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Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos
Cinética e Mecanismos de Liberação
Controlada de Fármacos
(incluindo Sistemas Poliméricos)
Profa Dra. Nereide Stela Santos-Magalhães
Professor Titular
Curso de Tecnologia Farmacêutica - UFPE.
This publication is available free of charge.
Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos
Cinética e Mecanismos de Liberação
Controlada de Fármacos
(incluindo Sistemas Poliméricos)
Santos-Magalhães, N.S.
LIKA- Laboratório de Imunopatologia Keiso Asami
Grupo de Sistema de Liberação Controlada de Medicamentos
This publication is available free of charge.
Janeiro 2021
Departamento de Ciências Farmacêuticas
Universidade Federal de Pernambuco
Creative Commons CC BY-NC ©2021
Dados de Catalogação da Publicação
Índices para catálogo sistemático:
1. Farmácia geral e profissional 615.1
2. Preparações farmacêuticas. 615.45
615.2 Medicamentos de acordo com a sua acção principal
Projeto Gráfico: em andamento
Revisão: o Autor
Nereide Stela Santos Magalhães
Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Pernambuco
Santos-Magalhães, Nereide Stela 1961-
Cinética e Mecanismos de Liberação Controlada de Fármacos
Nereide Stela Santos-Magalhães.—
Recife: UFPE 2021.
117 p.,: il., fig., tab.
Inclui Bibliografia, referências e ı́ndice
ISBN: ainda não disponı́vel (broch.)
1. Farmácia geral e profissional.
2. Preparações farmacêuticas. 1. Tı́tulo.
UFPE
615.2 CDU (1 ed.)
BC2021XXXX
Tı́tulos para indexação:
Em inglês: controlled drug delivery systems,
Em español: cinética y mecanismos de administración controlada de fármacos
Certas entidades comerciais, fotografias, equipamentos ou materiais foram incluı́das neste documento
visando descrever mais adequadamente procedimentos ou conceitos cientı́ficos. Essa identificação não
implica no endosso pela UFPE, nem implica que tais materiais ou equipamentos sejam os melhores
disponı́veis para esse fim. Todo o material é de uso exclusivo para fins didáticos e não comerciais.
Prólogo
As formas farmacêuticas de dosagem de liberação controlada permitem o controle da taxa
e a duração da liberação de um fármaco. Elas aumentam a segurança, eficácia, confiabili-
dade e conveniência da terapia medicamentosa. Este livreto tem com base as notas de aula
do curso de Sistemas de liberação controlada de fármacos, ministrado na pós-graduação,
mestrado e doutorado em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Pernambuco,
no perı́odo de 1990-2020. O curso completo também inclui e tem como principal foco os
sistemas micro e nanoparticulados: microcápsulas, nanopartı́culas poliméricas, liposso-
mas, micelas, nanoemulsões, nanocompósitos, liberação de fármacos gênicos (...), entre
outros sistemas. Este conteúdo não foi incluı́do aqui. O material foi elaborado inspirado
em duas obras valiosas: (i) Buri, P., Puisieux F., Doelker E. et Benoit J.-P. (Eds.,), Formes
pharmaceutiques nouvelles, Lavoisier, Paris, 1985 e Martin’s physical pharmacy and phar-
maceutical sciences, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, desde os anos 90’. Trata-se de
uma primeira edição não-revisada (desculpas por alguns créditos de imagens ainda não
incorporados). Estas Lecture Notes, entretanto, aborda apenas a parte da cinética de sis-
temas de liberação em preparações farmacêuticas não convencionais. A diagramação foi
realizada usando o LATEX (programa de computador para composição gráfica, criado por
Donald Knuth).
Termos-chave.
Sistema de liberação controlada de medicamentos, leis de Fick, cinética de liberação (1a
ordem, ordem zero, variável), Sistemas poliméricos, liberação (prolongada / sustentada,
de ordem zero, variável, bio-responsiva, auto-regulada), sistemas reservatório, matrici-
ais/monolı́ticos, biodegradáveis, controlados por difusão, controlados por membrana, con-
trolados quimicamente, controlados por solvente, reservatório com dupla camada, bombas
osmóticas, implantes, transdérmicos, laminados, hı́bridos, inteligentes, furtivos.
i
Índice
1 Introdução 1
1.1 Sistemas Poliméricos - Sistemas de Liberação Controlada 3
2 Mecanismos de Liberação Controlada de Fármacos em Sistemas Poliméricos 6
2.1 Índice de Forma de Dosagem DI 7
3 Mecanismos de Controle da Liberação em Sistemas Poliméricos 8
3.1 Sistemas Controlados por Difusão 9
3.2 Sistemas Controlados Quimicamente 9
3.3 Sistemas Controlados por Solvente 9
3.4 Sistemas Controlados Magneticamente 10
4 Cinética e Mecanismos de Liberação Controlada de Fármacos 10
4.1 Coeficiente de Difusão (difusibilidade) 10
4.2 Solubilidade do Princı́pio Ativo no Polı́mero 12
4.3 Coeficiente de Partição 13
4.4 Permeabilidade 13
4.5 Difusão em Polı́meros Reticulados 14
4.6 Difusão em Polı́meros Semi-cristalinos 15
4.7 Difusão em Polı́meros Hidratados (reticulados ou não) 15
4.8 Domı́nios de Difusão de Solutos em Hidrogéis 16
5 Leis de Fick Regem Processos de Difusão 17
5.1 Entendendo a Lei de Fick 18
5.2 Difusão em Sistemas Reservatórios 19
5.3 Sistemas Reservatórios (membranas) 22
6 Sistema Reservatório com Atividade Constante 26
6.1 PILO®Sistema Reservatório 26
6.2 Dispositivo intraocular Vitrasert® 27
6.3 Reservatório Cilı́ndrico de Progesterona 28
6.4 Sistema Reservatório de Desogestrel-Estradiol 28
7 Sistema Reservatório com Atividade Variável 29
8 Geometrias Tı́picas dos Sistemas-Reservatório (atividade constante ou variável) 31
9 Influência do Armazenamento 32
10 Sistemas Matriciais 34
10.1 Sistemas Matriciais Homogêneos 36
10.2 Difusão em Sistemas Matriciais 36
10.3 Implantes contraceptivos de Levonorgestrel: Norplant® 37
10.4 Diferentes Geometrias dos Sistemas Monolı́ticos 38
11 Sistemas Transdérmicos 39
12 Sistemas Homogêneos com p.a. em Suspensão 42
ii
13 Sistemas Heterogêneos 43
13.1 Sistemas Heterogêneos com p.a. em Solução 43
13.2 Sistemas Heterogêneos com p.a. em Suspensão 44
14 Sistemas Hı́bridos para liberação de medicamentos 44
15 Sistemas Reservatório com Dupla Camada de Difusão 45
16 Sistemas Controlados Quimicamente 47
16.1 Sistemas Biodegradáveis 47
17 Sistemas Controlados por Solvente 51
17.1 Bombas de Pressão Osmótica 51
17.2 Bombas com Intumescimento do Polı́mero 63
18 Resumo sobre Cinéticas em Sistemas para Liberação Controlada de Fármacos 64
19 Absorção Nasal de Medicamentos 66
20 Implantes Comerciais de Liberação Controlada 67
20.1 Implantes Contraceptivos Biodegradáveis 70
20.2 Capronor® 71
20.3 Norplant® 72
20.4 Jadelle® 72
20.5 Implanon® 73
20.6 Gliadel® 73
20.7 Bioglass® 73
21 Implantes Comerciais com Bombas 74
21.1 Bombas Peristálticas 76
22 Sistemas Comerciais Transdérmicos 80
22.1 Sistemas transdérmicos reservatórios 82
22.2 Tipo Monolı́tico: Nitrodur® 83
22.3 Sistemas Transdérmicos Controlados por Membrana 83
22.4 Clonidina Transdérmica: Catapres TTS® 84
22.5 Estradiol Transdérmico: Estraderm®, Vivelle® e Climara® 85
22.6 Fentanila Transdérmico: Duragesic® 85
22.7 Nitroglicerina Transdérmica 85
22.8 Nicotina Transdérmica 86
22.9 Escopolamina transdérmica: Transderm-Scop® 87
22.10Testosterona Transdérmica® 87
22.11Adesivo de buprenorfina: BuTrans® 88
22.12Adesivo de Rotigotina: Neupro® 89
22.13Adesivo de cloridrato de metilfenidato: Daytrana® e Osmodex® 89
22.14Adesivo de diclofenaco: Flector® 89
23 Bombas Comerciais de Insulina 90
24 Biossensores Comerciais, e.g. Glucowatch 91
iii
25 Dispositivo Terapêutico Auto-regulável 93
Referências Bibliográficas 95
Apêndice B: Lista de Alguns Sistemas Comerciais Abordados (TM) 105
Lista de Figuras
Fig. 1 Concentração plasmática (exemplo ilustrativo) de um fármaco, ilustrando as
regiões em que não há efeito terapêutico e de toxicidade ao paciente (adap-
tada de [35]). 1
Fig. 2 Diferentes rotas de administração de um fármaco (Fonte: o autor). 1
Fig. 3 Estrutura quı́mica de polı́meros sintéticos comumente usados nos sistemas
de liberação controlada de fármacos(Fonte: o autor.) 5
Fig. 4 Estrutura quı́mica de produtos naturais comumente usados nos sistemas de
liberação controlada de fármacos (Fonte: o autor). 6
Fig. 5 Índice de forma de dosagem (DI). (Fonte: o autor) 7
Fig. 6 Índice terapêutico (TI). Exemplos: morfina 70:1, cocaı́na 15:1, digoxina, 2:1. 8
Fig. 7 Uma breve sinopse dos principais tipos de sistemas de liberação controlada
de fármacos (Fonte: o autor). 8
Fig. 8 Sistema controlado magneticamente: Hidrogéis de nanocompósitos magnéticos.
Aprovado em 2006, o Opana ER®é usado para tratar pacientes com dor
crônica (Fonte: [129]). 10
Fig. 9 Mecanismos de difusão de medicamentos (Fonte: [67]). 11
Fig. 10 Caráter hidrofı́lico ou hidrofóbico em termos do logP. 12
Fig. 11 Gráfico ilustrativo de como o logP pode afetar a biodisponibilidade oral de
fármacos (Fonte: o autor). 13
Fig. 12 Difusão em polı́meros reticulados: soluto, pontos e malha. 14
Fig. 13 Difusão em polı́meros semi-cristalinos (Fonte: [12]). 15
Fig. 14 Experimento de difusão. Adaptado de [67]. 18
Fig. 15 Difusão unidirecional (Fonte: o autor). 18
Fig. 16 Lei de Fick de difusão unidirecional: caso 1 e caso 2 (Fonte: o autor). 21
Fig. 17 Difusão em sistemas reservatório: sistemas com membrana porosa (Fonte:
[12]). 22
Fig. 18 Perfil ideal de liberação em um sistema reservatório com membrana porosa
(Fonte: o autor). 24
Fig. 19 Vias de administração dos sistemas de liberação controlada (Fonte: [60]). 25
Fig. 20 Detalhes sobre o sistema de liberação controlada usando reservatório : (a)
PILO, para administração ocular de pilocarpina. (b) colocação no olho do
paciente. Adaptado de [67]. 26
Fig. 21 (a) Dimensões do dispositivo PILO®, para administração ocular de pilo-
carpina e (b) perfil de liberação (constante em grande parte do tratamento).
Para controle de Glaucoma (vide também [68], [97]). 26
iv
Fig. 22 (a) Pilocarpina, (b) dispositivo PILO 20 [62]. 27
Fig. 23 Foto ilustrativa do dispositivo (reservatório) ocular Ocurset®Alza Corp., para
administração de pilocarpina (Fonte: extraı́do de [40]). Veja também [18],
[50]. 27
Fig. 24 Vitrasert®reservatório ocular para administração de Ganciclovir (anti-HIV)
(adaptado de https://redehlert.cgsociety.org/se2h/vitrasert-device). 27
Fig. 25 Sistema reservatório cilı́ndrico de borracha contendo progesterona para reposição
hormonal: fotografia da seção transversal. 28
Fig. 26 Minidisco: Sistema reservatório de borracha contendo desogestrel e estra-
diol para reposição hormonal. (Fonte: [36]). 28
Fig. 27 Tempo de meia vida de sistema reservatório com atividade não constante:
ilustração do perfil e valor (Fonte: o autor). 30
Fig. 28 Geometrias tı́picas de sistemas reservatório: (a) filme, (b) cilı́ndrica, (c)
esférica. 31
Fig. 29 Tempo de latência em sistemas reservatório: a) sistema reservatório sem
latência, b) sistema reservatório com latência. O valor de tL é mostrado no
item b (Fonte: o autor). 32
Fig. 30 Tempo de rajada (burst time) em Sistemas reservatório: a) sistema reser-
vatório sem rajada, b) sistema reservatório com rajada inicial. O valor de tB
é mostrado no item b (Fonte: o autor) 33
Fig. 31 Liberação do fármaco em sistema matricial: (a) sistema matricial homogêneo,
(b) sistema matricial heterogêneo. 34
Fig. 32 Perfil tı́pico da liberação em um sistema matricial de liberação de fármacos. 35
Fig. 33 Princı́pio ativo em solução: Perfil de concentração no interior da matriz com
p.a. em solução em diferentes tempos. 36
Fig. 34 Geometria de sistemas matriciais: (a) Filme (sanduı́che), (b) Cilı́ndrica, (c)
Esférica. 36
Fig. 35 Implantes contraceptivos de Levonorgestrel: Norplant®vide [82]. 37
Fig. 36 (a) Detalhes do implante anticoncepcional, (b) Dimensões de um implante
anticoncepcional em sistema matricial: comparativo com um dedo indicador. 37
Fig. 37 Observando a posição da colocação do implante anticoncepcional no braço
de uma paciente. https://br.pinterest.com/pin/432556739187113166/ 37
Fig. 38 Difusão em sistemas matriciais em função da geometria do sistema (Fonte:
o autor). 38
Fig. 39 Equações de difusão em sistemas matriciais (D/l2 = D/r2 = 1). Válidas na
faixa 0≤Mt/M∞ ≤ 0,6. 38
Fig. 40 Pele: stratum corneum, epiderme, vasculatura dérmica, ductos de glândulas
écrinas [11]. 39
Fig. 41 Construção de adesivos do tipo (Fonte: patchs [103]). 40
Fig. 42 (a) Detalhes sobre a estrutura da pele (epiderme, derme e camada subcutânea).
(b) rotas de administração: transdérmica, subcutânea e intramuscular (fonte:
[118]). 40
v
Fig. 43 Via transdérmica: Esquema de um sistema transdérmico para administração
de fármacos. 41
Fig. 44 Sistemas transdérmicos comerciais. (a) Alza/Ciba-Geigy Transderm-Nitro
(reservatório microporoso), (b) Searle Nitrodisc (sistema monolı́tico, (c) Key
Nitro-dur (sistema monolı́tico), (d) Pharma-Schwarz Deponit (sistema misto
monolı́tico-reservatório). 41
Fig. 45 Vias de permeação de fármacos na administração transdérmica: via intracelu-
lar, via transapendágea, e via intercelular (adaptado de [72], [89] e [98]). 42
Fig. 46 Perfil de liberação do princı́pio ativo em suspensão em sistema monolı́tico
homogêneo a diferentes tempos. 43
Fig. 47 Sistemas hı́bridos: sistemas laminados (Fonte: o autor). 44
Fig. 48 Esquema das duas camadas limitantes da difusão no sistema de reservatório
dupla-camada. (Fonte: [67]). 46
Fig. 49 Erosão homogênea versus difusão: adaptado de [12]. 48
Fig. 50 Cinética de sistema de liberação biodegradável: Velocidade de difusão em
sistemas biodegradáveis homogêneos (Fonte: o autor). 49
Fig. 51 Sistema biodegradável com erosão do polı́mero. 50
Fig. 52 Evolução de implante, ilustrando erosão do polı́mero. 50
Fig. 53 Bomba osmótica elementar OROS. 51
Fig. 54 Bomba osmótica ALZA. (a) detalhes da bomba osmótica, (b) movimento
da parte móvel em presença de água, expulsando o princı́pio ativo. (Fonte:
https://www.alzet.com). 52
Fig. 55 Cinética de liberação de Indometacina da bomba osmótica. 52
Fig. 56 Componentes de uma bomba osmótica com diafragma. (Fonte: o autor). 53
Fig. 57 Bomba osmótica push pull OROS (Fig.8 em [48]). 53
Fig. 58 Cinética in vitro de cloreto de potássio: 20 mg.h−1 53
Fig. 59 Bomba OROS (ALZA): Sistema de administração de medicamentos OROS
(Oral Osmotic). Um núcleo de medicamento é cercado por uma mem-
brana semipermeável que é perfurada a laser gerando um pequeno orifı́cio.
(Fonte:[?]). 54
Fig. 60 Dimensões de bombas osmóticas comerciais: três versões de bomba ALZET®
https://www.alzet.com/products/alzet pumps/specifications/ (Fonte: [126]). 55
Fig. 61 Taxas e duração de bombas ALZET®: três modelos, com duração de liberação
estimada entre dois dias e três semanas. (Fonte: o autor). 55
Fig. 62 Kits de infusão ALZET para Cérebro (Fonte: [4]). 56
Fig. 63 Fotos de uma bomba OSMET®. (a) Seção mostrando membrana, (b) imersão
em água após 8 h, (c) Orifı́cio feito com laser (d) vista do tablet após 24 h
de imersão. (Fonte:[?]). 56
Fig. 64 Perfil de liberação de um sistema Oros®. Três trechos distintos no perfil
(Fonte: o autor). 59
Fig. 65 Cinética de bomba osmótica com liberação constante a uma taxa de 23,5
mg/h durante praticamente todo o dia (17,8 h). 61
vi
Fig. 66 Farmacocinética de bombas osmóticas: valores ótimos de solubilidade 20 a
40%. 62
Fig. 67 Mecanismos de transporte de solvente e cinética de liberação em polı́meros
que sofrem intumescimento: adaptado de [12]. 64
Fig. 68 Resumo sobre cinéticas em sistemas poliméricos para liberação controlada
de fármacos. 64
Fig. 69 Rotas de absorção nasal (Fonte: adaptado https://slideplayer.com/slide/691547/).
CSF =lı́quido cefalorraquidiano [20]. 66
Fig. 70 (a) Accuspray da BD Medical–Pharmaceutical Systems é um spray nasal
monodose ou bidose; (b) Naloxone intranasal. http://intranasal.net/opiateoverdose/ 67
Fig. 71 depósito Alzamer®(DAI –Disposable Auto Injector, vide https://www.youtube.com/watch?v=ZISbTH3GGq4). 68
Fig. 72 Implante LNG-PLA (Fonte: [23]). 69
Fig. 73 Cinética de liberação diária de LNG em Implante PLA:PEG4000 durante
100 dias de tratamento. (Fonte: [23]). 69
Fig. 74 % diária de liberação de LNG no implante: aderência linear extraordinária. 70
Fig. 75 Nı́veis sanguı́neos (ng/ml) proporcionados depósito/implante Alzamer (Fonte:
[96]). 70
Fig. 76 Implante Naltrexone-PLA (Fonte: [23]). 71
Fig. 77 Implante Norplant com levonorgestrel (Fonte: Healthwise, incorporated). 72
Fig. 78 Jadelle: dois implantes cilı́ndricos flexı́veis (Fonte: [94]). 72
Fig. 79 Gliadel: Tratamento de Glioblastoma recorrente multiforme (Fonte: [32]). 73
Fig. 80 Comparação entre sistemas de liberação controlada. 74
Fig. 81 Tipos de bombas osmóticas para administração de medicamentos: (a) Rose-
Nelson, (b) Higuchi-Leeper, (c) Higuchi-Theeuwes, (d) Theeuwes (Fonte:
[92], [93], [115]). 74
Fig. 82 Seção transversal do dispositivo (bomba Medtronic Synchromed II) [87],
(Fonte: https://www.mypainweb.org/intrathecal-pump/). 76
Fig. 83 Dispositivos para redução de câncer por radiação (Fonte: [31]). 76
Fig. 84 Representação esquemática de bomba osmótica (Fonte: Fig.4.2 em [87]). 77
Fig. 85 Bomba osmótica miniatura com moderador de fluxo (Fonte: Fig.4.3 em [87]). 77
Fig. 86 Bomba Lenus Pro®: Tratamento intravenoso de hipertensão arterial pul-
monar pediátrica (PAH), usando Treprostinil https://commons.wikimedia.
org/wiki/File:Lenus pro.png and [22]. 78
Fig. 87 Detalhes do implante duros®oferecido pela ALZA (Fonte: [54], [90]). 79
Fig. 88 Sistema de terapia contra dor crônica com bomba osmótica de titânio (base
em tecnologia DUROS) para a liberação de sufentanil por 3 a 6 meses (Fonte:
endo pharmaceuticals). 79
Fig. 89 Exemplo de liberação usando o dispositivo duros em ng/ml, uma ano de
acompanhamento diário. (a) sistema osmótico Chronogesic®(Fonte: [15]),
(b) cinética (Fonte: [125]). 80
Fig. 90 Tipos de sistemas transdérmicos (Fonte: [124]). 80
vii
Fig. 91 Sistema transdérmico Macroflux®. Sequencia da aplicação do patch [9],
[21], [57]. 81
Fig. 92 Detalhes do implante E-TRANS®(Fonte: [26]). 81
Fig. 93 Sistema de liberação microcor®[37] do tipo adesivo com microagulhas (Fonte:
[70]). 82
Fig. 94 Dispositivo transdérmico monolı́tico Nitrodur. 1. Folha de cobertura 2.
Fármaco 3. Liberação linear 4. Folha da placa de base 5. Fita microp-
orosa 6. Almofada absorvente 7. sobreposição oclusiva. Fonte: Nadikatla
Nadusha, Transdermal Drug Delivery Systems – PPT, http://course.sdu.edu.cn. 83
Fig. 95 Transderm-Nitro, Transderm-Scop (Fonte: https://www.rxlist.com/transderm-
nitro-drug.htm#description). 83
Fig. 96 Sistema Transderm-Scop®, patch para administração controlada de escopo-
lamina via adesivo circular com 2,5 cm2. (Michigan University: Meet Don
Scavia –planet blue campus.) 87
Fig. 97 Adesivo de buprenorfina: BuTrans®. Aplicação [16] (Fonte: Science Photo
Library). 88
Fig. 98 Bombas de Insulina (Fonte: VERLEIH VON BLUTZUCKERMESSGERÄTEN). 90
Fig. 99 A Importância do controle do suprimento controlado de insulina em pa-
cientes diabéticos. 91
Fig. 100Biographer: para medição periódica de insulina (Fonte: [33]). 91
Fig. 101 Processo de medição da glicose em biossensor Biographer via iontoforese
reversa [1]. 91
Fig. 102 Comparação de medidores de Glicose: (a) medidor padrão, (b) Biographer
(Fonte: [1]). 92
Fig. 103 Via enzimática da conversão da glicose. 92
Fig. 104 Iontoforese: para administração ocular de medicamento. medgadget (Fonte:[69]) 93
Fig. 105 Fechadura eletrônica de orifı́cios de liberação do medicamento (Fonte: [108]). 93
Fig. 106 Etapas no processo de desenvolvimento de medicamentos nos EUA. 94
viii
Lista de Acrônimos e Abreviaturas
CME = Concentração Mı́nima Eficaz
CMT = Concentração Mı́nima Tóxica
CSF = lı́quido cefalorraquidiano
DE50 = Dose efetiva
DI = ı́ndice de forma de dosagem
DL50 = dose letal mediana
DNA = ácido desoxirribonucleico
EVA ou E/VA = poli-etileno acetato de vinila
ECA = Etil cianoacrilato
FDA = Food and Drug Administration
HEMA = hidroxietilmetacrilato
LNG = progestogênio levonorgestrel
MA = ácido metacrı́lico
MMA = metil metilmetacrilato
NVP = N-Vinilpirrolidona
O/W = óleo/água
p.a. = princı́pio ativo
PAA = Poli (ácido acrı́lico)
PAMAM = poli (amidoamina)
PCL = Policaprolactona
PDMS = polidimetilsiloxana
PEG = polietileno glicol
PGA = ácido poliglicólico
PHA = Polihidroxialcanato
PHEMA = polimetacrilato de hidroxietila
PLA = ácido polilático
PLGA = poli (ácido láctico-co-glicólico)
PVA = álcool polivinı́lico
TI = ı́ndice terapêutico
VA = acetato de vinila.
ix
1. Introdução
A concentração plasmática de um fármaco (tipicamente, em mg/ml) pode determinar se o
fármaco não apresenta efeito terapêutico, ou em casos excessivamente elevados, em toxi-
cidade [86]. Isto é ilustrado na Fig. 1. A eficácia de medicamentos “convencionais” pode
ser melhorada por sua administração a uma taxa controlada no organismo.
Fig. 1. Concentração plasmática (exemplo ilustrativo) de um fármaco, ilustrando as regiões em que
não há efeito terapêutico e de toxicidade ao paciente (adaptada de [35]).
Na terapia medicamentosa convencional, o fármaco produz um nı́vel tecidual (geral-
mente sanguı́neo) que não se mantêm dentro da faixa terapêutica, por um longo perı́odo.
A liberação controlada permite a diminuição da frequência de administração do medica-
mento, com redução nos efeitos colaterais ou toxicidade. Há diferentes opções para as
rotas de administração de um fármaco, e a Fig. 2 ilustra as principais delas.
Fig. 2. Diferentes rotas de administração de um fármaco (Fonte: o autor).
1
A Tabela 1 ilustra as formas farmacêuticas mais comuns na diversas rotas de administração
[75] para a maioria dos medicamentos.
Tabela 1. Formas farmacêuticas usuais nas diferentes rotas de administração de um fármaco
(Fonte: o autor).
Uma boa revisão (mesmo não atualizada) sobre a história e evolução dos sistemas de
liberação controlada de medicamentos pode ser encontrada em [41]. Os sistemas podem
ser referidos como sistema liberação controlada, sistemas de ordem zero, sistemas reser-
vatório, sistema monolı́tico, sistema controlado por membrana, sistema inteligente, sistema
furtivo etc.
• Liberação prolongada / sustentada:
o sistema de administração prolonga os nı́veis terapêuticos no sangue ou tecido do
fármaco por um perı́odo prolongado de tempo.
• Liberação de ordem zero:
a liberação do medicamento não varia com o tempo; assim, o sistema de administração
mantém um nı́vel de droga eficaz (relativamente) constante no organismo por perı́odos
prolongados.
• Liberação variável:
o sistema de entrega fornece entrada de fármaco a uma taxa variável, para correspon-
der, por exemplo ritmos circadianos endógenos ou imitar biorritmos naturais.
• Liberação bio-responsiva:
o sistema modula a liberação do medicamento em resposta a um estı́mulo biológico
(por exemplo, nı́veis de glicose no sangue desencadeando a liberação de insulina de
um dispositivo).
2
• Liberação modulada / auto-regulada:
o sistema fornece a quantidade necessária de fármaco sob o controle do paciente.
• Liberação com velocidade controlada:
o sistema libera o fármaco a uma taxa predeterminada (velocidade controlada), sis-
temicamente ou localmente.
• Entrega direcionada de fármacos:
o sistema proporciona a liberação do fármaco em sı́tios especı́ficos do organismo.
• Entrega espacial de fármacos:
a entrega de um fármaco a uma região especı́fica do organismo (engloba a rota e a
distribuição do medicamento).
1.1 Sistemas Poliméricos - Sistemas de Liberação Controlada
A seguir, comenta-se sobre as propriedades ideais de materiais para administração de
fármacos. As propriedades de uma distribuição macromolecular ideal de fármaco são as
seguintes ([74], [84]).
• controle estrutural sobre o tamanho e a forma do princı́pioativo ou agente de im-
agem;
• funcionalidade biocompatı́vel, não tóxica e dependente do polı́mero;
• propriedades precisas de contêiner em nanoescala [117], ([116] p.279) e/ou scaffolds
com recursos de alta capacidade de fármaco ou contraste para imagens médicas;
• estruturas bem definidas e/ou funcionalidade modificável de superfı́cie para frações
de direcionamento especı́ficas de células [127], [122];
• não-imunogenicidade;
• adesão celular apropriada, endocitose e tráfego intracelular para permitir a entrega
terapêutica ou para obtenção de imagens no citoplasma ou núcleo das células;
• bioeliminação ou biodegradação aceitável;
• liberação controlada ou acionável de fármacos;
• isolamento em nı́vel molecular e proteção do fármaco contra a inativação durante o
trânsito para as células-alvo;
• propriedades mı́nimas inespecı́ficas de inibição celular e de proteı́nas plasmáticas;
• fácil, de sı́ntese consistente, reprodutı́vel e de qualidade clı́nica.
3
As formas farmacêuticas de dosagem de liberação controlada aumentam a eficácia e
conveniência da terapia medicamentosa. Algumas das companhias farmacêuticas com sede
nos Estados Unidos ou na Europa que produzem tais formas farmacêuticas são elencadas
na Tabela 2.
Um vislumbre da história da farmácia galênica pode ser encontrado em [8]. Livros
valiosos sobre sistemas de liberação controlada de fármacos incluem [67], [123], [45] e
[10]. A este respeito, vale acompanhar os artigos de revisão [63], [114], ou artigos como
[88] e [19].
Para uma revisão de polı́meros frequentemente usados em sistemas de sistemas de
liberação controlada de fármacos, pode ser consultada literatura como [55], [64], [81],
[105], [128]. Já uma lista resumida dos principais polı́ımeros sintéticos usados nos sis-
temas de liberação controlada de fármacos é apresentada nas Fig. 3 e 4.
Tabela 2. Empresas farmacêuticas que fabricam e/ou comercializam produtos biofarmacêuticos
aprovados para uso médico nos EUA [120].
4
Fig. 3. Estrutura quı́mica de polı́meros sintéticos comumente usados nos sistemas de liberação
controlada de fármacos (Fonte: o autor.)
5
Fig. 4. Estrutura quı́mica de produtos naturais comumente usados nos sistemas de liberação
controlada de fármacos (Fonte: o autor).
As fontes de energia para a entrega controlada de medicamentos são tipicamente pro-
cessos como biodegradação, difusão (dos sistemas de matriz e membrana), elasticidade,
eletricidade, osmose, sensibilidade ao pH e pressão de vapor.
2. Mecanismos de Liberação Controlada de Fármacos em Sistemas Poliméricos
Inicialmente, a primeira abordagem destina-se aos sistemas poliméricos de dois tipos.
1. Sistemas Reservatórios
2. Sistemas Matriciais
6
2.1 Índice de Forma de Dosagem DI
Uma figura de mérito relevante na aplicação de fármacos em doses repetidas (multidose) é
o ı́ndice de forma de dosagem (vide Fig. 5). A ele também se relaciona o ı́ndice terapêutico
(TI). Denotando por [p · a]̇ a concentração do fármaco, então definem-se, respectivamente,
os ı́ndices DI e TI relativos a forma de dosagem (note que não é uma caracterı́stica intrı́nseca
do fármaco, mas é uma função da forma farmacêutica em que o mesmo é administrado).
DI :=
Max [p · a]̇
Min [p · a]̇
(1a)
T I :=
Min tóxica [p · a]̇
Min efetiva[p · a]̇
=
DL50
DE50
=
CMT
CME
, (1b)
em que CME é Concentração Mı́nima Eficaz e CMT é a Concentração Mı́nima Tóxica.
Fig. 5. Índice de forma de dosagem (DI). (Fonte: o autor)
O ı́ndice terapêutico é sempre superior à unidade, i.e., T I > 1, porém apresentando val-
ores muito distintos, dependendo do fármaco (vide Fig. 6). Como exemplo, para a Trifenil-
lamina o T I = 19.000, enquanto que para o Fenobarbital o T I =2,6. Note que se TI é muito
elevado, o agente ativo é mais fácil de administrar sem problemas. Para valores muito pe-
quenos de T I, há que se ter muito cuidado no projeto do sistema, pois poderá sair da faixa
terapêutica (indo facilmente para a faixa sub-terapêutica ou para a faixa tóxica). O objetivo
de um sistema de administração de fármacos é liberá-lo no organismo, em uma distribuição
espacial e temporal apropriada, mantendo-o em nı́veis desejados. Os nı́veis plasmáticos do
fármaco podem ser mantidos por um longo perı́odo de tempo, pela liberação progressiva e
controlada do fármaco, proporcionando uma maior eficácia terapêutica e menor toxicidade.
7
Fig. 6. Índice terapêutico (TI). Exemplos: morfina 70:1, cocaı́na 15:1, digoxina, 2:1.
Como uma breve sinopse dos sistemas de liberação controlada de medicamentos, compila-
se na Fig. 7 os principais sistemas.
Fig. 7. Uma breve sinopse dos principais tipos de sistemas de liberação controlada de fármacos
(Fonte: o autor).
Na seção seguinte, abordam-se os mecanismos de controle de liberação.
3. Mecanismos de Controle da Liberação em Sistemas Poliméricos
Com relação aos sistemas poliméricos, quatro grandes grupos de mecanismos são investi-
gados, a saber:
1. sistemas controlados por difusão;
2. sistemas controlados quimicamente;
3. sistemas controlados por solvente;
4. sistemas controlados magneticamente.
8
3.1 Sistemas Controlados por Difusão
Nesta categoria, consideram-se os seguintes mecanismos:
Sistemas Reservatórios (membranas)
(a) Atividade constante
(b) Atividade variável
Sistemas Matriciais ou Monolı́ticos
(a) Homogêneos p.a. em solução p.a. em dispersão
(b) Heterogêneos p.a. em solução p.a. em dispersão
Sistemas Hı́bridos (laminados, múltiplos)
(a) Camadas de mesma natureza
(b) Camadas de natureza diferente
3.2 Sistemas Controlados Quimicamente
Sistemas Biodegradáveis
(a) Erosão homogênea
(b) Erosão heterogênea
Sistemas com Cadeias Laterais
(a) Reticulados (cross-linking)
(b) Não reticulados
3.3 Sistemas Controlados por Solvente
Pressão Osmótica
(a) Bombas osmóticas sem diafragma
(b) Bombas osmóticas com diafragma
Intumescimento
(a) Hidrogéis
9
3.4 Sistemas Controlados Magneticamente
Fig. 8. Sistema controlado magneticamente: Hidrogéis de nanocompósitos magnéticos. Aprovado
em 2006, o Opana ER®é usado para tratar pacientes com dor crônica (Fonte: [129]).
Implantes
(a) Controle por campo magnético externo
4. Cinética e Mecanismos de Liberação Controlada de Fármacos
A velocidade de liberação do fármaco depende de alguns fatores-chave, incluindo:
Coeficiente de difusão (Difusibilidade)
Solubilidade do p.a. no polı́mero
Coeficiente de partição
Permeabilidade.
4.1 Coeficiente de Difusão (difusibilidade)
Os conceitos básicos envolvem as relações conhecidas como LEIS DE FICK [27], [80], nas
quais aparece o Coeficiente de Difusão D. Vale inicialmente fazer uma separação entre:
Difusibilidade do soluto em água (Do)
Difusibilidade do soluto em polı́meros (Dm)
10
Fig. 9. Mecanismos de difusão de medicamentos (Fonte: [67]).
A 1ª Lei de Fick estabelece a seguinte relação:
dMt
S.dt
=−D∂C
∂x
. (2)
O termo de proporcionalidade, o coeficiente de difusão, é um fator inerente do soluto à uma
dada temperatura e um determinado meio de difusão. Ele depende de fatores topológicos
da substância e do meio de difusão. Em particular:
1. Influência do peso molecular do soluto;
2. Mobilidade das cadeias poliméricas;
3. Natureza do polı́mero.
A difusibilidade varia em função da natureza do polı́mero: amorfo, cristalino, semi-
cristalino, vı́treo, etc. Ela é maior em polı́meros emborrachados e menor em vı́treos. Como
exemplos de valores tı́picos:
Elastômero de silicone (∼ D = 10−6cm2.s−1)
Borracha natural (∼ D = 10−6cm2.s−1)
Látex (Estado vı́treo) (∼ D = 10−12cm2.s−1).
Para examinar a difusibilidade do soluto em polı́meros, é necessário examinar o mecan-
ismo de difusão através de poros (diálise, onde se dá a transferência de moléculas no meio
lı́quido banhante da malha polimérica. O fator mais importante usualmente é o Tamanho
da partı́culado soluto.
O mecanismo de difusão por solubilização (partição) depende da solubilização de moléculas
do soluto no polı́mero, seguida de difusão através dos segmentos da malha polimérica.
11
Listam-se os três principais fatores no controle da difusão:
(i) Estrutura morfológica do sistema
(ii) Caracterı́sticas do polı́mero
Densidade de reticulação
Grau de ramificação
Grau de cristalinidade.
(iii) Natureza do fármaco incorporado.
4.2 Solubilidade do Princı́pio Ativo no Polı́mero
Como conceito básico, define-se o Coeficiente de Partição óleo–água:
K :=
Cóleo
Cágua
. (3)
em que Cóleo= Concentração do p.a. no óleo e Cágua= Concentração do p.a. na água.
Para a medição experimental é usual fixar a medição através do coeficiente: octanol-
água:
K :=
Coctanol
Cágua
. (4)
Estes valores podem ser usados para expressar uma medida da lipofilia (Fig. 10). A
medida mais usada é o logP, logaritmo do coeficiente de partição octanol-água. Ele pode
ser determinado através da partição de um composto entre dois lı́quidos imiscı́veis, sendo
uma fase orgânica (octanol) e uma fase aquosa (água) em um pH no qual as moléculas se
encontrem na forma neutra.
logPoct/wat := [ soluto]octanol/[soluto]
nao-ionizado
agua (5)
Fig. 10. Caráter hidrofı́lico ou hidrofóbico em termos do logP.
12
Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor moderado para logP,
tı́pico na faixa de valores entre 0 e 3, como ilustrado na Fig. 11. Nesta faixa, é provável
que exista um bom balanço entre permeabilidade e solubilidade.
Fig. 11. Gráfico ilustrativo de como o logP pode afetar a biodisponibilidade oral de fármacos
(Fonte: o autor).
4.3 Coeficiente de Partição
Diferentes Coeficientes de Partição de Fármacos em Polı́meros
K =
C1
C2
(6a)
K =
Cm
Ca
(6b)
K =
Csm
Ca
(6c)
em que C1 é a concentração do p.a. no polı́mero e C2 é a concentração de p.a. no meio
doador (K1 ou no meio receptor K2).
Cm é a concentração do p.a. no polı́mero e Ca é concentração de p.a. no meio aquoso.
Csm é a concentração de saturação do p.a. no polı́mero e Ca é a concentração de saturação
do polı́mero em água.
4.4 Permeabilidade
A definição de permeabilidade (em cm/s) é dada por
P :=
DK
l
, (7)
em que D é o coeficiente de difusão, K o coeficiente de partição e l a espessura da barreira.
13
Normalmente, as permeabilidades anotadas correspondem aos valores da chamada de
“permeabilidade normalizada” (valores encontrado em Tabelas, na literatura). A Perme-
abilidade depende do sistema soluto-membrana, da natureza dos solventes nos comparti-
mentos doador (K1) e receptor (K2). Especificamente, há dependência de dois fatores:
1. Coeficiente de difusão
2. Coeficiente de partição
4.5 Difusão em Polı́meros Reticulados
Fig. 12. Difusão em polı́meros reticulados: soluto, pontos e malha.
Reduz a mobilidade de macromoléculas
Reduz a dimensão da malha molecular (tamis)
Pontos quı́micos intermoleculares⇒ apresentam um efeito “filtrante”.
14
4.6 Difusão em Polı́meros Semi-cristalinos
Fig. 13. Difusão em polı́meros semi-cristalinos (Fonte: [12]).
Os seguintes parâmetros são usados:
Ψ relação de desvio devido a tortuosidade entre os cristalitos.
B fator de bloqueio que leva em conta a junção fı́sica entre os cristalitos. Os Cristalitos
provocam obstrução estérica à difusão.
Na difusão semi-cristalina, a equação de controle é expressa por
De =
Ψ.Dam
B
, (8)
em que
De denota a difusibilidade efetiva,
Dam denota a difusibilidade em polı́mero no estado amorfo,
Ψ é o fator de contorno devido à tortuosidade do caminho entre cristalitos
(N.B. 0≤Ψ≤ 1),
B é o fator de bloqueio (N.B. B≥ 1), (junção fı́sica entre cristalitos).
Ψ é proporcional à fração da molécula difusante e B depende da dimensão da molécula
em difusão. Assim, pode ocorrer imobilização do soluto nos casos em que o tamanho da
molécula for muito grande.
4.7 Difusão em Polı́meros Hidratados (reticulados ou não)
A Presença de pontos conduz à teoria intermacromolecular do “volume livre” ⇒ efeito
tamis.
15
A probabilidade das moléculas encontrarem espaço suficiente para se difundirem en-
tre os segmentos de cadeias macromoleculares. Isto expressa a dificuldade de difusão de
moléculas grandes, aqui grande significando com relação ao diâmetro médio dos poros.
(a) Redistribuição do volume livre,
(b) Difusão através de “poros flutuantes”,
(c) A difusibilidade diminui exponencialmente com o inverso do grau de hidratação H
do gel.
Em polı́meros hidratados, a difusão apresenta uma relação linear entre a fração volumétrica
(φ ) do solvente e volume livre do sistema total.
logD = logD0− k
(
1
H
−1
)
, (9)
em que:
D0 = coeficiente de difusão do soluto em água
k= constante que depende do tamanho do soluto
H= grau de hidratação do gel.
A notar que se H = 1 (água, hidratação total), então tem-se a simplificação: logD =
logD0, como esperado.
4.8 Domı́nios de Difusão de Solutos em Hidrogéis
O processo de difusão que ocorre em hidrogéis resulta de um efeito conjunto entre dois
domı́nios:
Domı́nio A
Constituı́do de segmentos do polı́mero circundados de água livre e intermediária (como nos
polı́meros de natureza hidrófoba). Há essencialmente uma difusão por solubilização.
Domı́nio B
Composto unicamente de água livre e forma os “poros flutuantes”. Há essencialmente uma
difusão através de poros.
Distribuição e organização da água em Hidrogéis.
A organização da água em hidrogéis pode ser considerada como subdividida em três tipos:
• Água livre
consistindo de moléculas de água com total liberdade.
16
• Água ligada
consistindo de moléculas de água adsorvidas na superfı́cie da molécula do polı́mero
com restrição a sofrer apenas rotação.
• Água intermediária ou interfacial
consistindo n atividade das moléculas de água situada entre aquelas livre e ligada.
Reticulação
A reticulação modifica de maneira significativa o grau de hidratação do gel.
Ela modifica consideravelmente a distribuição da água no sistema. Considerando os efeitos
sinérgicos dos dois mecanismos, a permeabilidade total será expressa por
PT = K.DT = φA.PA +φB.PB, (10)
em que φA e φB são as frações volumétricas em A e B, respectivamente, e PA e PB são as
permeabilidades de A e B, respectivamente, e PA e PB são as permeabilidades de A e B,
respectivamente.
Por definição, o coeficiente de partição no domı́nio B é unitário, logo
PT = K.DT = φA.KA.DA +φB.DB, (11)
sendo KA o coeficiente de partição do p.a. entre a solução e o domı́nio A.
5. Leis de Fick Regem Processos de Difusão
1a Lei: Difusão em Regime Estacionário
2a Lei: Difusão em Regime não Estacionário (Regime transitório)
A primeira lei de Fick [80] estabelece que
J =
dMt
S.dt
=−D∂C
∂x
(12)
sendo J o fluxo expresso em (M.L−2.T−1).
Fluxo: é a velocidade de transferência de massa do soluto (dMtdt ) através de um plano de
superfı́cie S.
[dQdt = velocidade/unidade de superfı́cie].
Ilustrando o EXPERIMENTO DE DIFUSÃO (Fig. 14), considera-se a seguinte figura:
17
Fig. 14. Experimento de difusão. Adaptado de [67].
Na difusão unidirecional (c.f. Fig. 15), tem-se o seguinte esquema:
Fig. 15. Difusão unidirecional (Fonte: o autor).
No caso da primeira Lei de Fick há uma difusão em regime estacionário, e as seguintes
hipóteses (sistema termodinamicamente ideal) são consideradas válidas:
• Coeficiente de difusão independe da concentração.
• Difusão unidirecional.
5.1 Entendendo a Lei de Fick
Repetindo a equação que rege a primeira lei, tem-se
J =
dMt
S.dt
=−D∂C
∂x
. (13)
18
Esta equação implica nas seguintes interpretações:
(i) O Fluxo é diretamente proporcional ao gradiente de concentração.
(ii) A constante de proporcionalidade, D, é o coeficiente de difusão.
(iii) O sinal negativo indica que o sentido do fluxo J se exerce no sentido inverso ao do
gradiente∆C.
5.2 Difusão em Sistemas Reservatórios
No caso de sistemas reservatórios, há três etapas envolvidas, a saber.
• Distribuição do p.a na membrana
• Difusão na membrana
• Liberação no meio externo.
Consideram-se três tipos de sistemas, dependendo do material empregado.
Sistemas macroporosos
Sistemas microporosos
Sistemas não porosos
sistemas macroporosos
Nos sistemas macroporosos, o diâmetro dos poros fica na faixa de 0,1 a 1,0 µm.
De =
Daε
τ
, (14)
em que
De= coeficiente de difusão efetivo e
Da= difusibilidade em meio aquoso.
Define-se usualmente o parâmetro chamado de fator de obstrução, dado pelo quociente
entre
fator de obstrucao =
ε
τ
, (15)
em que ε representa a porosidade e τ representa a tortuosidade.
Os revestimentos mais clássicos são a etilcelulose, polimetacrilatos, etc.
19
sistemas microporosos
Nos sistemas microporosos, o diâmetro dos poros fica na faixa de 50 a 500 Å.
Agora o coeficiente de difusão efetivo é dado por
De =
DaεKr
τ
, (16)
sendo Kr um coeficiente de restrição, Da o coeficiente de difusão em meio aquoso, ε e τ a
porosidade e tortuosidade, como no caso anterior.
λ :=
ds
dp
, (17)
sendo ds o diâmetro do soluto e dp o diâmetro do poro.
Membranas de celulose regenerada e géis.
sistemas não porosos
No caso de sistemas reservatório com material não poroso, consideram-se “poros flutu-
antes” ou uma malha macromolecular (de dimensões tı́pica na faixa de 10 a 100 Å).
• Hidrófobos
• Hidratados
os fatores mais importantes são as interações termodinâmicas soluto-polı́mero (coeficiente
de partição) e a estrutura do polı́mero (reticulação, ramificação, cristalinidade, estado vı́treo
ou emborrachado).
Sistemas não porosos hidrófobos (reticulados ou não)
O mecanismo de difusão se dá por solubilização. Ex: Polidimetilsiloxana (PDMS).
Sistemas não porosos hidratados (hidrogéis reticulados)
Neste caso o mecanismo de difusão em função da lipofilia do soluto:
- no lı́quido intersticial (mecanismo poroso)
- na malha polimérica (difusão por solubilização).
Ex: Polimetacrilato de hidroxietila (PHEMA) Álcool polivinı́lico (PVA).
20
Fig. 16. Lei de Fick de difusão unidirecional: caso 1 e caso 2 (Fonte: o autor).
Lei de Fick
A seguinte análise pode ser feita:
CASO 1
∆C =C2−C1 < 0 (18)
Se ∆C < 0⇒ J > 0 (19)
CASO 2
∆C =C2−C1 > 0 (20)
Se ∆C > 0⇒ J < 0. (21)
O sinal de J e ∆C são opostos!
Aplicações da 1a Lei de Fick:
Sistemas Reservatórios: Gradiente de concentração constante.
Sistemas Matriciais: Gradiente de concentração variável em função do tempo.
No segundo caso, a distância de difusão aumenta continuamente à medida que o soluto
é liberado da forma farmacêutica.
Aplicações da 2a Lei de Fick:
Difusão em regime não estacionário (transitório)
dC
dt
= D
∂ 2C
∂x2
. (22)
21
A velocidade de variação da concentração em função do tempo t, a uma distância x, é
proporcional a velocidade de variação do gradiente de concentração no ponto em análise.
5.3 Sistemas Reservatórios (membranas)
Dois tipos de sistemas reservatório com membrana (Fig. 17) são considerados:
• Atividade constante
• Atividade variável.
Fig. 17. Difusão em sistemas reservatório: sistemas com membrana porosa (Fonte: [12]).
A aplicação direta da 1a lei de Fick, resulta em:
J =
dMt
Sdt
= D
[Cm(0)−Cm(l))]
l
=
D∆Cm
l
, (23)
em que
∆Cm é a diferença de [p.a] na membrana x(0) e x(l); l denota a espessura da
membrana e D é o coeficiente de difusão do soluto na membrana.
Valores de concentração membranar raramente são conhecidos, porém estão ligados via
coeficiente de partição à concentração de camadas adjacentes:
Cm(0) = K1C(0) em x = 0,
22
e
Cm(l) = K2C(l) em x = l.
Assim
J =
dMt
Sdt
= D
[K1C(0)−K2C(l)]
l
. (24)
Assume-se que K1 = K2 = K. Considerando então o mesmo coeficiente de partição K,
segue-se:
J =
dMt
Sdt
= DK
∆C
l
. (25)
∆C é dessa feita a diferença (gradiente) de concentração entre as duas fases externas à
membrana!
Condições “sink”
Se o meio é bastante diluı́do (15% do valor da solubilidade do p.a.), então se pode
assumir que C(l)≈ 0, e logo
J =
dMt
Sdt
= DK
C(0)
l
. (26)
Duas conclusões podem ser estabelecidas a partir desta relação:
(a) O fluxo é diretamente proporcional à difusibilidade do soluto na membrana, coefi-
ciente de partição, concentração do p.a. no compartimento reservatório;
(b) O fluxo é inversamente proporcional à espessura da membrana.
Frequentemente se considera o fluxo normalizado (análise dimensional M.L−1.T−1),
definido por
Jl = DKC(0). (27)
Considerando então a permeabilidade P = KD/l, tem-se
J =
dMt
Sdt
= P∆C. (28)
Resolvendo a equação diferencial de variáveis separáveis (integrado a equação), chega-se
finalmente a:
Mt =
SDK∆C
l
.t (29)
Um perfil tı́pico de liberação em sistema reservatório regido pela Equação 29 é linear como
ilustrado a seguir (Fig. 18).
23
Fig. 18. Perfil ideal de liberação em um sistema reservatório com membrana porosa (Fonte: o
autor).
Sistema reservatório com atividade constante: Condições de Saturação
Excesso de p.a. ⇒ concentração constante no compartimento reservatório.
água
óleo
pó seco
O fluxo máximo (ou fluxo limite) pode ser encontrado via
Jmax =
DKCS
l
=
.CS
l
=
DCSm
l
, (30)
em que CS é solubilidade do soluto no reservatório e CSm é a concentração de saturação na
membrana.
Tabela 3. Vias de administração dos sistemas de liberação de fármacos. Fonte: ([38], pag.70).
24
Fig. 19. Vias de administração dos sistemas de liberação controlada (Fonte: [60]).
25
6. Sistema Reservatório com Atividade Constante
6.1 PILO®Sistema Reservatório
Fig. 20. Detalhes sobre o sistema de liberação controlada usando reservatório : (a) PILO, para
administração ocular de pilocarpina. (b) colocação no olho do paciente. Adaptado de [67].
Fig. 21. (a) Dimensões do dispositivo PILO®, para administração ocular de pilocarpina e (b) perfil
de liberação (constante em grande parte do tratamento). Para controle de Glaucoma (vide também
[68], [97]).
26
Fig. 22. (a) Pilocarpina, (b) dispositivo PILO 20 [62].
Fig. 23. Foto ilustrativa do dispositivo (reservatório) ocular Ocurset®Alza Corp., para
administração de pilocarpina (Fonte: extraı́do de [40]). Veja também [18], [50].
6.2 Dispositivo intraocular Vitrasert®
Fig. 24. Vitrasert®reservatório ocular para administração de Ganciclovir (anti-HIV) (adaptado de
https://redehlert.cgsociety.org/se2h/vitrasert-device).
27
6.3 Reservatório Cilı́ndrico de Progesterona
Fig. 25. Sistema reservatório cilı́ndrico de borracha contendo progesterona para reposição
hormonal: fotografia da seção transversal.
6.4 Sistema Reservatório de Desogestrel-Estradiol
Fig. 26. Minidisco: Sistema reservatório de borracha contendo desogestrel e estradiol para
reposição hormonal. (Fonte: [36]).
28
7. Sistema Reservatório com Atividade Variável
Concentração variável no compartimento reservatório (condição de não saturação no
compartimento doador).
Diminuição exponencial do ∆C em função do tempo de liberação.
No caso de sistemas reservatório com atividade não constante, a velocidade de liberação
é dada por
dMt
Sdt
=
M∞DK
lV
.exp
(
−SDK
lV
t
)
. (31)
Velocidade de liberação do fármaco aumenta linearmente com a dose do medicamento
no sistemas (C0). Agora é simples calcular a quantidade de fármaco liberada em um instante
de tempo t:
Mt = M∞
[
1− exp
(
SDK
lV
t
)]
, (32)
em que M∞ é a quantidade total de fármaco incorporado ao sistema (passı́vel de liberação
decorrido tempo infinito), C∞ = M∞/V é a concentração inicial no reservatório, Mt/M∞ é a
fração liberada do fármaco no tempo t (%).
Tipos de lı́quido para o reservatório
Apresenta-se uma lista de lı́quidos frequentemente usados em sistemas reservatórios,
no projeto de sistema de liberação com velocidade constante.• Emulsões do tipo O/W
• Soluções micelares
• Complexos solúveis
• Complexos insolúveis
• Água (para p.a. hidrófobos, ex. progesterona)
• Soluções saturadas de β -ciclodextrina
• Suspensões
• Solução saturada do princı́pio ativo em água.
29
Solução micelar
No caso de reservatório com atividade não-constante com solução micelar, a quantidade
de fármaco liberada é expressa por
Mt = M∞
[
1− exp
(
SPCSa
lVCSs
.t
)]
, (33)
em que CSa é a solubilidade do p.a. em água e C
S
s é a solubilidade do p.a em solução do
tensoativo.
No caso de sistemas de atividade varável, pode ser bastante útil determinar o tempo
de meia-vida do reservatório. Nele, deve ter havido a liberação de metade do fármaco
disponı́vel inicialmente. Se t1/2 denota este tempo, então deve-se impor que
Mt1/2 = M∞
[
1− exp
(
SDK
lV
t1/2
)]
=
M∞
2
. (34)
Isto resulta em uma meia vida expressa por (vide ilustração na Fig. 27):
t1/2 = 0,693
lV
SDK
. (35)
Fig. 27. Tempo de meia vida de sistema reservatório com atividade não constante: ilustração do
perfil e valor (Fonte: o autor).
30
8. Geometrias Tı́picas dos Sistemas-Reservatório (atividade constante ou variável)
Fig. 28. Geometrias tı́picas de sistemas reservatório: (a) filme, (b) cilı́ndrica, (c) esférica.
No que se segue, deduz-se expressões para cada tipo de geometria (Fig. 28).
Geometria Filme
O resultado pode ser obtido desprezando o efeito das extremidades (finitas) e aplicando
então o modelo unidirecional de fluxo (é uma simplificação grosseira, mas fornece bons
resultados práticos).
A velocidade de liberação vale:
dMt
Sdt
= DK
∆C
l
. (36)
A superfı́cie total S a ser considerada é dada pela soma das superfı́cies das duas faces do
sanduı́che.
Geometria Cilı́ndrica
A velocidade de liberação é:
dMt
dt
=
2πhKD∆C
lnre/ri
, (37)
em que re denota o raio externo do cilindro, ri seu raio interno e h a altura do cilindro.
Avaliando-se a quantidade total de fármaco liberada, encontra-se
Mt =
2πhKD∆C
lnre/ri
.t. (38)
31
Geometria Esférica
Calculando-se a velocidade de liberação, chega-se a:
dMt
dt
=
4πKD∆C
(re− ri)/re.ri
, (39)
em que re e ri denotam, respectivamente, o raio externo e raio interno da esfera. Alguma
aproximações podem ser úteis.
Quando re� ri (re/ri ≈ ∞), então vale a aproximação
dMt
dt
= 4πKD∆C.ri. (40)
Quando re/ri ≥ 4, o aumento de re praticamente não modifica a liberação.
COROLÁRIO: A velocidade de liberação pode ser ajustada modificando-se o
conteúdo ou forma do reservatório.
9. Influência do Armazenamento
Discute-se sobre mudanças no perfil de liberação devido ao armazenamento: Aqui cabe
considerar
• Tempo de latência (lag time)
• Tempo de rajada (burst effect)
Se o sistema apresenta um preparação recente, é possı́vel o surgimento de um tempo
de latência tL. Este efeito pode ser melhor compreendido visualmente, por inspeção na
Fig. 29. Já no caso de longo armazenamento, é possı́vel o surgimento de um tempo de
“rajada” tB (Efeito inicial). A mesma observação visual é válida, porém sobre a Fig. 30.
Fig. 29. Tempo de latência em sistemas reservatório: a) sistema reservatório sem latência, b)
sistema reservatório com latência. O valor de tL é mostrado no item b (Fonte: o autor).
32
Tempo de latência (lag time) é ilustrado na Figura 29. Verifica-se um “atraso” no inı́cio
da “liberação regular” (reservatório).
O caso do surgimento de Rajada inicial (burst effect) é ilustrado na Fig. 30.
Fig. 30. Tempo de rajada (burst time) em Sistemas reservatório: a) sistema reservatório sem rajada,
b) sistema reservatório com rajada inicial. O valor de tB é mostrado no item b (Fonte: o autor)
Verifica-se uma “Explosão” no inı́cio da “liberação” (reservatório), até atingir o regime
permanente (estacionário).
Como levar em conta nas equações a presença de uma Latência (Lag time)?
J =
dMt
Sdt
= P.∆C. (41)
Modificando-se as condições iniciais na equação para levar em conta t−L, chega-se a:
Mt =
SDK.∆C
l
.(t− tL). (42)
Claramente, em t = tL, ainda tem-se Mt = 0. A equação só é válida para t tal que
Mt > 0 (liberação). O tempo de latência pode ser avaliado para as diferentes geometrias do
reservatório. Nos casos de filme, cilindro e esfera, tem-se as seguintes relações.
filme tL = l
2
6D , tB ≈−2tL =−
l2
3D
cilindro tL =
r2i −r2e+(r2i +r2e ). ln(re/ri)
4. ln(re/ri)
esfera tL =
(re)−ri)2
6D .
(43)
33
10. Sistemas Matriciais
Os sistemas de liberação matriciais podem ser construı́dos usando uma matriz ho-
mogênea ou heterogênea. Os seguintes cenários são possı́veis:
• Homogêneos
(a) princı́pio ativo em solução
(b) princı́pio ativo em suspensão
• Heterogêneos
(a) princı́pio ativo em solução
(b) princı́pio ativo em suspensão.
Fig. 31. Liberação do fármaco em sistema matricial: (a) sistema matricial homogêneo, (b) sistema
matricial heterogêneo.
34
Fig. 32. Perfil tı́pico da liberação em um sistema matricial de liberação de fármacos.
Caracterı́sticas do sistema matricial
(i) Distribuição uniforme do princı́pio ativo.
Sistemas nos quais a substância medicamentosa está uniformemente distribuı́da na fase
polimérica, seja em solução, seja em dispersão.
(ii) Zona de eluição.
Cria-se uma zona de eluição com espessura crescente.
(iii) Distância constante.
A distância de difusão não é constante em função do tempo.
• Sistemas Homogêneos (p.a. em solução)
Matriz hidrofóbica (PDMS)
Matriz hidrogel (polı́mero + água).
• Sistemas Homogêneos (granulares)
Matriz formada por partı́culas de polı́mero, impermeável ao soluto, circundadas por
uma rede de canalı́culas. Liberação do p.a. por dissolução direta no lı́quido banhante
aos poros matriz obtida por compressão.
35
10.1 Sistemas Matriciais Homogêneos
Princı́pio ativo em solução.
Equações de difusão unidirecional em um meio semi-infinito.
Zona de validade 0≤Mt/M∞ ≤ 0,6.
Mt = 2SC∞
(
Dt
π
)1/2
(44)
e
dMt
dt
= SC∞
(
D
πt
)1/2
(45)
em que C∞ é a concentração inicial do soluto.
Fig. 33. Princı́pio ativo em solução: Perfil de concentração no interior da matriz com p.a. em
solução em diferentes tempos.
10.2 Difusão em Sistemas Matriciais
Geometria do sistema matricial (Fig. 34).
Fig. 34. Geometria de sistemas matriciais: (a) Filme (sanduı́che), (b) Cilı́ndrica, (c) Esférica.
36
10.3 Implantes contraceptivos de Levonorgestrel: Norplant®
Fig. 35. Implantes contraceptivos de Levonorgestrel: Norplant®vide [82].
Fig. 36. (a) Detalhes do implante anticoncepcional, (b) Dimensões de um implante
anticoncepcional em sistema matricial: comparativo com um dedo indicador.
Fig. 37. Observando a posição da colocação do implante anticoncepcional no braço de uma
paciente. https://br.pinterest.com/pin/432556739187113166/
37
10.4 Diferentes Geometrias dos Sistemas Monolı́ticos
As velocidades de liberação de um fármaco dependem da geometria do sistema monolı́tico.
Em particular, observa-se que
Esfera > cilindro > filme
Fig. 38. Difusão em sistemas matriciais em função da geometria do sistema (Fonte: o autor).
Fig. 39. Equações de difusão em sistemas matriciais (D/l2 = D/r2 = 1). Válidas na faixa
0≤Mt/M∞ ≤ 0,6.
38
Na faixa 0,4≤Mt/M∞ ≤ 1, as seguintes equações devem ser consideradas:
Para a velocidade de liberação
dMt
dt
=
8DM∞
π2
.exp
(
−π
2Dt
l2
)
(46)
e para a quantidade liberada,
Mt = M∞.
[
1− 8
π2
.exp
(
−π
2Dt
l2
)]
(47)
11. Sistemas Transdérmicos
A pele separa a rede de circulação sanguı́nea subjacente do ambiente externo e serve como
barreira contra ataques fı́sicos, quı́micos e microbiológicos. Sistemas transdérmicos de
liberação de fármacos favorecem a passagem de p.a. através da pele e na circulação geral
por seu efeito sistêmico [14], [29], [43], [56], [76], [78], [85], [109], [111], [130].
Fatores que afetam a absorção percutânea.
1. Concentração da droga.
2. Áreade aplicação.
3. Solubilidade em água e coeficiente de partição (preferência: forma não ionizada)
4. Princı́pio ativo com peso molecular entre 100 e 800.
5. Hidratação da pele favorece absorção.
6. Melhor aplicado a uma camada córnea fina.
Fig. 40. Pele: stratum corneum, epiderme, vasculatura dérmica, ductos de glândulas écrinas [11].
39
Fig. 41. Construção de adesivos do tipo (Fonte: patchs [103]).
Fig. 42. (a) Detalhes sobre a estrutura da pele (epiderme, derme e camada subcutânea). (b) rotas de
administração: transdérmica, subcutânea e intramuscular (fonte: [118]).
40
Fig. 43. Via transdérmica: Esquema de um sistema transdérmico para administração de fármacos.
Fig. 44. Sistemas transdérmicos comerciais. (a) Alza/Ciba-Geigy Transderm-Nitro (reservatório
microporoso), (b) Searle Nitrodisc (sistema monolı́tico, (c) Key Nitro-dur (sistema monolı́tico), (d)
Pharma-Schwarz Deponit (sistema misto monolı́tico-reservatório).
41
Fig. 45. Vias de permeação de fármacos na administração transdérmica: via intracelular, via
transapendágea, e via intercelular (adaptado de [72], [89] e [98]).
12. Sistemas Homogêneos com p.a. em Suspensão
Modelo de Higuchi [6]
(derivado da 1a lei de Fick-difusão)
• Dissolução superficial da matriz
• Zona de separação da substância em solução
• Zona de equilı́brio de p.a. em solução e em suspensão
Higuchi: Hipóteses
(a) Gradiente de concentração constante entre a interface (situada a uma distância hm no
tempo t) e a superfı́cie do sistema,
(b) Condições pseudo-estacionárias,
(c) Fluxo unidirecional.
42
Fig. 46. Perfil de liberação do princı́pio ativo em suspensão em sistema monolı́tico homogêneo a
diferentes tempos.
Equações de Higuchi [6]
Modelos válidos para até 50% de liberação
dMt
dt
=
S
2
[
DCsm
t
(2C∞−Csm)
]1/2
, (48)
e
Mt = S [DCsm (2C∞−Csm) t]
1/2 . (49)
Sob condições (tı́picas, usuais), C∞�Csm, de forma que as equações anteriores podem ser
simplificadas (aproximadas) por
dMt
dt
=
S
2
[
2DC∞Csm
t
]1/2
, (50)
e
Mt = S [2DC∞Csmt]
1/2 . (51)
13. Sistemas Heterogêneos
13.1 Sistemas Heterogêneos com p.a. em Solução
Difusão do soluto ocorre unicamente no meio aquoso presente na rede de canalı́culas situ-
adas entre as partı́culas do polı́mero.
43
Difusibilidade considerando o coeficiente de difusão Da, a porosidade ε e a tortuosidade
τ do sistema.
As Equações de liberação são:
dMt
dt
=C∞
(
Daε
τπt
)1/2
, (52)
e
Mt = 2C∞
(
Daεt
πτ
)1/2
. (53)
Aplicação tı́pica: Liberação de substâncias muito hidrossolúveis incorporadas em pe-
quenas quantidades em matriz inertes (plásticas ou lipı́dicas) [e.x. PVA].
13.2 Sistemas Heterogêneos com p.a. em Suspensão
As Equações de liberação são:
dMt
dt
=
S
2
(
Daε
τt
Csa(2C∞− εCsa)
)1/2
, (54)
e
Mt = S
(
Daε
τ
Csa(2C∞− εCsa)
)1/2
t1/2 (55)
usando ε := ε0 +C∞/ρ , sendo ε0 é a porosidade inicial e ρ é a densidade do soluto.
14. Sistemas Hı́bridos para liberação de medicamentos
Sistemas laminados tem uma configuração como ilustrado na Fig. 47.
Fig. 47. Sistemas hı́bridos: sistemas laminados (Fonte: o autor).
As Vantagens dos sistemas laminados incluem:
(a) Segurança (adequada)
(b) Resistência mecânica alta
(c) Cinética de ordem zero.
44
Nos sistemas laminados vale a relação
h2M =
2DMlBKhM
DB
=
2DMCsM
C∞
, (56)
em que
M denota a matriz-reservatório,
B denota a camada polimérica que controla difusão,
hM é a espessura da camada da matriz eluı́da num dado instante de tempo t,
K :=CSM/C
S
B é o coeficiente de partição.
Nos sistemas laminados, são considerados dois casos:
Caso 1. DB� DM
Caso 2. DB� DM.
Os comportamentos das cinéticas são distintos.{
caso 1 Mt = 2SC∞
(Dt
π
)1/2 e dMtdt = SC∞ ( Dπt )1/2
caso 2 Mt =
SDBCSMt
K.lB
=
SDBCSB
lB
t e dMtdt =
SDBCSB
lB
.
(57)
Constata-se que, no caso 2, é possı́vel obter uma cinética de ordem zero, i.e., liberação do
medicamento com taxa constante.
15. Sistemas Reservatório com Dupla Camada de Difusão
Sistemas Reservatório com dupla camada de difusão: há duas camadas limitantes da di-
fusão, correspondendo a
1a CAMADA
Referente ao solvente, confinada ao interior do reservatório.
2a CAMADA
Camada aquosa situada no exterior do dispositivo.
Este arranjo encontra-se ilustrado na Fig. 48, entre o meio doador e o meio receptor.
45
Fig. 48. Esquema das duas camadas limitantes da difusão no sistema de reservatório
dupla-camada. (Fonte: [67]).
No modelo reservatório com duas camadas limitantes da difusão a equação de liberação
fica sob a forma
dMt
Sdt
=
DSDmDaKm/sKa/s
hSDmDaKm/sKa/s + lDSDaKa/s +haDSDmKm/s
CSS (58)
Índices
s⇒ solvente no reservatório
m⇒ membrana polimérica
a⇒ meio aquoso
h⇒ espessura da camada
Km/s⇒ coeficiente de partição membrana-solvente
Ka/s⇒ coeficiente de partição aquoso-solvente.
Ocorre uma simplificação quando a camada interna não é a camada limitante da difusão.
Neste caso,
dMt
Sdt
=
DSDmDaKm/sKa/s
lDSDaKa/s +haDSDmKm/s
CSS (59)
ou seja,
dMt
Sdt
=
DmDa
lDa +haDmK
CSS . (60)
46
Para uma camada muito fina ou K elevado, outra simplificação decorre, resultando em
dMt
Sdt
=
DaCSm
haK
. (61)
16. Sistemas Controlados Quimicamente
Aqui se consideram dois tipos: os biodegradáveis e aqueles com cadeias laterais. Sinteti-
zando, tem-se
Sistemas Biodegradáveis
Erosão homogênea,
Erosão heterogênea.
Sistemas com Cadeias Laterais
Reticulados (cross-linking),
Não reticulados.
16.1 Sistemas Biodegradáveis
- Bioerosão
- Reabsorção
Vias tı́picas de administração: Oral, retal, vaginal, ocular etc. (todas as vias, particular-
mente para via parenteral).
Vantagens: O substrato é susceptı́vel a desaparecer no organismo e consegue-se elimi-
nar o desconforto da retirada de implantes cirúrgicos no final do tratamento.
Mecanismos de degradação de polı́meros
Os principais tipos de mecanismo que provocam a degradação de polı́meros são listados
a seguir.
1. TIPO I – Solubilização por ruptura de pontos intermediários.
2. TIPO II – Solubilização por hidrólise, ionização de grupamentos laterais.
3. TIPO III – Solubilização por ruptura de cadeias poliméricas em moléculas pequenas.
4. TIPO IV - Combinação de diferentes mecanismos.
47
Na Fig. 49 ilustra-se a erosão homogênea e a degradação por difusão nos sistemas
biodegradáveis.
Fig. 49. Erosão homogênea versus difusão: adaptado de [12].
Mecanismo: Combinação de erosão e difusão.
Modelo de Heller
A permeabilidade P do polı́mero aumenta consistentemente até um ponto crı́tico, no qual o
controle exercido pela forma farmacêutica cessa. O aumento em P a partir de certo ponto
resulta na cisão de cadeias macromoleculares.
Hipótese:
A permeabilidade é proporcional ao número de ligações, i.e.
P
P0
=
numero inicial de ligacoes
numero de ligacoes restantes
=
N
N−Z
, (62)
em que P0 é a permeabilidade inicial (t = 0) e P é a permeabilidade após Z ligações romp-
idas (t).
Obtém-se uma cinética de primeira ordem dZdt = k (N−Z), em que k é a constante de
velocidade de primeira ordem [k] = t−1. A solução da equação diferencial é
ln
(
N
N−Z
)
= kt (63)
o que implica de imediato que há um crescimento exponencial da permeabilidade com a
evolução do tempo:
P = P0 exp(kt). (64)
48
Para o cálculo da velocidade de difusão em sistemas biodegradáveis com erosão ho-
mogênea, considera-se um processo de difusão de soluto numa matriz na qual a permeabil-
idade é uma variável, evoluindo temporalmente. Usando a fórmula já obtida, segue-se
dMt
dt
=
S
2
[
2PC∞
t
]1/2
, (65)
sendo que P é dado via Equação 64. Assim, no caso de difusão de soluto numa matriz na
qual a permeabilidade é variável, chega-se à
dMt
dt
=
S
2
[
2P0 exp(kt)C∞
t
]1/2
. (66)
Em termos do perfil cinético, é válido ilustrar uma comparação entre um perfil tı́pico
com liberação por difusão e o perfil de biodegradávelem sistema homogêneo, proposto no
Modelo de Heller (Fig. 50).
Fig. 50. Cinética de sistema de liberação biodegradável: Velocidade de difusão em sistemas
biodegradáveis homogêneos (Fonte: o autor).
No caso de sistema biodegradável com erosão (heterogêneo) do polı́mero, o mecanismo
é diferente, e encontra-se ilustrado na Fig. 51.
49
Fig. 51. Sistema biodegradável com erosão do polı́mero.
Exemplos de sistemas comerciais de liberação controlada são ilustrados na Fig. 52.
Fig. 52. Evolução de implante, ilustrando erosão do polı́mero.
Resta ainda os casos de sistemas biodegradáveis com erosão heterogênea. Aqui, a ve-
locidade de difusão no sistema é caracterizada por:
50
- Erosão mantém-se confinada na superfı́cie.
- Geometria do sistema é conservada (Hopfenberg’s model).
Mt
M∞
= 1−
[
1− k0t
aC∞
]n
, (67)
em que k0 é a constante de velocidade (erosão) de ordem pseudo-zero em unidades (ML−1T−1).
O valor do ı́ndice n depende da geometria, sendo que tipicamente os valores inteiros mais
usuais são: (n = 1 em filme, n = 2 cilı́ndrica, n = 3 esférica). O parâmetro a corresponde
ao raio do cilindro ou esfera ou metade da espessura do filme.
17. Sistemas Controlados por Solvente
Uma classificação geral inclui as chamadas bombas osmóticas e sistema via intumesci-
mento.
1. Pressão Osmótica
Bombas osmoticas
{
com diafragma
sem diafragma
2. Intumescimento
Hidrogéis.
17.1 Bombas de Pressão Osmótica
alza-bomba osmótica e OROS®ilustrada nas Figuras 53 e 54. Vale a pena iniciar o estudo
com [61] e [77].
Fig. 53. Bomba osmótica elementar OROS.
51
Fig. 54. Bomba osmótica ALZA. (a) detalhes da bomba osmótica, (b) movimento da parte móvel
em presença de água, expulsando o princı́pio ativo. (Fonte: https://www.alzet.com).
As bombas osmóticas proporcionam, sob projeto adequado, uma cinética de liberação
de ordem zero, com velocidade controlada. Como exemplo, apresenta-se a cinética para
uma bomba osmótica de liberação controlada de Indometacina. Constate-se a existência de
duas regiões distintas: um trecho constante (ordem zero) seguido de um trecho parabólico.
Fig. 55. Cinética de liberação de Indometacina da bomba osmótica.
Os componentes de uma Bomba Osmótica são mostrados: agente osmótico, p.a., mem-
brana e diafragma (Fig. 56 e 57).
52
Fig. 56. Componentes de uma bomba osmótica com diafragma. (Fonte: o autor).
BOMBAS OROS®
Fig. 57. Bomba osmótica push pull OROS (Fig.8 em [48]).
Apresentam-se os resultados de uma cinética in vitro de cloreto de potássio em uma
bomba osmótica, mais uma vez explicitando a região de cinética de ordem zero seguida do
trecho parabólico final (referência Fig. 58).
Fig. 58. Cinética in vitro de cloreto de potássio: 20 mg.h−1
53
Fig. 59. Bomba OROS (ALZA): Sistema de administração de medicamentos OROS (Oral
Osmotic). Um núcleo de medicamento é cercado por uma membrana semipermeável que é
perfurada a laser gerando um pequeno orifı́cio. (Fonte:[?]).
A tı́tulo de ilustração das dimensões e formato de bombas osmóticas comerciais, con-
sidere uma série de opções de Bombas Osmóticas ALZET®, disponı́veis em três tamanhos
distintos. As medidas são apresentadas nas Figuras 60 e 61, bem como as respectivas taxas
de liberação do fármaco em cada sistema.
54
Fig. 60. Dimensões de bombas osmóticas comerciais: três versões de bomba ALZET®
https://www.alzet.com/products/alzet pumps/specifications/ (Fonte: [126]).
Fig. 61. Taxas e duração de bombas ALZET®: três modelos, com duração de liberação estimada
entre dois dias e três semanas. (Fonte: o autor).
55
Fig. 62. Kits de infusão ALZET para Cérebro (Fonte: [4]).
Fotos do progresso e do estado de uma bomba oral osmótica (OSMET) ilustram a
evolução de uma bomba sob uso (Fig. 63).
Fig. 63. Fotos de uma bomba OSMET®. (a) Seção mostrando membrana, (b) imersão em água
após 8 h, (c) Orifı́cio feito com laser (d) vista do tablet após 24 h de imersão. (Fonte:[?]).
No que segue, apresenta-se uma lista parcial (ainda que algo desatualizada) de patentes
envolvendo bombas osmóticas de uso oral para liberação de medicamentos.
56
Tabela 4. Patentes envolvendo bombas osmóticas (compilada pelo autor).
bomba osmótica fármaco ano
simples tri-hidrato de indometacina sódica 1981
simples sais cristalinos de dióxido de benzotiazina 1984
simples haloperidol 1986
simples maleato de clorfeniramina 1989
multicâmara osmótica cloridrato de diltiazem 1989
simples nicotina 1992
dupla câmara hidrato de procainamida HCl 1992
dupla câmara verapamil 1992
multicâmara osmótica tandospirona 1993
simples iloprost* com ação contra a malária cerebral 1995
multicâmara osmótica glipizida hipoglicêmica 1996
simples nistatina 1998
simples levodopa 1999
multicâmara osmótica captopril 2000
dupla câmara éter-sulfoalquı́lico ciclodextrina 2000
dupla câmara zafirlucaste 2001
multicâmara osmótica captopril 2001
multicâmara osmótica nifedipina 2002
simples paricalcitol 2006
pressão positiva Treprostinila para tratar lesões isquêmicas 2005
mini-bomba análogos da prostaciclina 2008
reservatório oxicodona (opioide) 2008
simples quinina 2008
simples tramadol e gabapentina 2009
tablet osmótico derivados de tiazolidinediona 2011
dupla câmara mononitrato de isossorbida 2011
dupla câmara biciclol [59] 2013
com promotores de liberação dietanolamina treprostinil (hipertensão pulmonar) 2014
*análogo estável da prostaciclina.
Uma lista de alguns produtos comercias (®) contendo bomba osmótica para liberação
controlada de medicamentos é apresentada na Tabela 5.
57
Tabela 5. Produtos comercializados de medicamentos envolvendo bomba osmótica oral (resumo
de fontes diversas).
marca comercial medicamento
Acutrim® Fenilpropranolamina
Alpress LP® Cloridrato de prazosina
Calan SR® Verapamil
Cardura XL® Mesilato de doxazocina
Concenta® Metillfenidato
Covera HS® Verapamil
Ditrofano XL® Cloreto de oxibutinina
DynaCirc CR® Isradipina
Efidac 24® Pseudoefedrina
Glucotrol XL® Glipizide
Ivomec SR ® Ivermectina
Minipress ® Cloridrato de prazosina
Procardia XL® Nifedipina
Remodulin® Treprostinilo sódico
Teczem® Maleato de enalapril e Diltiazem
Tiamate® Cloridrato de diltiazem
Volmax ® Albuterol
Viadur® Acetato de leuprolida
Pressão Osmótica
Bombas osmoticas Alzet®
{
com diafragma
sem diafragma.
Estudos farmacológicos e biofarmacêuticos (via oral, retal, vaginal e implantes)
Bomba osmótica para via oral
• Oros®(Oral Osmotic System)
• GITS®(Gastro-intestinal Therapeutic System).
Bomba osmótica bicompartimental
• Oros push-pull®
(p.a. fracamente solúveis).
Perfil de liberação de um sistema Oros®: Etapas da liberação
(i) Tempo de latência
- Entrada de meio externo
- Solubilização do princı́pio ativo.
58
(ii) Liberação com velocidade constante do princı́pio ativo.
(iii) Velocidade decrescente de liberação do princı́pio ativo.
(iv) Exaustão do sistema.
Um perfil tı́pico de liberação apresenta as caracterı́sticas daquele apresentado na Fig. 64.
Fig. 64. Perfil de liberação de um sistema Oros®. Três trechos distintos no perfil (Fonte: o autor).
A velocidade de passagem do lı́quido, ou fluxo em uma cinética de liberação de sistema
Oros®é dada por:
dV
dt
=
S
l
Lp (σ .∆π−∆P) , (68)
em que
∆π e ∆P = diferença de pressão osmótica e hidrostática entre o interior e o
exterior do reservatório,
S= superfı́cie da membrana,
l= espessura da membrana,
Lp= permeabilidade mecânica da membrana,
σ = coeficiente de reflexão (grau de permeabilidade seletiva da membrana).
Cinética de Liberação de Sistema Oros®
Se σ = 1 ⇒ passagem de água.
Se σ < 1 ⇒ passagem do princı́pio ativo.
A entrega do soluto através do orifı́cio é dada por:
dMt
dt
=
dV
dt
.C, (69)
em que C é a concentração do p.a. no meio lı́quido expulso da bomba.
59
Combinando as Equações 68 e 69, chega-se a equação geral do dispositivo:
dMt
dt
=
S
l
Lp (σ .∆π−∆P) .C. (70)
Considerando-seo tamanho do orifı́cio e a pressão, tem-se:
1. Quando do orifı́cio for muito grande:
∆P torna-se desprezı́vel com relação a ∆π (∆P� ∆π).
2. Se πi� πe (interior e exterior da bomba):
∆π pode ser substituı́do por π .
Considerando k = Lpσ , então a Equação 70 torna-se:
dMt
dt
=
S
l
kπC. (71)
Considerando o perı́odo de liberação constante (cinética de ordem zero),(
dMt
dt
)
t∈z
=
S
l
kπsCSa . (72)
em que
z é o perı́odo de liberação constante do p.a.
πs é a pressão osmótica provocada pela solução saturada
CSa é a solubilidade do p.a. em água.
A pressão osmótica em condições de saturação equivale a:
πS = iRT
CSa
M
, (73)
em que
i é o número de ı́ons presentes
R é a constante dos gases perfeitos
T é temperatura absoluta (Kelvin)
M é a massa molecular do soluto.
Então, (
dMt
dt
)
t∈z
=
S
l
k.iRT
(CSa)
2
M
. (74)
60
Para uma membrana de dimensões e caracterı́sticas de permeabilidade definidas, a ve-
locidade de liberação é diretamente proporcional a solubilidade ao quadrado do soluto e
inversamente proporcional ao peso molecular do soluto.
Farmacocinética de Bombas Osmóticas
- Fração da substância liberada segundo uma cinética de ordem zero Mz/M∞
Mz
M∞
= 1−C
S
a
ρ
, (75)
em que, M∞ é a dose do fármaco (de densidade ρ) incorporado no sistema com volume
interno V (M∞ = ρV ).
Avaliando o perı́odo da liberação com uma cinética de ordem zero:
tz =
Mz
(dMt/dt)z
. (76)
Considerando o perı́odo da liberação com uma cinética de ordem não-zero(
dMt
dt
)
t /∈z
=
FSCSa[
1+ FSV .(t− tz)
]2 , (77)
em que
tz é perı́odo de liberação com ordem zero,
FS é o fluxo volumétrico em condições de saturação (FS = Skπ/l).
Fig. 65. Cinética de bomba osmótica com liberação constante a uma taxa de 23,5 mg/h durante
praticamente todo o dia (17,8 h).
61
Para o cálculo do fluxo de ordem não-zero em termos da velocidade de liberação em
regime constante, tem-se
(
dMt
dt
)
t /∈z
=
(
dMt
dt
)
t∈z[
1+ 1CSaV
.
(
dMt
dt
)
t∈z
.(t− tz)
]2 (78)
- Fração da substância liberada segundo uma cinética de ordem não-zero:
MNZ
M∞
=
CSa
ρ
. (79)
- Fração da substância liberada segundo uma cinética de ordem zero:
MZ
M∞
= 1−C
S
a
ρ
. (80)
Parâmetros importantes do soluto que vão reger a liberação:
Peso molecular (PM),
Solubilidade do soluto (Ca),
Densidade (ρ).
Solubilidade do p.a. de 40%⇒ Liberação de 80% da dose inicial a uma velocidade fixa.
Se ρ = 1,23 g.cm−3, atinge-se uma liberação de cerca de 60% (veja Fig. 66).
Fig. 66. Farmacocinética de bombas osmóticas: valores ótimos de solubilidade 20 a 40%.
É bastante útil listar as vantagens de bombas osmóticas. As variáveis que influenciam
a liberação:
62
Solubilidade e peso molecular do p.a.; Meio externo (pH e condições hidrodinâmicas)
não influenciam na velocidade de liberação; Taxas de liberação mais elevadas com relação
aos sistemas regidos por difusão; Liberação de soluto de elevado peso molecular; Liberação
pode tornar-se independente das propriedades do p.a. quando adicionado um agente osmótico
em um segundo compartimento do sistema ou for misturado ao p.a. fracamente solúvel.
17.2 Bombas com Intumescimento do Polı́mero
As caracterı́sticas do Sistema com base em intumescimento do polı́mero:
- Hidratação lenta do polı́mero
- Liberação regida pela difusibilidade do soluto na porção gelificada do sistema
- Aumento do volume do sistema (filme ou disco)
- Solubilização do sistema.
Dois pontos a serem destacados incluem: (i) A presença de cristalitos impede a dissolução
do domı́nio amorfo. (ii) Reticulação do polı́mero.
Exemplos: PVA, PHEMA, HEMA/MMA, HEMA/NVP, VA/NVP, E/VA.
Cinética de Sistemas que Sofrem Intumescimento
Verifica-se frequentemente um transporte anômalo (ou não-Fickiano) do solvente. O
polı́mero amorfo e vı́treo encontra-se em contato com solvente no qual é termodinamica-
mente compatı́vel. Os tipos de transporte do solvente que ocorrem são:
Tipos de transporte do solvente
{
Caso II ,
Super caso II.
As cinéticas de sistemas que sofrem intumescimento são, nos dois casos, expressas por:
dMt
Sdt
=C∞K, (81)
e
dMt
Sdt
= nC∞Ktn−1, n > 1. (82)
O mecanismo geral em qualquer dos casos é descrito por
Mt
M∞
= Ktn, e
dMt
Sdt
= nC∞Ktn−1. (83)
63
K e n são constantes próprias do sistema polı́mero-soluto-solvente, ajustadas aos dados
experimentais:
K é velocidade de liberação do soluto
n é ordem da cinética de liberação (Se n = 1, a cinética é de ordem zero, demais casos,
n > 1). A Fig. 67 a seguir compila todos os casos possı́veis.
Fig. 67. Mecanismos de transporte de solvente e cinética de liberação em polı́meros que sofrem
intumescimento: adaptado de [12].
Na prática, para ajustar empiricamente os dados ao mecanismo geral de liberação, os
valores de K e n são obtidos por regressão linear, através do ajuste:
log
(
Mt
M∞
)
= log(K)+n. log(t). (84)
n é obtido da inclinação da reta no gráfico logarı́tmico.
18. Resumo sobre Cinéticas em Sistemas para Liberação Controlada de Fármacos
Fig. 68. Resumo sobre cinéticas em sistemas poliméricos para liberação controlada de fármacos.
64
A seguir, opções disponı́veis comercialmente de sistemas de liberação controlada (Tab.6).
Tabela 6. Sistemas comerciais de liberação controlada: lista não exaustiva.
Produto Ano fármaco Terapêutica
Ocurset® 1974 Pilocarpina glaucoma
Progestasert® 1974 Progesterona contraceptivo
Transderm scop® 1981 Escopolamina cólicas e espasmos
Indocin® 1981 tri-hidrato de Indometacina sódica artrite, bursite e tendinite
Acutina® 1983 Fenilpropanolamina moderador de apetite
Deponit® 1982 Nitroglicerina insuficiência cardı́aca
Catapres® 1985 Clonidina antihipertensivo
Estraderm® 1986 Levonorgestrel anticoncepcional
Eudragit® 1986 Haloperidol antipsicóticos
Vivelle® 1986 Estradiol transdérmico prevenção osteosporose
Minipress XL® 1989 Prazosina antihipertensivo
Norplant® 1990 Levonorgestrel anticoncepcional
Duragesic® 1991 Fentanil transdérmico analgésico opióide
Nicoderm CQ® 1991 Nicotina antitabagismo
Glucotrol XL® 1994 Glipizida antihiperglicemia
Testorderm® 1994 Testosterona reposição hormonal
Nitrodur® 1994 Nitroglicerina insuficiência cardı́aca
Transderm Nitro® 1994 Nitroglicerina insuficiência cardı́aca
Efidac 24® 1995 pseudoefedrina antialérgico
Pseudo-efedrina® 1995 Cloridado de pseudoefedrina antialérgico
Covera-HS® 1996 Cloridrato de verapamil Isquemia Miocárdica
Climara® 1996 Estradiol prevenção osteoporose
Habitrol® 1996 Nicotina antitabagismo
Actisite® 1996 Cloreto de tetraciclina intrabolsa periodontal
Gliadel Wafer® 1996 Carbustina anticâncer (Glioma)
DepoCyl® 1996 Citarabina lipossômica anticâncer
Depomorphine® 1996 Morfina analgésico
DepoAmikacin ® 1996 Amicacina antibiótico
Dynacirc CR® 1997 Clonidina angina pectoris
Targus Lat ® 1998 Flurbiprofeno lombalgia, tendinite, bursite
E-trans ® 2000 Fentanil analgésico
Fematrix® 2001 Estradiol prevenção osteosporose
Effexor ® 2007 Cloridrato de venlafaxina antidepressivo
Adalat® 2012 Nifedipino Fenitoı́na antihipertensivo
Cognex® 2014 Tacrina Alzheimer
Neupro® 2014 Rotigotina transdérmica antiparkinsoniano
65
19. Absorção Nasal de Medicamentos
Na administração intranasal de fármacos há diversos fatores que afetam a absorção nasal.
1. Peso Molecular: < 1000 Dalton
2. Lipofilia
3. Concentração da droga
4. Tamanho de partı́culas: 10-50 mı́crons adere melhor à mucosa nasal.
Fig. 69. Rotas de absorção nasal (Fonte: adaptado https://slideplayer.com/slide/691547/).
CSF =lı́quido cefalorraquidiano [20].
A lista de sistemas de liberação utilizados via nasal é apresentada.
(a) spray nasal
(b) Gotas nasais
(c) Pulverizador de aerossol
(d) Nebulizador com doseamento
(e) Compressa de algodão saturado
(f) Insufladores
(g) Dispositivos de atomização na mucosa
(h) Microesferas.
66
Os promotores de absorção são substâncias capazes de aumentar a