Glicocorticoides , Analgésicos Opioides e Agonistas da Histamina

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GLICOCORTICOIDES
Glândulas Suprarrenais
Os glicocorticoides são hormônios produzidos nas
glândulas suprarrenais.
O hipotálamo libera o CRH (hormônio liberador de
corticotrofina) para a hipófise que libera ACTH
(hormônio adrenocorticotrófico) para o córtex
suprarrenal que produz:
Glicocorticoides - cortisol ou cortisona: metabolismo
dos carboidratos e proteína.
Mineralocorticoides - aldosterona: equilíbrio
hidroelétrico.
Hormônios sexuais-androgênios adrenais: originam
testosterona e estrógeno nos tecidos periféricos.
Biossíntese de Glicocorticoides
Os glicocorticoides endógenos são produzidos a
partir de colesterol, capturado ou sintetizado.
Os glicocorticoides sintéticos são produzidos a
partir do ácido cólico, que pode ser obtido do gado ou
de algumas plantas.
O cortisol é responsável pela regulação de diversos
processos metabólicos humanos. Sua forma sintética, a
hidrocortisona, é usada no combate a inflamações e
alergias.
Farmacocinética
Administração por via oral, IM, IV, via tópica e
inalatória.
Transportados no plasma ligados à alfa-globulina
específica (pouca afinidade pela albumina).
São moléculas pequenas: penetram nas células-alvo por
difusão.
Alcançam os receptores citoplasmáticos e chegam ao
núcleo.
Os corticosteroides são biotransformados no fígado e
eliminados na urina.
Classificação dos glicocorticoides:
● Ação curta(<12H) - Cortisona, hidrocortisona
● Ação intermediária (12-36h) - Prednisona,
Prednisolona, Metilprednisolona
● Ação prolongada (>48h) - Dexametasona,
Betametasona
Farmacodinâmica
Os glicocorticoides têm ação em quase todo o
organismo, pois influenciam no funcionamento da
maioria das células.
Interagem com receptores citoplasmáticos específicos -
formam um complexo que se dirige ao núcleo e parte do
receptor se liga em porções específicas do genoma:
mecanismo de transativação, com transcrição de genes
que codificam mediadores anti-inflamatórios, como a
lipocortina.
A lipocortina inibe a enzima fosfolipase A2 do
metabolismo do ácido araquidônico.
Na transrepressão ocorre a inibição do fator nuclear
NF-kB e do AP1, que são fatores essenciais na resposta
inflamatória.
Efeitos metabólicos
Metabolismo dos carboidratos:
Levam à hiperglicemia, atuando na absorção, no
consumo periférico e na produção.
Estimulam a gliconeogênese hepática a partir de
aminoácidos provenientes da inibição da síntese
proteica periférica.
Metabolismo das proteínas:
Inibem a síntese proteica nos tecidos periféricos.
Estimulam o catabolismo proteico aumentando a
concentração de aminoácidos que serão usados na
gliconeogênese.
Metabolismo dos lipídeos:
Aumentam a lipólise através da inibição da síntese de
ácidos graxos de cadeia longa.
Liberação de ácido graxo e glicerol: substratos na
gliconeogênese.
Efeitos farmacológicos
Ocorrem quando os glicocorticoides são administrados
em doses superiores à quantidade produzida
endogenamente.
Efeitos - extensões daqueles produzidos
fisiologicamente.
As principais indicações são com base em seus efeitos
anti-inflamatórios e imunossupressor:
● Casos de deficiência da suprarrenal congênita
ou adquirida (doses de reposição)
● Terapia anti-inflamatória e imunossupressora:
asma,hipersensibilidade, usos tópicos,
imunossupressão
● Em neoplasias
● Inflamação: inibem ou retardam os passo do
processo inflamatório por meio da redução de
PGs e leucotrienos
Efeitos colaterais
Sistema imune: infecções em geral (redução de ativ.
bactericida e fúngica)
Aparelho digestivo: úlcera peptídica (risco
potencializado quando associado com AINEs)
Ocular: Catarata subcapsular e glaucoma (aumento da
pressão intraocular)
Cutâneo: Acne, pele fina e formação de púrpura
(alteração na matriz intersticial, atrofiando o tecido
subcutâneo)
Outros: neurológicos, endócrinos, osteomusculares e
circulatórios
Síndrome de Cushing
Conjunto de anormalidades clínicas resultantes de altas
concentrações crônicas de cortisol ou glicocorticoides
exógenos.
Pode ser causada quando há uma hiperfunção da
adrenal, seja por um adenoma/carcinoma adrenal,
tumor hipofisário ou carcinoma de pequenas células
pulmonares (secreção atópica de ACTH).
O uso exagerado de glicocorticoides pode levar a
síndrome de Cushing iatrogênica.
Interações medicamentosas
Considerações importantes
A retirada abrupta da corticoterapia, principalmente se
o uso for a longo prazo, está associada a um risco
significativo de insuficiência de adrenal.
A suspensão pode ser feita com um esquema de
redução de 25% por semana, até alcançar níveis de
substituição.
A partir disso, mantém-se algum tempo o esquema em
dias alternados, a fim de estimular a produção de
hormônios pela suprarrenal, até que o medicamento
possa ser retirado totalmente.
ANALGÉSICOS OPIOIDES
Ópio: mistura de substâncias (alcaloides) extraída da
papoula - Papaver somniferum
Opioide: qualquer composto natural, semissintético ou
sintético que se ligue especificamente aos receptores
opioides e possua propriedades similares às dos
opioides endógenos.
Opiáceo: qualquer opioide natural derivado do ópio
(ex:Morfina).
Peptídeos opioides
Endorfinas, dinorfinas e encefalinas:
neurotransmissores inibitórios no SNC
Receptores opioides: Mi, Delta, Kappa e Sigma
Funções relevantes: emoções e processamentos dos
estímulos de dor, humor e estado de consciência
A estimulação desses receptores pode suprimir a tosse
e a respiração.
Receptores Mi1: efeitos analgésicos e eufóricos dos
opioides, encontrados no SNC
Receptores Mi2: encontrados no SNC - envolvidos na
depressão respiratória causada pelos analgésicos
opioides e no trato GI - causando constipação.
Classificação dos opioides
Farmacocinética dos analgésicos opioides
Podem ser administrados via: oral, parenteral,
intratecal, IM e IV
Opioides são bases fracas, sendo bem absorvidos no
intestino delgado.
Muitos opioides sofrem metabolismo de primeira
passagem hepática e intestinal, resultando em baixa
disponibilidade oral.
A elevada lipossolubilidade dos opioides facilita a sua
disponibilidade para a biofase (sítio efetivo), assim
quanto maior a lipossolubilidade, mais rápido o início
de ação.
Os opioides são metabolizados no fígado em
metabólitos ativos e inativos que são excretados na
urina e bile.
Mecanismo de ação dos opioides
Os receptores opioides são ligados às proteínas G
inibitórias.
A ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de
eventos:
● fechamento de canais de cálcio voltagem
dependentes
● redução na produção de monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc)
● estímulo ao efluxo de potássio resultando em
hiperpolarização celular
Efeito final: redução da excitabilidade neuronal,
resultando em redução da neurotransmissão de
impulsos nociceptivos.
Efeitos farmacológicos
Receptores Mi - são responsáveis pela maioria dos
efeitos opioides
Efeitos colaterais - Receptores Mi e Sigma
Principais efeitos farmacológicos:
● Analgesia
● Euforia e sedação
● Depressão respiratória e supressão da tosse
● Náuseas e vômitos
● Constrição pupilar
● Constipação intestinal
● Liberação de histamina
Efeitos mais problemáticos: constipação e depressão
respiratória.
Agonistas Mi causam contração da musculatura lisa -
paralisia espástica do intestino delgado.
Analgésicos opioides
O Tramadol é agonista parcial nos receptores Mi, que
apresenta efeitos mínimos sobre os outros receptores
opioides.
Agonistas totais Mi: risco de dependência
Metadona pode ser usada para aliviar sintomas de
abstinência - agonista fraco e de ação longa
Codeína e Tramadol: opioides fracos - menores
problemas de dependência. Utilizados para dor
moderada.
Morfina: opioide forte. Utilizada para dor intensa ou
refratária à farmacoterapia.
O Antagonista competitivo Naloxona é usado em casos
de intoxicação.
Tolerância e dependência
Tolerância
● Desenvolve em poucos dias
● Doses maiores são necessárias (em uso
crônico)
● Acontece também para os efeitos colaterais
● Não ocorre na constipação, logo, o aumento da
dose pode agravar esse efeito
Dependência: síndrome de abstinência
● Dura dias ousemanas
● Agressividade, irritação, diarreia, perda de
peso, coriza, piloereção, tremores…
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
Afetam mecanismos inflamatórios e alérgicos
Antagonista do receptor H1
Ações: diminuem contração da musculatura lisa
(brônquios, intestino,, mediadas pela histamina)
1ª geração: efeitos colaterais no SNC (sedação).
Ex:Difenidramina, prometazina
2ª geração: Não alcançam o SNC. Ex: Cetirizina,
terfenadina, loratadina