente durante a
primeira infância até atingir níveis observados em
adultos, o que ocorre com 6 a 7 anos de idade. O soro
do cordão contém uma concentração de IgG
comparável ou maior do que a do soro materno. A IgG
materna desaparece gradualmente durante os
primeiros 6 a 8 meses de vida, enquanto a taxa de
síntese de IgG na criança aumenta até que
concentrações de IgG total encontradas no adulto
sejam alcançadas e mantidas, o que ocorre com 7 a 8
anos de idade. O nível sérico de IgG em lactentes
geralmente atinge um ponto baixo com ≈3 a 4 meses de
vida pós-natal. A taxa de formação de IgE geralmente
acompanha a de IgA. Após cada uma das três principais
imunoglobulinas atingirem níveis séricos observados
em um adulto, esses níveis permanecem notavelmente
constantes em um indivíduo normal. A capacidade de
produzir anticorpos específicos para antígenos proteicos
está intacta no momento do nascimento. Lactentes
normais geralmente são incapazes de produzir
anticorpos contra antígenos polissacarídeos até os 2
anos de idade a menos que o polissacarídeo seja
conjugado com uma proteína carreadora, como é o
caso das vacinas conjugadas para Haemophilus
influenzae tipo b e Streptococcus pneumoniae.
Células NK: A porcentagem de células NK no sangue
do cordão umbilical é geralmente menor do que no
sangue de crianças e adultos, mas o número absoluto
de células NK é aproximadamente o mesmo, devido ao
maior número de linfócitos. A capacidade das células
NK de sangue do cordão de mediar a lise de
células-alvo tanto em ensaios de célula NK quanto em
ensaios de citotoxicidade celular dependente de
anticorpo é de cerca de dois terços dos adultos.
Órgão linfóide: O tecido linfóide é proporcionalmentepequeno, mas bastante desenvolvido no nascimento e
amadurece rapidamente no período pós-natal. O timo é
maior em relação ao tamanho do corpo durante a vida
fetal e ao nascimento seu peso normalmente equivale a
dois terços do seu peso maduro, que é alcançado
durante o primeiro ano de vida. Ele atinge seu pico de
massa, no entanto, pouco antes da puberdade e, a
seguir, involui gradualmente.
Por volta de 1 ano de idade, todas as estruturas
linfóides estão maduras histologicamente. O tecido
linfoide periférico aumenta rapidamente em massa
durante a lactância e fase pré-escolar. Ele atinge o
tamanho adulto com aproximadamente 6 anos, excede
essas dimensões durante os anos pré-puberais e depois
involui junto com a puberdade. O baço, no entanto,
acumula gradualmente sua massa durante a maturação
e não atinge o peso total até a idade adulta. O número
médio de placas de Peyer ao nascimento é metade do
número adulto, e aumenta gradualmente até
ultrapassar, na adolescência, o número médio do adulto.
3- IDENTIFICAR AS FORMAS DE IMUNIZAÇÃO
DISPONÍVEIS
IMUNIZAÇÕES ATIVAS
VACINAS - A importância da imunização profilática
contra doenças infecciosas é mais bem ilustrada pelo
fato de programas internacionais de vacinação terem
levado à completa ou quase completa erradicação de
muitas dessas doenças em países desenvolvidos. O
princípio fundamental da vacinação consiste em
administrar a forma morta ou atenuada de um agente
infeccioso, ou um componente de um microrganismo,
que não causa doença mas deflagra uma resposta
imune que confere proteção contra a infecção pelo
microrganismo patogênico vivo.
O sucesso da vacinação na erradicação da
doença infecciosa depende de várias propriedades dos
microrganismos. As vacinas são mais efetivas quando o
agente infeccioso não estabelece latência, não sofre
variação antigênica e não interfere na resposta imune
do hospedeiro. É difícil vacinar efetivamente contra
microrganismos como o HIV, que estabelece infecção
latente e é altamente variável. As vacinas também são
mais efetivas contra infecções que são limitadas aos
hospedeiros humanos e não têm reservatórios animais.
A maioria das vacinas atualmente em uso atua
induzindo imunidade humoral (imunidade celular é
mediada por linfócitos T killer, imunidade humoral é
onde anticorpos específicos produzidos por linf. B estão
no plasma sanguíneo). Os anticorpos são o único
mecanismo imune que previne infecções, neutralizando
e removendo microrganismos antes que estes
conquistem sua base de apoio no hospedeiro. As
melhores vacinas são aquelas que estimulam o
desenvolvimento de plasmócitos de vida longa
produtores de anticorpos de alta afinidade, bem como
células B de memória. Esses aspectos das respostas
imunes humorais são melhor induzidos pela reação de
centro germinativo, que requer ajuda fornecida pelas
células T auxiliares CD4+ foliculares antígeno
proteico-específicas.
TIPOS DE VACINAS; Bactérias vivas atenuadas ou
mortas; Vírus vivos atenuados ou mortos; Vacinas de
antígeno; Vacinas de conjugados; Vacinas sintéticas;
Vetores virais; Vacinas de DNA;
Vacinas Bacterianas e Virais Atenuadas e Inativadas-
Algumas das vacinas mais antigas (primeira geração) e
mais efetivas são compostas por microrganismos
intactos que foram tratados de modo a serem
atenuados ou mortos, para assim não mais causarem a
doença e, ao mesmo tempo, reterem sua
imunogenicidade. A grande vantagem das vacinas
microbianas atenuadas é a indução de todas as
respostas imunes inatas e adaptativas (tanto humorais
como celulares) que o microrganismo patogênico
induziria, sendo assim a forma ideal de indução de
imunidade protetora. Louis Pasteur demonstrou pela
primeira vez que bactérias vivas atenuadas conferem
imunidade específica. As vacinas com bactérias
atenuadas ou mortas atualmente em uso em geral
induzem proteção limitada e são efetivas somente por
curtos períodos. As vacinas com vírus vivos atenuados
geralmente são mais efetivas, e três bons exemplos são
as vacinas contra poliomielite, sarampo e febre amarela.
As vacinas virais muitas vezes induzem imunidade
específica duradoura, por isso a imunização de crianças
é suficiente para conferir proteção por toda a vida. O
aspecto mais preocupante das vacinas virais ou
bacterianas atenuadas é a segurança. A vacina oral viva
e atenuada contra a poliomielite quase erradicou a
doença, mas em casos raros o próprio vírus contido na
vacina é reativado e causa poliomielite paralítica. De
fato, o êxito da vacinação mundial está criando o
problema da doença induzida por vacina que, apesar de
rara, poderia se tornar mais frequente do que a doença
naturalmente adquirida. Esse problema em potencial
pode ter de ser abortado por meio da reversão para a
vacina com o vírus morto, a fim de completar o
programa de erradicação.
Uma vacina inativada amplamente usada de
considerável importância em saúde pública é a vacina
contra influenza. Vírus influenza cultivados em ovos de
galinha são usados em dois tipos de vacinas. A vacina
mais comum é uma vacina inativada (morta) trivalente
usada na vacinação contra gripe administrada por via
intramuscular. Três das cepas de influenza encontradas
com mais frequência são selecionadas a cada ano e
incorporadas nessa vacina. Um segundo tipo de vacina
contra influenza envolve as mesmas três cepas, porém
a vacina é feita com vírus vivos atenuados e usada
como spray nasal.
Vacinas de Antígenos Purificados (Subunidades)- As
vacinas de segunda geração foram produzidas para
eliminar as preocupações relacionadas com segurança
associadas aos microrganismos atenuados. Essas
vacinas contendo subunidades são compostas por
antígenos purificados de microrganismos ou toxinas
inativadas, e geralmente são administradas com um
adjuvante (mistura que reforça a ação). Um uso efetivo
dos antígenos purificados como vacinas é na prevenção
de doenças causadas por toxinas bacterianas. As toxinas
podem ser tornadas inofensivas sem perder a
imunogenicidade, e esses toxoides induzem fortes
respostas de anticorpo. A difteria e o tétano são duas
infecções cujas consequências prejudiciais à vida foram
amplamente controladas graças à imunização de
crianças com preparações contendo toxoide. As vacinas
compostas por antígenos polissacarídicos bacterianos
são usadas contra pneumococos e Haemophilus
influenzae. Como os polissacarídeos são antígenos
T-independentes, tendem a deflagrar respostas de
anticorpo de baixa afinidade e são fracamente
imunogênicas em bebês (que não montam respostas
fortes de anticorpo célula T-independentes). Podem ser
geradas respostas de anticorpo de alta afinidade contra
antígenos polissacarídicos até mesmo em bebês, por
meio do acoplamento de polissacarídeos a proteínas
para formar vacinas conjugadas. Essas vacinas elicitam
células T auxiliares para estimular reações de centro
germinativo, as quais não ocorreriam com vacinas de
polissacarídeos simples. Essas vacinas atuam como
conjugados hapteno-carreador e são uma aplicação
prática do princípio de cooperação celular T-B. As
vacinas em uso contra H. influenzae, pneumococos e
meningococos são vacinas conjugadas. As vacinas de
proteínas purificadas estimulam respostas de células T
auxiliares e de anticorpos, mas não geram CTLs
potentes. A razão para o fraco desenvolvimento de
CTLs está no fato de as proteínas (e peptídeos)
exógenas serem inefetivas na entrada da via de
apresentação antigênica do MHC de classe I. Como
resultado, as vacinas de proteína são reconhecidas de
modo ineficiente pelas células T CD8+ restritas ao MHC
de classe I.
Vacinas de Antígenos Sintéticos- Uma meta da
pesquisa em vacinas tem sido identificar os antígenos
ou epítopos microbianos mais imunogênicos, para
sintetizá-los em laboratório e usar os antígenos
sintéticos como vacinas. É possível deduzir as
sequências proteicas dos antígenos microbianos a partir
dos dados da sequência nucleotídica, e preparar
grandes quantidades de proteínas através da tecnologia
do DNA recombinante. Vacinas feitas com antígenos
derivados de DNA-recombinante atualmente são
usadas para o vírusda hepatite B e papilomavírus
humanos (HPV, do inglês, human papilloma virus). No
caso da vacina contra HPV mais amplamente usada,
desenvolvida para prevenir cânceres causados pelo
vírus, proteínas virais recombinantes de quatro cepas
são produzidas em leveduras e combinadas com um
adjuvante. HPV 6 e 11 são causadores comuns de
verrugas, e o HPV 16 e o 18 são as cepas de HPV mais
frequentemente associadas ao câncer cervical.
Virais Vivas Envolvendo Vírus Recombinantes- Outra
abordagem para o desenvolvimento de vacinas consiste
em introduzir genes codificadores de antígenos
microbianos em um vírus não citopático e infectar
indivíduos com este vírus. Assim, este vírus serve de
fonte de antígeno em um indivíduo inoculado. A grande
vantagem dos vetores virais é que estes, assim como
outros vírus vivos, induzem o complemento integral de
respostas imunes, incluindo respostas fortes de CTL. A
inoculação desses vírus recombinantes em muitas
espécies de animais induz imunidade humoral e celular
contra o antígeno produzido pelo gene estranho (e,
claro, contra o vírus da vacínia também). Um potencial
problema com os vírus recombinantes é que os vírus
podem infectar células hospedeiras e, mesmo que não
sejam patogênicos, podem produzir antígenos que
estimulam respostas de CTL que matam as células
hospedeiras infectadas. Essas e outras preocupações
com a segurança têm limitado uso amplamente
disseminado dos vetores virais para aplicação de
vacinas.
Vacinas de DNA- Um método de vacinação interessante
foi desenvolvido com base em uma observação
inesperada. A inoculação de um plasmídeo (moléculas
de DNA da bactéria que podem se reproduzir
independentemente) contendo DNA complementar
(cDNA) codificador de um antígeno proteico leva a
respostas imunes humorais e celulares contra esse
antígeno. É provável que APCs, como as células
dendríticas, sejam transfectadas pelo plasmídeo e o
cDNA seja então transcrito e traduzido em proteína
imunogênica indutora de respostas específicas. Os
plasmídeos bacterianos são ricos em nucleotídeos CpG
não metilados e são reconhecidos por um TLR9
presente em células dendríticas e outras células,
deflagrando assim uma resposta imune inata que
intensifica a imunidade adaptativa. Portanto, as vacinas
contendo plasmídeo de DNA poderiam ser efetivas
mesmo que fossem administradas sem adjuvantes. A
capacidade de armazenar DNA sem refrigeração para
uso em campo também torna essa tecnologia
promissora. No entanto, as vacinas de DNA não foram
tão efetivas quanto o esperado nos estudos clínicos,
principalmente porque a primeira geração dessas
vacinas não produziu quantidades adequadas de
imunógeno. Atualmente, estão sendo conduzidos
estudos usando vetores mais modernos para vacinação
com DNA.
Adjuvantes e Imunomoduladores- A iniciação de
respostas imunes dependentes de célula T contra
antígenos proteicos requer que os antígenos sejam
administrados com adjuvantes. A maioria dos
adjuvantes deflagra respostas imunes inatas, com
expressão aumentada de coestimuladores e produção
de citocinas, como a IL-12, que estimulam o
crescimento e diferenciação da célula T. Esforços
significativos estão sendo dedicados ao
desenvolvimento de adjuvantes seguros e efetivos para
uso em seres humanos. Apenas dois estão aprovados
para pacientes — hidróxido de alumínio em gel (que
parece promover principalmente respostas de célula B)
e uma formulação lipídica chamada esqualeno, que
pode ativar fagócitos. Uma alternativa aos adjuvantes é
a administração de substâncias naturais que estimulam
respostas de célula T junto com os antígenos. Por
exemplo, a IL-12 incorporada em vacinas promove forte
imunidade mediada por células. Como mencionado, o
DNA plasmidial apresenta atividades adjuvante-símile
intrínsecas, e é possível incorporar coestimuladores (p.
ex.: moléculas B7) ou citocinas às vacinas de plasmídeo
de DNA. Essas ideias interessantes ainda são
experimentais.
IMUNIZAÇÕES PASSIVAS
Por exemplo, transferência de anticorpos específicos.
Na situação clínica, a imunização passiva é mais
comumente usada para o tratamento rápido de
doenças potencialmente fatais causadas por toxinas,
como o tétano, e para proteção contra raiva e hepatite.
Anticorpos contra veneno de cobra podem salvar vidas
quando administrados após a picada de serpentes
venenosas. A imunidade passiva, tem curta duração,
porque o hospedeiro não responde à imunização e a
proteção dura apenas enquanto os anticorpos injetados
persistirem. Além disso, a imunização passiva não induz
memória, por isso um indivíduo imunizado não está
protegido contra a exposição subsequente à toxina ou
ao microrganismo. Entretanto, com base na identificação
bem sucedida de anticorpos monoclonais humanos
amplamente neutralizantes contra patógenos, como o
HIV e o vírus da gripe, foram desenvolvidas novas
tentativas de imunização passiva de longa duração
usando um processo chamado imunoprofilaxia com
vetor. Nessa abordagem, vetores virais
adeno-associados são usados para introduzir genes das
cadeias leve e pesada de Ig humana para um anticorpo
neutralizante em seres humanos. A meta é fazer com
que os indivíduos injetados sintetizem um anticorpo
amplamente neutralizante protetor específico por
determinado período de tempo. Os estudos clínicos já
foram iniciados.
4-DIFERENCIAR AS RESPOSTAS VACINAIS DE ACORDO
COM OS DIFERENTES TIPOS DE IMUNÓGENOS
Vacina viva-atenuada: Para ser eficaz e conseguir
estimular o sistema imune no indivíduo vacinado, o
microrganismo atenuado precisa se replicar. A dose
aplicada é, em geral, pequena, e as células de defesa
somente conseguem identificar a bactéria ou vírus após
a sua replicação, quando então atingem quantidade
suficiente para serem detectados. Portanto, cuidados
devem ser tomados em seu armazenamento. Qualquer
condição inadequada que inviabilize o crescimento e
replicação do microrganismo no indivíduo vacinado
pode tornar a vacina ineficaz. A resposta imune gerada
pela vacina viva atenuada é diferente quando são
comparados vírus e bactérias. Em relação aos vírus,
pelo fato de serem microrganismos intracelulares
(endógenos), são recrutados linfócitos Tc e linfócitos
Th1, responsáveis pela resposta imune celular
específica. Caso o antígeno seja encontrado disperso no
tecido, linfócitos Th2 conseguem identifica-lo e
desencadear a diferenciação de linfócitos B em
plasmócitos secretores de anticorpos e em linfócitos B
de memória. A resposta imune estimulada pela vacina
viral viva-atenuada é a mesma desencadeada por uma
infecção viral natural. O mesmo não acontece com vírus
inativados, uma vez que esses são reconhecidos como
antígenos exógenos e estimulam apenas resposta de
linfócitos Th2 e linfócitos B.
No caso de vacinas bacterianas, a resposta
imune é mediada por linfócitos Th2, que ao se ligarem
aos linfócitos B, promovem a sua diferenciação em
plasmócitos secretores de anticorpos, desencadeando
uma resposta imune humoral. Teoricamente, vacinas
bacterianas vivas atenuada e inativadas deveriam
desencadear resposta idêntica no organismo, visto que
ambas trazem antígenos exógenos. Todavia, vacinas
bacterianas vivas atenuada também são mais eficazes
quando comparadas às vacinas inativadas. Sabe-se que
quanto mais similar o antígeno vacinal é do
microrganismo que causa a doença, melhor é a
resposta imune desencadeada. Recentemente, foi
demonstrado que ligantes do TLR 8, como RNA,
presentes em bactérias vivas, induzem a produção de
IL-12, que desencadeia a diferenciação do linfócito Th
em Th2. O linfócito Th2, por sua vez, é um dos
responsáveis por promover a diferenciação do linfócito
B em plasmócito, que libera anticorpos específicos. O
mesmo não acontece com bactérias mortas, pois essas
não possuem RNA ligante de TLR8. Dessa forma,
patógenos inativados induzem resposta humoral pouco
efetiva, impactando consideravelmente na resposta
vacinal. Apesar de mais eficazes, uma desvantagem
desse tipo de vacina é a possibilidade de causar a
doença para qual foi desenvolvida para proteger. Pode
ocorrer reversão da virulência do patógeno vacinal ouainda, no caso de indivíduos imunocomprometidos,
pode ocorrer multiplicação exacerbada do
microrganismo, causando doença. Em todo caso, na
maioria das vezes quando isso ocorre, os sinais clínicos
manifestados são mais brandos, sendo relatados como
reação vacinal adversa.
Vacina inativada: São várias as tecnologias usadas na
produção de vacinas inativadas, cada uma com
algumas características específicas. Vacinas a base de
proteína possuem característica de aumentar o título de
anticorpos a cada dose aplicada, o que não acontece
com vacinas puras baseadas em polissacarídeos, que
são antígeno T-independente, resultando em uma
resposta imune fraca. Todavia, com o processo de
conjugação, formando um antígeno polissacarídeo
conjugado a uma proteína, a resposta imune passa a ser
antígeno T-dependente e, consequentemente, melhor.
As vacinas a base de proteína podem ainda ser do tipo
toxóide, que se trata da toxina inativada; ou ainda de
subunidade, onde apenas fração do microrganismo é
adicionada à vacina, e não o microrganismo inteiro.
ativação da imunidade inata. Podem ser classificados de
acordo com o seu modo de ação, sendo basicamente
três grupos. São eles os (1) adjuvantes de depósito, (2)
adjuvantes particulados e (3) adjuvantes
imune-estimuladores. Pode ainda haver uma
combinação entre dois ou mais adjuvantes de diferentes
classes, buscando uma melhor estimulação do sistema
imune.
a) Adjuvantes de depósito: Os adjuvantes de depósito
atuam retardando a eliminação dos antígenos. Quando
uma vacina com antígenos combinados a esse tipo de
adjuvante é injetada em um indivíduo, há a formação de
um granuloma rico em macrófagos. O antígeno, que
está dentro do granuloma, é liberado de forma
gradativa para o organismo, o que propicia um estímulo
antigênico prolongado. Por isso, antígenos que
normalmente seriam degradados em poucos dias,
conseguem permanecer no organismo por semanas.
Nesse grupo de adjuvantes, estão as emulsões água
em óleo, pouco usadas devido à atividade irritante
significativa do óleo mineral nos tecidos e os sais de
alumínio, como hidróxido de alumínio, fosfato de
alumínio,sulfato de alumínio e potássio (alum),
largamente utilizados na produção de vacinas. Os sais
de alumínio induzem a resposta imune inata e a
resposta humoral específica, ativando linfócitos Th2.
Eles podem estar relacionados ao surgimento de
reações adversas e algumas doenças autoimunes,
como a miofascite macrofágica em humanos.
b) Adjuvantes particulados: Os adjuvantes particulados
conseguem incorporar antígenos e formar partículas
que são facilmente fagocitadas. Eles melhoram a
sinalização dos antígenos vacinais, que são
identificados, fagocitados, processados e apresentados
aos linfócitos pelas células apresentadoras de
antígenos. Como exemplo, têm-se os lipossomos,
usados como adjuvantes nas vacinas contra influenza
em humanos.
c) Adjuvantes imunoestimuladores: Adjuvantes
imunoestimuladores agem mediante ativação direta do
sistema imune inato, por estímulo da produção de
citocinas. Muitos desses adjuvantes incluem PAMPs na
formulação, que são identificados pelos TLRs, ativando
células apresentadoras de antígenos. Essas liberam
citocinas e ativam a resposta imune adaptativa de
linfócitos Th1 e ou Th2, a depender da substância. Como
adjuvantes imunoestimuladores, tem-se
lipopolissacarídeos bacterianos (LPS), muito eficazes
como adjuvante, porém possuem alta toxicidade;
algumas bactérias inativadas, como Propionibacterium
acnes, que conseguem estimular resposta Th1 e Th2; e
também saponinas, as quais passam por processo de
purificação para minimizar a toxicidade, sem alterar a
potente atividade adjuvante, sendo usadas nas vacinas
contra leucemia felina e também nas de febre aftosa.
d) Outros adjuvantes: Outro adjuvante importante é a
emulsão de óleo em água, mais potentes que os sais de
alumínio. Apesar de atualmente ser usada em vacinas
por todo o mundo, seu mecanismo de ação não está
totalmente elucidado. Sugere-se que são as gotículas
lipídicas que disparam sinais de ativação desse sistema.
Vacinas contra o vírus da influenza H5N1 e H1N1 usam
esse adjuvante. A aplicação em animais destinados ao
consumo humano não é recomendada, pois o óleo
pode prejudicar a qualidade da carne.
Em geral, a maior dificuldade de desenvolver
adjuvantes é estimular a imunidade adaptativa, chave
de uma boa eficácia vacinal, sem provocar resposta
imune inata exacerbada, ligada ao que identificamos
como reações adversas.
Reações adversas frente a vacinas: Sabe-se que fatores
como idade, sexo, raça, status imunológico e condições
de saúde podem influenciar no seu aparecimento. Elas
podem ser classificadas como reações adversas de
toxicidade normal e como respostas inadequadas.
Ambas, por sua vez, podem ser subdividas em reações
locais e sistêmicas. Vale ressaltar que essa classificação
tem cunho didático, e que diferentes tipos de reação
podem ocorrer simultaneamente. A maioria das reações
adversas está ligada à toxicidade normal da vacina,
muitas vezes acontecendo como parte da resposta
imune ao antígeno vacinal e considerado normal.
Todavia, existe pouca aceitação da população frente a
qualquer sinal adverso apresentado. Caso o protocolo
vacinal exija mais de uma dose, sua eficácia pode ficar
comprometida, visto que o paciente pode se recusar a
receber as doses posteriores, temendo os efeitos
colaterais. Como consequência, cada vez mais são
pesquisadas vacinas que causem mínima reação
possível, mas que continuem estimulando efetivamente
o sistema de defesa. Mais raras que as reações de
toxicidade normal, estão as respostas inadequadas. Elas
podem ser severas, às vezes até mesmo fatais.
Consequentemente, a tolerância da população é ainda
menor frente a manifestação desses sinais.
Reações adversas de toxicidade normal: As vacinas
frequentemente causam reações inflamatórias e, por
consequência, tem-se seus sinais clássicos no local da
injeção: dor, inchaço e vermelhidão. Costumam surgir
aproximadamente 24 horas após aplicação e podem
durar cerca de uma semana. Em geral, não deixam
sequelas no local. A depender dos componentes
vacinais, as reações manifestadas podem ser também
sistêmicas, cursando com sinais como febre, letargia,
dor muscular e anorexia. As causas dessas reações
inespecíficas podem ser exposição às endotoxinas do
antígeno vacinal, toxicidade do adjuvante e a replicação
do microrganismo no caso de vacinas vivas atenuadas.
Em geral, essas reações são transitórias e sem maiores
transtornos, porém, podem ser suficientes para causar
aborto em gestantes. A decisão de imunizar ou não uma
paciente gestante deve ser baseada nos riscos e
benefícios que o procedimento traz. O risco da doença
para a mãe e o feto deve ser levado em conta, sabendo
que anticorpos podem ser transferidos passivamente
para o feto via placenta ou colostro, aumentando sua
proteção. Atualmente, a vacinação contra influenza é
recomendada para mulheres no terço final da gestação,
pois os benefícios superam os riscos. Todavia, vacinas
contra sarampo, caxumba, rubéola e varíola são
contraindicadas na gravidez, podendo trazer
consequências à manutenção da gravidez e à saúde do
feto.
Reações adversas – respostas inadequadas
a) Reação de Arthus- Consiste em uma reação adversa
local, mediada por imunocomplexos: uma reação típica
de hipersensibilidade tipo III. Ocorre quando uma vacina
é injetada via subcutânea em um indivíduo que já possui
um alto nível de IgG circulante contra os antígenos
vacinais ou outros componentes da vacina. Em seguida,
ocorre a formação de imuno complexos, que são
depositados entre e ao redor das células endoteliais
vasculares. Os imuno complexos ativam o sistema
complemento, resultando na liberação de citocinas,
levando a degranulação de mastócitos e a atração de
neutrófilos para o local. O resultado é uma inflamação
aguda, que se inicia com inchaço e vermelhidão local.
Eventualmente, evolui para hemorragia local e
trombose e, se severa, causa destruição tecidual local.
A reação de Arthus pode começar a aparecer em
poucas horasou em até 24 horas após vacinação. É um
quadro que causa dor e, por isso, incômodo no
paciente. Todavia, em geral, a resolução se dá após 2 ou
3 dias.
b) Hipersensibilidade tipo IV- Trata-se de uma resposta
inflamatória local crônica, mediada por células, que
costuma tardar mais de 24 horas a ser produzida após o
contato com substância estranha. O pico da reação
ocorre entre 72 e 96 horas. Células apresentadoras de
antígenos identificam o corpo estranho e o apresentam
para linfócitos Th1. Esses, por sua vez, secretam
citocinas que ativam macrófagos e atraem para o local
monócitos, mais linfócitos T e, em alguns casos,
basófilos. Com o acúmulo de muitas células
inflamatórias, tem-se inflamação crônica e granulomas
no local da injeção (Gutiérrez et al., 2015). Adjuvantes de
depósito que contém alumínio ou óleo, endotoxinas e
antígenos podem levar à instalação desse quadro.
c) Hipersensibilidade tipo I- Reações de
hipersensibilidade tipo I (ou imediata), as alergias, são
uma resposta imune exacerbada e inapropriada frente a
antígenos geralmente inócuos, denominados alérgenos.
Os alérgenos são captados pelas células
apresentadoras de antígenos e apresentados aos
linfócitos Th, que se diferenciam em Th2 e ativam os
linfócitos B, estimulando-os a se diferenciarem em
plasmócitos e secretarem grande quantidade de IgE. As
IgE, por sua vez, ao identificarem o alérgeno, se ligam a
mastócitos e estimulam sua degranulação e liberação
de mediadores inflamatórios. Têm-se então os sinais
típicos das alergias, geralmente cutâneos: inchaço,
vermelhidão, prurido, aumento da secreção de muco.
Caso ocorra uma degranulação generalizada de
mastócitos, é produzida uma reação inflamatória
generalizada (anafilaxia), atingindo principalmente
sistema respiratório e gastrointestinal e causando
colapso circulatório, podendo levar a morte em pouco
tempo. Em alguns indivíduos, componentes da vacina
podem ser identificados pelo organismo como
alérgenos e desencadearem uma
respostamajoritariamentede IgE, o anticorpo envolvido
nas alergias. O mais comum é a hipersensibilidades
contra proteínas usadas como estabilizantes, como a
gelatina, ou que estão presentes nos meios de cultura
usados para o crescimento de bactéria ou vírus, como a
proteína do ovo.
d) Sinais clínicos da doença- Vacinas vivas atenuadas
podem conter virulência residual e então causar alguns
sinais clínicos da doença para qual o indivíduo foi
imunizado. Quando isso ocorre, esses sinais
pós-vacinais são classificados como um tipo de reação
adversa à vacina. Em geral, são apenas sinais clínicos
brandos; porém, existem relatos de desenvolvimento da
doença clínica após a vacinação.
5-DISCUTIR A ORGANIZAÇÃO DO CALENDÁRIO
NACIONAL DE IMUNIZAÇÃO INFANTIL
No Brasil, a vacinação é coordenada pelo
Programa Nacional de Imunizações (PNI) do MS, cujas
atividades tiveram início em 1973. Anteriormente, as
ações de imunização eram marcadas pela atuação
isolada de programas nacionais para o controle de
doenças específicas, como a varíola, a poliomielite e a
tuberculose, ou por recomendações médicas. A partir
da criação do PNI, o MS passou a definir e atualizar
regularmente as vacinas obrigatórias do calendário
vacinal, permitindo às unidades federadas a proposição
de medidas complementares em seu território. A
organização de um calendário nacional, a
disponibilidade dos imunobiológicos na rede pública de
saúde e a meta de vacinar todas as crianças nascidas a
cada ano se constituíram em fatores essenciais para os
crescentes índices de cobertura vacinal observados no
país. Considerando o risco, a vulnerabilidade e as
especificidades sociais, o PNI define calendários de
vacinação com orientações específicas para crianças,
adolescentes, adultos, gestantes, idosos e indígenas. As
vacinas recomendadas para as crianças têm por
objetivo proteger esse grupo o mais precocemente
possível, garantindo o esquema básico completo no
primeiro ano de vida e os reforços e as demais
vacinações nos anos posteriores.
Na elaboração dos calendários vacinais é
considerado o comportamento da(s) doença(s) no país,
assim como o impacto que causam na população.
Desse modo, são observados critérios como magnitude,
vulnerabilidade, transcendência, gravidade e relevância
social e econômica. Ressalte-se que o calendário
vacinal ideal deve ser eficaz, otimizado (menor número
de doses e visitas necessárias), adaptado às
necessidades da população, bem aceito pelos
profissionais da saúde e pela sociedade, unificado por
área geográfica e atualizado permanentemente. O M.S.
do Brasil instituiu em todo o território nacional os
calendários de vacinação da criança. As sociedades
científicas, cientes dos conhecimentos mais recentes e
da disponibilidade de novos produtos, têm elaborado
calendários ampliados para grupos específicos, e a
proteção individual. Cabe ressaltar que essas
indicações, embora pertinentes, nem sempre podem
ser contempladas pelo serviço público. As sociedades
elaboram seus calendários utilizando como princípio a
proteção mais ampla possível à saúde, recomendada
por evidências científicas e conforme liberação por
órgãos reguladores.
No primeiro ano de vida, o sistema imunológico
ainda está em desenvolvimento. Para algumas vacinas,
devido à sua composição, é necessária a administração
de um número maior de doses, de acordo com a idade,
como ocorre com a vacina conjugada pneumocócica 10
valente, a meningocócica C e a vacina hepatite B. É
necessário que as crianças sejam vacinadas nos
primeiros meses de vida, pois se espera que o primeiro
contato seja com o antígeno vacinal. No entanto, para
algumas vacinas, poderá ocorrer a interferência dos
anticorpos maternos. Por exemplo, em relação à vacina
contendo o componente sarampo, recomenda-se não
vacinar crianças filhas de mães que tiveram a doença ou
foram vacinadas no período anterior a 6 meses, pela
possível inativação da vacina.
Procure seguir o calendário de vacinação, pois,
se realizadas nos períodos indicados, as vacinas trazem
mais benefícios à criança. Para vacinar a sua criança,
procure o centro de saúde ou a equipe de saúde que
cuida da sua família. Na maioria das vezes, mesmo que
o bebê esteja com febre, gripado ou com outros
sintomas, a vacina pode ser aplicada. Quem pode
avaliar é a equipe de saúde.
A primeira dose da vacina contra hepatite B deve
ser administrada na maternidade, nas primeiras 12 horas
de vida do RN. O esquema básico se constitui de 3
doses, com intervalos de 30 dias da primeira para a
segunda dose e 180 dias da primeira para a terceira
dose.
É possível administrar a primeira dose da vacina
oral de rotavírus humano a partir de 1 mês e 15 dias a 3
meses e 7 dias de idade (6 a 14 semanas de vida).
O esquema de vacinação atual é feito aos 2, 4 e 6
meses de idade com a vacina tetravalente e dois
reforços com a tríplice bacteriana (DTP). O primeiro
reforço aos 15 meses e o segundo, entre 4 e 6 anos.
É possível administrar a segunda dose da vacina
oral de rotavírus humano a partir de 3 meses e 7 dias a 5
meses e 15 dias de idade (14 a 24 semanas de vida). O
intervalo mínimo preconizado entre a primeira e
segunda dose é de quatro semanas.
A vacina contra febre amarela está indicada para
crianças a partir dos 9 meses de idade que residam ou
que irão viajar para área endêmica, área de transição e
área de risco potencial. Se viajar para áreas de risco,
vacinar contra febre amarela 10 dias antes da viagem.
6-DESCREVER AS FORMAS DE TRANSPORTE
PLACENTÁRIO RELACIONADOS A IMUNIDADE
Transferência Placentária- O transporte de
substâncias, em ambas as direções, entre o sangue fetal
e o materno é facilitado pela grande área de superfície
da membrana placentária. Quase todos os materiais são
transportados através dessa membrana por um dos
quatro principais mecanismos de transportes que
seguem: difusão simples, difusão facilitada, transporte
ativo e pinocitose.
O transporte passivo por difusão simples é
geralmente característico de substâncias que se
movem de áreas de maior concentração para as de
menor concentração até o equilíbrioser estabelecido.
Na difusão facilitada, há transporte através de
gradientes elétricos. A difusão facilitada requer um
transportador, mas não energia. Tais sistemas podem
envolver moléculas carreadoras que temporariamente
se combinam com as substâncias a serem
transportadas. O transporte ativo é a passagem de íons
ou moléculas através de uma membrana celular. A
pinocitose é uma forma de endocitose (leva moléculas
e outras substâncias para as células) na qual o material
que está sendo engolfado é uma pequena quantidade
de líquido extracelular. Esse método de transporte está
normalmente restrito às grandes moléculas.
Transferência de Gases- Oxigênio, dióxido de carbono e
monóxido de carbono atravessam a membrana
placentária por difusão simples. A interrupção do
transporte de oxigênio por vários minutos põe em risco
a sobrevivência do embrião/feto. A membrana
placentária assemelha-se à eficiência dos pulmões para
as trocas gasosas, logo, a hipóxia fetal resulta
primariamente de fatores que diminuem ou o fluxo
sanguíneo uterino ou o fluxo sanguíneo
embrionário/fetal. A falência respiratória materna (p. ex.,
devido à pneumonia) também reduzirá o transporte de
oxigênio para o embrião/feto.
Outros mecanismos de transporte placentário- Existem
três outros métodos de transferência através da
membrana placentária. No primeiro método de
transporte, as hemácias fetais passam para a circulação
materna, particularmente durante o parto (nascimento
da criança), através de espaços microscópicos na
membrana placentária. Hemácias maternas marcadas
também foram encontradas na circulação fetal.
Consequentemente, as hemácias podem passar em
ambas as direções através de defeitos muito pequenos
na membrana placentária.
No segundo método de transporte, células
atravessam a membrana placentária usando sua própria
força, por exemplo, leucócitos maternos (células
sanguíneas brancas), que estão envolvidas no combate
a substâncias estranhas e doenças, e células do
Treponema pallidum, o organismo que causa a sífilis.
No terceiro método de transporte, algumas
bactérias e protozoários, tais como o Toxoplasma gondii,
infectam a placenta criando lesões e então atravessam
a membrana placentária através dos defeitos que foram
criados.
Imunidade Neonatal- neonatos são protegidos das
infecções por anticorpos produzidos pela mãe,
transportados através da placenta para a circulação
fetal, e pelos anticorpos ingeridos no leite e
transportados através do epitélio intestinal de
recém-nascidos por um processo especializado
conhecido como transcitose.
Os recém-nascidos não têm a capacidade de
montar respostas imunes eficazes contra
microrganismos e, durante vários meses após o
nascimento, sua principal defesa contra a infecção é a
imunidade passiva fornecida pelos anticorpos maternos.
A IgG materna é transportada através da placenta, e a
IgA e IgG presentes no leite materno são ingeridas pelo
lactente. Os anticorpos IgA e IgG ingeridos podem
neutralizar organismos patogênicos que tentam
colonizar o intestino do bebê, e alguns anticorpos IgG
ingeridos podem ser transportados através do epitélio
intestinal para a circulação do neonato. Assim, um
recém-nascido possui, essencialmente, os mesmos
anticorpos IgG que sua mãe.
O transporte da IgG materna através da placenta
é mediado por um receptor Fc específico para IgG
denominado FcRn. O FcRn é único entre os receptores
Fc porque se assemelha a uma molécula do complexo
de histocompatibilidade principal (MHC) de classe I. No
entanto, a interação de IgG com o FcRn não envolve a
porção da molécula que é análoga à fenda de ligação
do peptídeo usado pelas moléculas de MHC de classe I
para exibir os peptídeos para o reconhecimento pelas
células T.
Imunidade neonatal- O útero constitui um ambiente
relativamente estéril; entretanto, a partir do momento
de seu nascimento, o lactente fica totalmente exposto
ao mundo microbiano potencialmente hostil. O corpo é
colonizado por uma enorme variedade de micróbios,
que constituem, em seu conjunto, a microbiota, cuja
maior parte consiste em comensais inócuos, mas entre
os quais podem se esconder alguns microrganismos
potencialmente patogênicos. As respostas imunes
precoces são moduladas pela composição da
microbiota, juntamente com a genética e a alimentação
do indivíduo.
É a resposta inata que habitualmente desempenha o
papel predominante no recém-nascido. Isso inclui o
reconhecimento de patógenos pelos receptores de
reconhecimento de padrões nas células fagocitárias,
juntamente com a participação potencial das células
NK, células NKT invariantes e células B. As respostas
das células B convencionais, juntamente com as
respostas das células T auxiliares, citotóxicas e
reguladoras, são relativamente imaturas por ocasião do
nascimento, e, de modo geral, há um desvio para as
respostas Th2 no recém-nascido. Além disso, os
linfonodos e o baço continuam relativamente
subdesenvolvidos por ocasião do nascimento nos seres
humanos, exceto quando houve exposição intrauterina a
antígenos, como nas infecções congênitas pelo vírus da
rubéola ou outros microrganismos.
Figura 10.15 Diferenciação das células T e B
independente e dependente de antígeno. A
diferenciação inicial dos precursores das células T e das
células B é independente do antígeno. Após a
expressão de um TCR, os timócitos corticais tornam-se
“duplo-positivos”. A seleção positiva ocorre no córtex, e,
subsequentemente, ocorre seleção negativa na medula
à medida que os linfócitos tornam-se células T
“positivas simples”. As células B apresentam
recombinação dos genes das imunoglobulinas na
medula óssea. As células T e as células B deixam os
tecidos linfóides primários como células
imunocompetentes e implantam-se nos tecidos
linfóides secundários, onde podem ser ativadas por
antígeno estranho, resultando na geração de linfócitos
efetores e de memória.
Licenciamento das células NK. As células NK possuem
receptores ativadores e inibidores. Durante o seu
desenvolvimento inicial, essas células necessitam de
sinais emitidos pelos seus receptores inibidores, de
modo a assegurar a sua sobrevida e a adquirir uma
reatividade aumentada a sinais fornecidos pelos seus
receptores ativadores. Subsequentemente, são capazes
de destruir células-alvo que perderam a expressão das
moléculas do MHC da classe I. As células NK não
licenciadas (não educadas) não são capazes de destruir
esses alvos.
Embora a capacidade de rejeitar enxertos e de
desencadear uma resposta humoral esteja parcialmente
desenvolvida por ocasião do nascimento, o sistema
imune ainda é relativamente imaturo e, portanto, não
totalmente imunocompetente. Os níveis de
imunoglobulinas, com uma exceção, estão baixos,
particularmente na ausência de infecção intrauterina. A
exceção é a IgG adquirida por transferência placentária
da mãe, utilizando o receptor Fc neonatal, FcRn. A IgG
materna é catabolizada com uma meia-vida de
aproximadamente 3 semanas, e, por conseguinte,
ocorre uma queda da concentração de IgG no decorrer
dos primeiros 2 meses, acentuada pelo aumento do
volume sanguíneo do lactente em crescimento.
Subsequentemente, a velocidade de síntese de IgG
pelas próprias células B do recém-nascido supera a
velocidade de degradação da IgG materna, e a
concentração global aumenta de modo contínuo. As
outras imunoglobulinas não atravessam a placenta, e os
níveis baixos, porém significativos, de IgM no sangue do
cordão umbilical são sintetizados pelo lactente. A IgM
alcança os níveis do adulto em torno dos 9 meses de
idade. Apenas traços de IgA, IgD e IgE estão presentes
na circulação do recém-nascido.
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