Neuroquímica e Farmacologia do SNC

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‘Neuroquímica
O estudo da farmacologia do Sistema Nervoso Central é importante, pois os fármacos mais prescritos são os que interagem com o SNC, já que auxiliam em problemas como dor, insônia, enxaqueca e depressão. 
Substâncias psicoativas foram um dos primeiros grupos de fármacos descobertos pela humanidade (café, maconha, etc). São as substâncias mais utilizadas sem prescrição (uso recreativo). O mecanismo de ação desses fármacos nem sempre é bem entendido devido à complexidade das interações no SNC. 
Efeito terapêutico dos fármacos centrais
Quase tudo pode acontecer no SNC, devido às redes neuronais complexas de feedback, controle, realimentação, etc. 
Em fármacos do SNC o efeito celular e bioquímico (resposta primária) nem sempre acompanha o efeito funcional e comportamental (efeito adaptativo causado pela resposta primária). 
Aspectos gerais da ação dos neuropsicofármacos
Os principais alvos terapêuticos para fármacos são: 
· Enzimas que participam do metabolismo ou produção do neurotransmissor, como também aquelas que estão presentes na sinapse e também são responsáveis pela degradação, como a acetilcolinesterase. 
· Transportadores ou recaptadores, que estão preferencialmente na membrana pré-sináptica. 
· Receptores metabotrópicos, ionotrópicos, enzimáticos e nucleares (modulação de genes), que são estruturas celulares específicas que podem servir como receptores de fármacos. 
Os metabotrópicos são os principais alvos dos fármacos, sendo que 90% desses são em receptores acoplados à proteína G. Essa permite a amplificação do sinal, pois um receptor ativado ativa uma gama de enzimas, várias proteínas G, que ativam vários segundos mensageiros. É mais comum por ser energeticamente favorável. 
Os canais iônicos podem ser dependentes de voltagem ou dependentes de ligantes. Um fármaco acoplado a um iônico tem efeito mais rápido, pois não exige mecanismos de cascatas intracelulares.
Classificação dos fármacos de ação central
Existem fármacos que são classificados por mais de uma dessas funções citadas. 
1) Depressores: mecanismo de ação inibitório.
Ansiolíticos/ sedativos/ hipnóticos: induzem sono e reduzem a ansiedade. Ex.: midazolam. 
Antipsicóticos/ neurolépticos/ tranquilizantes maiores: aliviam sintomas da esquizofrenia, tranqüilizantes ou sedativos de alta potência. Ex.: haloperidol e clozapina. 
Antiepilépticos/ anticonvulsivantes: reduzem excitabilidade do SNC. Ex.: fenobarbital e carbamazepina. 
Analgésicos opióides: atuam em vias do controle da dor. Ex.: morfina, endorfinas.
Anestésicos: causam depressão do SNC. Ex.: quentamina, lidocaína.
2) Estimuladores
Estimuladores psicomotores: induzem estado de alerta e euforia, com uso terapêutico ou recreativo. Ex.: nicotina, cafeína, cocaína. 
Antiparkinsonianos: melhoram o controle motor. Ex.: levodopa.
Antidepressivos: alívio de sintomas da depressão, dor crônica, ansiedade, entre outros. Ex,: fluxoetina. 
Nootrópicos: melhoram a memória e o desempenho cognitivo. Ex.: ampacinas, rivastigmina, etc. 
3) Perturbadores
Drogas psicomiméticas/ alucinógenos: causam distúrbios na percepção e comportamento. Ex.: LSD e ecstasy. 
Neurotransmissores clássicos e atípicos3
O precursor é transportado para o neurônio. Ocorre a síntese do neurotransmissor; sendo que após esse processo ele pode ser transportado para vesículas ou sofrer degradação intracelular. Frente à despolarização pré-sináptica, ocorre o influxo de Ca2+, importante para a exocitose do neurotransmissor e sua liberação na fenda sináptica. Assim, ele se liga e pode atuar em receptores próprios (pré-sinápticos), pós-sináptico ou células não neuronais, como as células da glia. Após sua ação, ele pode ser inativado por degradação enzimática na fenda sináptica, ser recaptado e metabolizado pelo neurônio ou recaptado e embalados em vesículas para serem usados de novo. Além disso, pode ocorrer a recaptação por células não neuronais, como por astrócitos. 
Requisitos de um neurotransmissor
1) Precisa ser sintetizado e armazenado em um neurônio pré-sináptico. 
2) Deve ser liberado por exocitose em resposta a um potencial de ação. 
3) Tem que produzir efeitos em decorrência da ação em um receptor/alvo próprio no neurônio pós-sináptico. 
4) Deve ter mecanismos próprios de inativação, como a recaptação ou a degradação enzimática.
Principais neurotransmissores
Os principais neurotransmissores são aminoácidos, aminas biogênicas e alguns peptídeos. Além disso, há também os transmissores atípicos. 
1) Glutamato
Derivado de aminoácidos, principal neurotransmissor EXCITATÓRIO do SNC, tendo distribuição difusa por todo ele. Tem três receptores ionotrópicos como alvo, atuando pela abertura de canais de íons:
· Canais NMDA (permitem entrada de Na+ e Ca++, regulando a atividade neuronal): tem uma série de sítios receptores diferentes, como glicina, glutamina, entre outros, denominados agonistas alostéricos, pois ao interagir com o canal elas facilitam a interação com o glutamato. Não significa que o glutamato seja ativado somente pelo NMDA, mas que ele tem afinidade por este. 
· AMPA (permitem entrada de Na+)
· Cainato (Na+) 
Existem também alguns receptores metabotrópicos:
· Grupo I: mGlu 1 e 5 (Gq)
· Grupo II: mGlu 2 e 3 (Gi)
· Grupo III: mGlu 4,6,7,8 (Gi)
Funções principais da via glutamatérgica
Neuroplasticidade: memória, dor crônica e dependência costumam envolver vias glutamatérgicas para ocorrer, sendo possível a modulação dessas funções pela modulação glutamatérgica. 
Em repouso, tem-se uma liberação basal de glutamato, mas nem todos os receptores têm a mesma afinidade por esse composto. O AMPA tem maior afinidade, então apenas ele será ativado em casos de liberação basal, causando uma despolarização e excitação neuronal. Todavia, uma estimulação relevante vai levar a uma liberação maior de glutamato, tendo muito mais receptores AMPA ativados, sendo que a entrada de sódio causa uma despolarização sustentada, fazendo com que o canal NMDA seja ativado, permitindo a entrada de Ca2+. Esse influxo age ativando proteínas, como algumas que irão fosforilar outros alvos específicos intracelulares. Essa mudança do mecanismo de transdução frente à liberação maior ou menor de glutamato explica a neuroplasticidade, como quando se aprende algo, sendo que os neurônios irão remodelar as sinapses por alterações, como enzimáticas e de expressão gênica. Também se tem em resposta a esses eventos, a ativação de enzimas ligadas à síntese de neurotransmissores que irão atuar de maneira retrógrada, fazendo com que o neurotransmissor volte para a pré-sinapse e promova um autocontrole, de modo a evitar que o glutamato continue sendo liberado em excesso, que pode ser prejudicial.
Excitotoxicidade: doenças neurodegenerativas podem ser relacionadas ao excesso de glutamato. Quando os níveis de glutamato atingem valores elevados, tem-se uma ativação sustentada de NMDA, gerando o influxo excessivo de Ca2+, que medeia à entrada de NO e causa desestabilização de membrana por peroxidação de substâncias e componentes celulares, além de aumentar o metabolismo mitocondrial e consequentemente produzir mais radicais livres. Esse influxo de cálcio também pode ativar enzimas responsáveis pelo desvio de fosfolipídios de membranas para via do àcido aracdônico, causando um quadro inflamatório nas células.
Isquemias e AVC são relacionadas com o aumento excessivo desse neurotransmissor, por exocitose máxima do glutamato decorrente da perda do controle energético das células nesses eventos. Em casos de traumatismo craniano, o processo ocorre da mesma maneira, pois o trauma pode aumentar a quantidade de glutamato e causar uma lesão por excitotoxicidade. 
Agentes glutamatérgicos como a quentamina (causa redução do tônus excitatório e depressão geral no organismo) e a memantina (bloqueia os mecanismo de excitoxicidade glutamaérgica, podendo evitar o desenvolvimento do Alzheimer), são antagonistas do receptor ionotrópico NMDA. O piracetam, SUPOSTAMENTE, vai facilitar a formação de memória, por potencializar o AMDA. 
2) GABA
Principal neurotransmissorINIBITÓRIO do SNC, tendo distribuição difusa por todo ele. Tem rota de síntese comum ao glutamato, mas age de maneira antagônica, o que confere um equilíbrio entre os níveis de ambos. Tal mecanismo auxilia na prevenção de efeitos deletérios do excesso de glutamato, por também ter seus níveis aumentados e atuar como depressor. O GABA pode agir em receptores metabotrópicos e ionotrópicos. Como receptor ionotrópico do GABA, podemos citar:
GABAa: canal permeável a cloreto, que interioriza cargas negativas e hiperpolariza as células, tornando mais difícil da célula ser despolarizada e, consequentemente, ativada. Têm várias subunidades, sendo que além do sítio de ligação do GABA, têm-se sítios de ligação para outros fármacos e substâncias endógenas. 
Anticonvulsivantes: aumenta inibição do SNC, por inibir a degradação ou captação de GABA. Usados também para dor crônica 
Barbitúricos: aumenta ação do GABA e tem ação anticonvulsivante e sedativa.
Benzodiazepínicos: efeitos semelhantes ao dos barbitúricos, porém mais seguros, controlando ansiedade, espasmos epilépticos, etc. São usados como adjuvantes em anestesias. 
GABAb: receptor acoplado à proteína G inibitória presentes na medula espinhal, a ativação desses canais por um agonista, como o baclofeno, pode causar um efeito de relaxamento muscular, já que permite um controle do tônus muscular. 
Aspartato: aminoácido excitatório 
Glicina: aminoácido Inibitório 
Todos esses neurotransmissores participam de rotas metabólicas comuns, sendo expressos em equilíbrio, permitindo um controle refinado da excitabilidade do SNC e uma regulação no sentido do autocontrole. 
O aspartato, a glicina, o etanol, os barbitúricos e alguns esteroides irão ativar o canal GABAa sem ativar no sítio de ligação do GABA, sendo um agonista alostérico.
Monoaminas
Agem em receptores acoplados a proteínas G, agindo como moduladores da função, do que efetoras, por ter um efeito mais demorado e exigir uma série de cascatas intracelulares. Os principais núcleos de neurônios que produzem neuroaminas estão no tronco encefálico, sendo uma das estruturas mais importantes da diversidade química do sistema nervoso. Existem estruturas reduzidas no tronco, mas que emitem fibras difusas por todo o SNC permitindo que pouquíssimos neurônios monoaminérgicos, mas com um número altíssimo de sinapses, garantam uma magnitude expressiva de modulação de funções extremamente complexas. Modulam os circuitos principais mantidos por GABA e glutamato, alterando sua excitabilidade e permitindo um refino nessas atividades promovidas por esses aminoácidos. Temos como principais exemplos de aminas a serotonina, noroadrenalina, dopamina, adrenalina, histamina ou aminas biogênicas como a acetilcolina.
Principais núcleos reticulares do tronco
Delimitados neuroquimicamente pela produção de monoaminas.
· Lócus coeruleus: 
· Área tegmentar ventral
· Núcleos da rafe
As catecolaminas (dopamina, adrenalina e noroadrenalina) são produzidas a partir da tirosina nesses núcleos reticulares. 
O lócus coeruleus, tem uma pigmentação escurecida/ferruginosa e é a principal origem de neurônios adrenérgicos. Presente no assoalho do 4º ventrículo. Outros locais também produzem noroadrenalina, mas a sintetizada no lócus coeruleus é mais difundida no SNC. Estruturas aferentes, como o hipotálamo, a amígdala, núcleos da rafe e substância negra, além de eferentes, projeções difusas do lócus coeruleus para o SNC. Essas estruturas aferentes atuam no mecanismo de controle emocional e já que essas controlam o lócus coeruleus, a adrenalina também terá importância nesse mecanismo. Projeções adrenérgicas rostrais irão agir no mecanismo de controle do humor e da atenção, enquanto projeções mais caudais irão agir no controle motor, vasomotor, da temperatura e da dor. Alterando as funções noroadrenérgicas, alteram-se funções moduladas por essa substância. Projeções adrenérgicas do tronco encefálico atuam no controle cardiovascular. 
As ações da noroadrenalina são tanto excitatórias como inibitórias, dependendo do tipo de receptor e do local em que ela vai atuar. O mecanismo de transdução dos receptores de noroadrenalina é diferente, sendo que os receptores α1 (ativa Gq), α2 (ativa Gi) e os β1, β2 e β3 (ativam Gq). 
A barreira hematencefálica impede que a adrenalina periférica entre no cérebro, como também evita que a noroadrenalina do cérebro saia para a periferia. Todavia, existe uma conversa entre periferia e SNC. Como em um susto muito grande, ocorre a liberação simultânea na periferia e no SNC. 
Drogas que modulam a atividade noroadrenérgica
Tranilcipromina: antidepressivo que inibe enzimas de degradação da adrenalina, aumentando a disponibilidade desse composto. 
Amitriptilina/reboxetina: antidepressivo que inibe a recaptação de noroadrenalina ou noroadrenalina+outros transmissores.
Cocaína: inibe a recaptação de catecolaminas em geral. 
Anfetaminas: desloca e libera catecolaminas do neurônio, tendo ação estimulante. 
Clonidina: ativam receptores α2 adrenérgicos, tendo um efeito inibitório, usando como analgésico adjuvante em anestesias. 
A área tegmentar ventral (controle emocional) e a substância negra (controle motor) produzem dopamina. Tem distribuição mais restrita a regiões corticais e diencefálicas, no controle motor e do prazer. 
Vias dopaminérgicas
Nigroestriatal: sai da substância negra e vai para o núcleo estriado e contribui para o controle motor. A doença de Parkinson age degenerando a substância negra, diminuindo níveis de dopamina. 
Mesocortical: parte da área tegmentar ventral e vai até a área do córtex envolvida com o controle cognitivo e atencional. Em casos de pacientes com TDAH, existe a diminuição de dopamina nessa via. 
Mesolímbica: parte da área tegmentar ventral e vai para estruturas límbicas envolvidas com controle emocional e vias de prazer/recompensa. Em casos de esquizofrenia, tem-se o aumento de dopamina nessa via, assim como ocorre com a dependência, já que a maioria das drogas aumenta a liberação de dopamina nessa via e oferecem o prazer. 
Túbero-infundibular (hipofisária): parte do núcleo arqueado, no hipotálamo, tendo controle de vias endócrinas. Permite a redução na liberação da prolactina. Em mulheres grávidas e que já tiveram filhos, existe uma inibição dessa via. Fármacos que inibem dopamina podem inibir essa via e causar o aumento da liberação da prolactina, com efeitos como ginecomastia e galactorreia. 
Todos os receptores de dopamina são metabotrópicos, sendo divididos em D1e D5, que ativam Gs, enquanto D2, D3 e D4 (ativam Gi).
Drogas que modulam a atividade dopaminérgica
Antiparkinsonianos, como L-DOPA: precursor de síntese de dopamina. 
Bromocriptina e cabergolina: agonistas de DA, aumentam a liberação de dopamina, como para cessar a produção de leite. 
Cocaína: inibe a recaptação de catecolaminas, justificando o efeito estimulante e de dependência. 
Anfetamina: desloca e libera catecolaminas. 
Antipsicóticos, como o haloperidol: antagonista de receptor D2. Com isso, pode ter a produção de leite. 
Cerca de oito núcleos da rafe na linha mediana do tronco justificam a origem de toda serotonina do SNC. Aferências dos núcleos da rafe, como córtex, hipotálamo e formação reticular atuam no mecanismo de controle emocional. Além disso, tem-se eferências difusas por todo o SNC. Projeções serotoninérgicas rostrais agem no mecanismo do humor, apetite e sono, enquanto projeções caudais atuam em mecanismos de dor e percepção sensorial, tendo efeito analgésico específico em algumas situações. A serotonina tem como precursor o triptofano. 
Possuem receptores metabotrópicos divididos em 5HT1, 5HT5 que ativam Gi, 5HT4, 5HT6, 5HT7 que ativam Gs e o 5HT2 que ativa Gq. Existe também o receptor ionotrópico 5HT3 (Na+e Ca++).
Drogas que modulam a atividade serotoninérgica
Tranilcipromina: antidepressivo que inibe a enzima que degrada a serotonina. 
Amitriptilina/Fluoxetina: antidepressivos que inibem a recaptação de serotonina. 
Ondansetron: antiemético antagonista do 5HT3, bloqueando a ativação desses receptores.Sumatriptano: anti-enxaqueca, agonista do receptor 5HT1D, já que a serotonina age modulando a vasoconstrição e a vasodilatação. 
LSD: agonista do receptor 5HT2A, utilizando como recreativo e agindo como ALUCINÓGENO. 
Sibutramina: remédio que inibe a fome por inibir receptores específicos da serotonina. 
A acetilcolina tem função de controle motor, cognição, memória e no sono. Tem ação inibitória ou excitatória. Têm receptores muscarínicos M1, M3 e M5 que ativam Gq, M2 e M4 que ativam Gi e receptores nicotínicos que atuam na liberação de íons Na+. A colina e o acetato são precursores da acetilcolina, sendo que ela será liberada em vesículas e poderá ser metabolizada pela acetilcolinesterase. 
Drogas que modulam a atividade da acetilcolina
Rivastigmina: inibe a acetilcolinesterase, inibindo a degradação da acetilcolina. 
Nicotina: age como agonista de receptores nicotínicos. 
Escopolamina e atropina: antagonistas de receptores muscarínicos. 
Antagonistas da acetilcolina podem ser usados como amnésicos como coadjuvantes anestésicos. 
Medicamentos como o Buscopan, que tem escopolamina, não tem efeito de amnésia, pois tem uma alta polaridade e não atravessam a barreira hematencefálica 
Peptídeos
Eles têm síntese e liberação mais complexa, portanto, tem ação mais lenta. São exemplos a substância P, endorfina, ocitocina, vasopressina, angiotensina e neuropeptídeo γ. Os principais são os peptídeos opiodes, que agem como antitussígenos e analgésicos, além de ter efeito depressor e ser usado como droga de abuso. Temos como exemplo de agentes opiodérgicos relevantes:
Morfina, codeína, fentanila, heroína: agem como agonistas opioidérgicos. 
Naloxona, naltrexona: antagonista opioidérgicos. 
Outros mediadores químicos
Histamina: agem em casos de inflamação e alergias. Muitos anti-histamínicos têm como efeito colateral o sono, sendo usado como medicamentos para dormir. Atuam nos receptores H1 (Gq), H2 (Gs) e H3 e H4 (Gi).
Glicocorticóides: gera ansiedade e medo, além de contribuir para a formação de memória negativa em eventos ruins. 
Melatonina: derivado da serotonina, tendo liberação flutuante ao longo do dia, sendo responsável por induzir estados de sono. É usada como medicamento para manter e regularizar os ritmos biológicos. Atua nos receptores MT1 e MT2
Purinas: derivadas do ATP. Tem receptores ativados pela adenosina (A1-4) e pelo ATP (P2X e P2Y), que causa sonolência. Portanto, fármacos que agem como antagonistas desses receptores irão provocar estados de alerta, além de atuar em mecanismos de dor e coordenação motora. 
Neurotransmissores atípicos
1) São produzidos sobre demanda e não são armazenados em vesículas. 
2) São produzidos no neurônio pós-sináptico, tendo efeito retrógrado. 
3) Alguns atravessam a membrana por serem altamente lipofílicos, não sendo liberados por exocitose.
4) Atuam em outros receptores que não sejam próprios, no neurônio pré-sináptico e no pós-sináptico. 
Óxido nítrico (NO)
O óxido nítrico tem ação excitatória envolvidas no humor, controle motor e memória, tendo como alvo a enzima solúvel guanilato ciclase, aumentando a quantidade de GMP cíclico e permitindo a conversa entre os terminais pré e pós-sináptico (pré--pós e pós--pré). Tem potencial terapêutico como antidepressivo, ansiolítico e analgésico. 
Liberação de NO na PAG gera um papel na elaboração de defesa envolvida na fuga, medo, ansiedade, etc.
O Viagra inibe PDE5, promovendo uma ativação maior na via do NO e promovendo uma vasodilatação sustentada. Além disso, similares do Viagra têm efeito de melhora da memória, atuando em casos de demência e perda da memória senil. 
Endocanabinoides
Os endocanabinoides atuam nos receptores canabinoides e tem ação predominantemente inibitória. Atuam no controle motor, no humor, na cognição e memória, no apetite e no mecanismo do vômito. Podem agir nos receptores metabotrópicos CB1 e CB2 (Gi) e no ionotrópico TRPV1, esse último que dessensibiliza fibras de dor. 
O aumento de cálcio causa a degradação de fosfolipídios de membrana, que dão origem aos endocanabinoides. Com isso, são lipofílicos e atravessam a membrana, atuando em receptores, preferencialmente, pré-sinápticos. Eles são produzidos sob demanda. 
Tem uso terapêutico como antidepressivo, ansiolítico, antipsicótico, neuroprotetor, anticonvulsivante, antiemético, analgésico, entre outros.