13 - DIP - FEBRE AMARELA e LEPTOSPIROSE

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SÍNDROMES FEBRIS ICTÉRICAS
SEMINÁRIO: FEBRE AMARELA
· Agente etiológico: Flavivírus
· Pode ser transmitida em dois contextos:
· Ciclo silvestre:
· Vetor: Haemagogus
· Hospedeiro: Macaco. Ao serem contaminados, morrem. Funcionam como sentinelas, avisam que ali está presente o vírus amarílico. Não transmitem a doença. 
· Homem: hospedeiro acidental. É picado pelo Hemagogus. 
· Ciclo urbano:
· Vetor: A. aegypti
· Hospedeiro: humano. 
· Desde 1942 que o Flavivírus não é isolado no A aegypti.
Formas clínicas
· Leva-se 3 a 6 dias p/ doença se manifestar (incubação). 
· Há dois polos bem demarcados: 
· Leve: mais comum, 90% dos casos, geralmente não tem como diferenciar das outras síndromes febris.
· Sinal de Faget: dissociação pulso e temperatura. Alguns pacientes apresentam febre com FC normal ou baixa, mas não é exclusiva de febre amarela, mas também está presente na febre tifoide. 
· Relato de ecoturismo. 
· Grave: mata 50% dos pacientes. Atinge órgãos característicos, como por exemplo, o fígado, causando icterícia. 
· Causa necrose hepatocelular: hiperbilirrubinemia direta, aumento de transaminases AST>ALT, diferente das hepatites ABCDE, isso pois ambas tem AST, mas só o fígado tem ALT. 
· Causa disfunção tubular renal 
· Tríade: icterícia flavínica (amarelada) + hematêmese (disfunção hepática tendo como principal sítio o TGI) + oligúria. 
Diagnóstico
· Até o 5 dia: isolamento viral. É caro, importante em pesquisas. 
· A partir do 6 dia ELISA IgM, em geral, esse é o exame de escolha. 
Conduta
· Até hoje não há anti-viral para o vírus amarílico. 
· Terapia de suporte. 
AULA 1 – DIP
LEPTOSPIROSE
Introdução
· Zoonose (doença que o homem divide com os animais) de distribuição mundial
· Doença infecciosa febril de início abrupto 
Homem: hospedeiro terminal (não transmite p/ outras pessoas em geral) e acidental (se infecta por acaso)
· Importante problema de saúde pública no Br
Agente etiológico
· Bactéria espiralada: espiroqueta do gênero Leptospira
· Aeróbica obrigatória
· Helicoidal 
· Flexível 
· Móvel (dois flagelos)
· Extremidades em forma de gancho
· 2 espécies:
· Leptospira interrogans (patogênica)
· 19 sorogrupos 
· Mais comuns:
· Icterohaemorrahagiae. Causa doença em humanos. 
· Pamona
· Canicola
· Grippotyphosa
Se imagina que haverá nova taxonomia genotípica: 14 espécies genômicas
· 180 sorotipos 
· Leptospira biflexa (saprófita)
· Individualizadas em sorotipos ou sorovares pelas suas características antigênicas
· 2 ou mais sorovares antigenicamente relacionados formam um sorogrupo 
· Pode viver no meio externo por até 180 dias, 6 meses. Principalmente em água doce e solo úmido 
· Infecta ampla variedade de animais suscetíveis que podem hospedar o microorganismo e podem não adoecer.
Epidemiologia
· Alta incidência em aglomerados urbanos
· Intraestrutura sanitária inadequada
· Infestações de roedores (hospedeiro definitivo mais comum)
· Estações chuvosas e inundações
· A letalidade das formas graves varia de 10-15% 
· Doença de distribuição endêmica, com ocorrência em todos os meses do ano. 
· Epidemias urbanas associadas a períodos chuvosos
· Surtos em regiões rurais (subnotificados)
· Doença de notificação compulsória 
· 78,6% em homens 
· 82,9% entre 15-59 anos: jovem
· 60% zona urbana
· Não se sabe se é um fator de susceptibilidade ou se está relacionado com pessoas que se expõe mais. 
Prevalência nas regiões brasileiras
Regiões com maior índice pluviométrico, maior concentração de cidades... 
Região nordeste relativamente estável: depende do período de chuvas.
· Critério clinico laboratorial: caso suspeito (clínica compatível) com resultado laboratorial reagente de ELISA – IgM, + soroconversão no teste de aglutinação (MAT) (ou seja, dois testes positivos)
· Critério clínico epidemiológico: caso suspeito com febre e alterações nas funções hepática, renal ou vascular, com antecedentes epidemiológicos e não tenha coletado material para exames específicos, ou estes sejam negativos com amostra única coletada antes do 7º dia de início de sintomas. (exames sorológicos: ou seja, se colhidos muito precocemente podem se apresentar negativos)
Transmissão
· Principal reservatório: roedores sinantrópicos das espécies Rattus norvegicus (ratazana ou rato de esgoto), Rattus rattus (ratos de telhado ou rato preto) ou Mus musculus (camundongo ou catita). 
· Ao se infectarem, não desenvolve a doença e tornam-se portadores, albergando a leptospira nos rins, eliminando-a viva no meio ambiente e contaminando água, solo e alimentos. (podendo durar até 180 dias a depender dos fatores do solo). 
· Outros reservatórios de importância são: caninos, suínos, bovinos, equinos, ovinos, caprinos, animais silvestres. (praticamente todos os animais, mas os ratos são os principais reservatórios)
· Os seres humanos são apenas hospedeiros acidentais e terminais (a urina humana não é infectante, embora haja a presença da forma infectante nessa e é viável, a questão é que o pH urinário humano é ácido o que inativa essas leptospiras, é um meio não favorável para a multiplicação desse M.O.) dentro da cadeia de transmissão 
· Infecção humana
· Exposição direta ou indireta (quando não estava no momento que urinou, mas essa fiou ali... multiplicou) a urina de animais infectados
· Penetração do M.O. em pele lesada (podem ser pequenas lesões) ou mucosa da boca, narinas e olhos. 
· Pele íntegra quando imersa em água por longo tempo. (ex: bombeiros fazendo resgate no canal da Agamenon). Ou seja, não precisa que haja lesão, necessariamente. 
· Contato com sangue, tecidos e órgãos de animais infectados ou pessoas infectadas (não deixa de ser terminal, mas por ser incomum não somos considerados como transmissores potenciais).
· Ingestão de água e alimentos contaminados
· Transmissão acidental em laboratórios 
· O contato com urina ou agua contaminada pode se dar em locais de trabalho, lazer ou enchentes. 
· Período de transmissibilidade
· Os animais podem eliminar e leptospira através da urina durante meses, anos ou por toda a vida, segundo a espécie animal e sororvar envolvido. 
Fisiopatogenia
· A penetração da Leptospira ocorre através das mucosas, pele, ingestão ou aerossol (Muito raro: inalação de urina de rato. Não precisa isolar pacientes com leptospirose que estão hospitalizados, por exemplo. Só é necessário o uso de luvas p/ o manuseia do paciente, por exemplo). A multiplicação é rápida.
· Após invasão dissemina através do sangue para todos os órgãos, incluindo SNC 
· Lesão multiorgânica em casos graves
· Rim, coração, fígado, pulmão, SNC, SME. Embora passe por esses locais, pode ou não causar consequências: por isso o melhor exame é a cultura de sangue contendo leptospira, mas isso é de difícil acesso. 
· Após a entrada da bactéria, a debelação dessa infecção depende da agressividade da bactéria e defesa do hospedeiro 
· Fatores de virulência:
· Produção de endotoxinas (LPS): sistema imune inato reconhece mal a LPS da leptospira
· Toxinas hemolíticas
· Superantígenos – causa ativação de células T
· Adesinas
· Hialuronidade
· Hospedeiro:
· Fatores genéticos – HLA DQ8 (susceptibilidade)
· Liberação de citocinas
· Imunocomplexos
· Resultado
· Vasculite sistêmica infecciosa mediada por citocinas e resposta inflamatória 
· Susceptibilidade e imunidade
· A imunidade adquirida pós-infecção é sorovar-específica
Manifestações clínicas
· Formas sintomáticas ou oligossintomáticas são a maioria dos casos. 
· 5-10%: formas graves 
Formas clínicas 
	
	Anictérica/Leve (mais comum)
	Ictérica
	Febre
	Primeiro estádio: 3-7 dias. Septicêmico: leptospiremia.
	Segundo estádio: 0-1 mês. 
Imune: pode ou não acontecer. 
	Primeiro estádio 3-7 dias. Septiêmico.
Início semelhante, mas que pode evoluir... 
	Segundo estádio: 10-30 dias. 
Imune.
Como elas se continuam, muitas vezes não é possível separar muito bem. 
	Clínica
	Mialgia, cefaleia, dor abdominal , vômitos, infec conjuntival*, febre. 
	Meningite, uveíte, exantema, febre
	Icterícia, hemorragia, IR, miocardite.
Ao atender o paciente na forma anictérica, não se sabe se sabese o paciente se manterá nessa 1ª apresentação mais branda ou se evoluirá. A leptospira é uma bactéria bem sensível, ou seja, a chave p/ evitar a evolução dentro da fase anictérica é tratar. 
Leptospirose – forma anictérica
· Período de incubação 3-14 dias
· Evolução geralmente bifásica (gravidade variável)
· Fase de leptospirosemia: 3-7 dias
· Febre, calafrios, cefaleia, mialgia, artralgia, náuseas e vômitos, tosse seca ou produtiva, sufusão conjuntival (sinal de vasculite: há hemorragia na conjuntiva)
· Defervecência em lise (febre cai rapidamente): 1-2 dias. A maioria dos pacientes ficam nessa fase. Geralmente há período de melhora e depois piora. 
· Fase imune: 4-30 dias
· Febre, meningismo, uveite anterior e/ou posterior, paralisia de nervos cranianos, detecção de Ac específicos, leptospiúria. 
· Duração de 1-4 semanas
Leptospirose – forma ictérica 
· Evolução monofásica (não tem quadro de melhora, é progressivo). Gravidade é elevada
· Sintomas descritos anteriormente
· Maior intensidade
· Mais icterícia rubínica (coloração alaranjada). 
· Icterícia + vasculite.. 
· Sinais de gravidade comuns:
· IR 
· Manifestações hemorrágicas
· Duração de 3-4 semanas
Síndrome de Weil 
Manifestações têm como grande alvo principal os vasos. Manifestações em órgãos com maiores redes de capilares do corpo (pulmão e rins)
Forma icterohemorrágica
Tríade de icterícia por colestase + IR + hemorragia alveolar (pulmonar)
· Icterícia rubínica, alaranjada. É causado por colestase. Nesse caso a função do fígado não está tão alterada, não há aumento de transaminases. A icterícia está relacionada com a coletase, é uma problema canalicular, há aumento de BD com elevação de enzimas canaliculares: aumento de FA e GGT.
· IRA (nefrite tubulointersticial): o normal é que haja hiperpotassemia e poucas são as etiologias que não cursam desse modo, como é o caso da leptospirose, que cursa com hipopotassemia. 
· Fenômenos hemorrágicos: devido a vasculite sistêmica, agravada pela plaquetopenia
· Petéquias e equimoses em pele e mucosa
· Hemorragia pulmonar: principal causa de morte!
· Hemorragia de TGI alta e baixa: hematêmese, melena, enterorragia 
Vasculite pulmonar: não há leptospira no pulmão. Tem RI exacerbada com vasculite e extravasamento de líquido eu depois passa a ser sangue. Para reduzir isso: faz-se corticoide.
Além disso, pode fazer ventilação mecânica
· Comprometimento cardíaco 
· Miocardite
· Alteração no ECG 
Rim
· Lesão pré-renal (paciente febril, vomitando, desitradado)
· Nefrite tubular intersticial pela leptospira
· Necrose tubular aguda pela leptospira e por lesão muscular (mioglobinúria) 
· Maior acometimento de túbulos proximais 
Mecanismo de LR
· A lesão no TP leva a diminuição na reabsorção proximal de sódio
· A resistência do ducto coletor medular a vasopressina leva a defeito na concentração urinária, causando poliúria
· O aumento de secreção de K no TD parece ser determinado pelo aumento do fluxo urinário e pelo elevado aporte de Na ao TD, e parece ser potencializado por níveis elevados de aldosterona e cortisol. 
· Esses achados mostram haver predomínio da disfunção do TP e uma integridade relativa dos segmentos distais do néfron quanto à manipulação tubular de Na e K.
A IRA da leptospirose caracteriza-se por não ser oligúrica, com níveis séricos de K normais ou diminuídos.
Sinais clínicos de alerta
Indicam gravidade e internação hospitalar
· Dispneia, tosse e taquicardia
· Alterações urinárias, geralmente oligúria
· Fenômenos hemorrágicos, incluindo hemoptise e escarros hemoptoicos
· Hipotensão 
· Alteração no NC
· Vômitos frequentes
· Arritmias
· Icterícia 
Perfil laboratorial
· Hemorragia: anemia, leucocitose (diferença das demais, que apresentam leucopenia) com desvio a E, plaquetopenia
· Transaminases normais ou pouco elevadas (dano ao hepatócito é pequeno) 
· Aumento de bilirrubinas (direta)
· CPK elevada (mas outras doenças podem aumentar a CPK, mas diante de um quadro suspeito ajuda a pensar em leptospirose)
· Aumento de uréia e CR 
· K sérico normal ou diminuído
· Reduzida absorção de Na (perda de canais de Na no epitélio tubular proximal), aumento do aporte distal, perda de K
· INR alargado (vasculite leva a dano de coagulação, não tem a haver com o fígado) , fibrinogênio elevado
· Ureia de rotina:
· Leucocitúria, proteinúria, cilindrúria 
Gasometria arterial: acidose metabólica e hipoxemia
Diagnóstico
Suspeição clínica e epidemiológica 
· Antecedente de contato com ratos
· Exposição a enchentes ou animais
· Icterícia rubínica 
· Mialgia na panturrilha (pode ser difusa, mas essa é uma apresentação mais típica; aparece nesse local dado que essa altura é muito comum de estar emergida pela água e a leptospira tem tropismo por grupos musculares.) 
· Petéquias conjutivais 
Exames gerais
· BD muito elevadas e TGO/TGP pouco elevadas/normal
· Ureia e CR elevadas com K baixo 
· Plaquetopenia 
· Leucocitose com desvio a E 
· INR aumentado 
Exames confirmatórios 
Depende da fase evolutiva: 
Na fase precoce: leptospira podem ser visualizadas no sangue por meio de exame direto, cultura em meios apropriados, PCR. 
Na fase tardia: leptospiras podem ser encontradas na urina, cultivadas ou inoculadas. 
· Métodos sorológicos: melhor alternativa, mais fáceis e mais disponíveis. 
· Teste de ELISA IgM: mais utilizado. 
· Detecção a partir do 7º dia de doença. 
· Permanece positivo por 1-2 meses. 
· Reação de microagluticação: padrão ouro
· Detecta sorovares. O aumento de 4x ou mais nos títulos de Ac confirma o diagnóstico. 
· Tem alta sensibilidade
· Títulos maiores 1:800
· Mas o problema é que precisa de uma adesão para que o exame seja repetido em semanas. 
· Reação de macroaglutinação – mais acessível 
· Ideal coletar a partir do 7º dia de doença
· Menos sensível, rápida execução 
Resposta dos Ac na leptospirose 
Microaglutinação age verificando o IgG, que é mais tardio. 
Melhor o IgM com o ELISA.
DD importante!
· Formas anictéricas
· Dengue
· Influenza (Síndrome gripal)
· Malária
· Riquetsioses
· Doença de chagas aguda
· Toxoplasmose
· Febre tifoide
· Meningite 
· Formas ictéricas/graves
· Hepatites virais agudas
· Febre amarela
· Sepse
· Dengue (FHD)
· Colangites
· Malária (formas graves)
Tratamento
ATB está indicada em qualquer período da doença, mas sua eficácia é maior na primeira semana do início dos sintomas.
· Formas moderadas
· Doxiciclina
· Amoxicilina 
· Formas graves
· Penicilina G cristalina (escolha pelo MS, mas se não disponível)
· Ampicilina 
· Ceftriaxone (alternativa)
O tempo de tratamento é de 7-10 dias 
· Hidratação vigorosa EV (SF: 0,9% ou ringer)
· Furosemida se disfunção renal oligúrica
· Reposição de K se hipocalemia
· Terapia renal substitutiva, se necessário. Hemodiálise é a terapêutica de escolha na leptospirose. 
· Assistência ventilatória, se necessário 
· Transfusão de hemácias e plaquetas, se necessário
Prevenção
· Controle de reservatórios
· Melhora de infraestrutura
· Educação em saúde 
· EPI para profissionais expostos
· Vacinação de animais
· Profilaxia
· Pós exposição 
· Doxiciclina 100mg VO 12/12h por 5-7 dias 
· Pré-exposição: na prática não é feito. 
· Doxiciclina 200mg VO 1x na semana se exposição de risco. 
Vacina
· Animais
· Imunogenicamente limitada a alguns meses (2doses/ano)
· Previne a doença e não o estado de portador 
· Humanos 
· Imunidade serovar-específica dificulta o desenvolvimento de vacinas para humanos
Iasmyn Paixão Referência: Aula Heloísa R Lacerda + Medcurso