Farmacodinâmica: Estudo dos Efeitos dos Medicamentos

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FARMACODINÂMICA 
 
PERCURSO DO FÁRMACO: EFEITO FARMACOLÓGICO 
 
 
DEFINIÇÃO: É o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos das drogas e dos seus 
medicamentos. 
1. Local de ação 
2. Mecanismo de ação 
3. Efeito terapêuticos e tóxicos 
Considerando um dado medicamento: 
1. Sua ação biológica depende essencialmente de sua estrutura química 
2. Ligam-se aos receptores formando um complexo → Alteração do 
funcionamento celular. 
Ex: Alguns anti-hipertensivos causam relaxamento dos vasos sanguíneos 
(vasodilatação) e diminuição da pressão arterial. 
COMO O FÁRMACO PRODUZ RESPOSTA TERAPÊUTICO NA CÉLULA? 
→ Transdução de sinal. 
 ↘ etapas da transdução de sinal 
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Realce
thai_
Realce
thai_
Realce
 
 
CARACTERÍSTICAS DA TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 
 
→ 1- ESPECIFICIDADE 
 → posicionamentos espaciais diferentes. 
thai_
Realce
 
 
→ 2- AMPLIFICAÇÃO 
→ A adrenalina interage com os 
receptores adrenérgicos no hepatócito, 
fazendo com que esse receptor 
adrenérgico ative uma cascata de 
sinalização, relacionadas a proteína G, 
essa proteína vai ativar uma enzima que 
se chama adenilil-ciclase que vai 
quebrar o ATP e produzir o AMP 
cíclico. Então, x moléculas de 
adrenalina irá produzir 20x moléculas 
de AMP cíclico. As 20 moléculas de 
AMP cíclico vai ativar uma proteína 
chamada de proteína quinase (PKA) 
inativa e a PKA ativa que prossegue 
com a sinalização, dessa forma, 20x 
moléculas de AMP cíclico, vai produzir 
10x moléculas de PKA ativa. A PKA 
ativa vai ativar a Cinase da fosforilase b 
e de 10x moléculas, irá para 100x 
moléculas. A cinase da fosforilase b irá 
ativar o glicogênio-fosforilase α e, 100x 
moléculas de Cinase irá ativar 1000x 
moléculas de Glicogênio. O glicogênio 
vai ativar a glicose-1-fosfato e de 
1000x moléculas irá ativar 10000x 
moléculas. E aglicose será a fonte de 
energia para o músculo se contrair. 
 
 
3- DESSENSITIZAÇÃO/ADAPTAÇÃO 
→ Após o sinal ser ligado ao receptor, irá produzir uma resposta terapêutica ou tóxica, 
porém a resposta inibe o próprio receptor. 
 
→ A proteína G é formada por três subunidades: alfa (α) que ativa toda a cascata de 
sinalização, a beta e gama. As subunidades beta e gama atraem uma molécula chamada 
de beta ARK, e essa molécula vai se ligar ao receptor adrenérgico e vai fosforilar a 
extremidade carboxiterminal (intracelular) desse receptor. Ao ser fosforilado, o receptor 
beta adrenérgico vira um alvo para uma outra molécula denominada de beta arr ( β- 
arrestina ). A β- arrestina consegue identificar a extremidade fosforilada e consegue se 
ligar. Esse processo é endocitado e, ao ser endocitado, o receptor desaparece da 
superfície celular e quando isso acontece ele não fica mais apto a se ligar a adrenalina, 
posteriormente, será fagocitado pela célula. Então, o que ocorre é uma redução do efeito 
por uma dessensibilização, ou seja, a adrenalina age, mas as subunidades beta/gama 
conseguem diminuir a quantidade de receptores beta em sua superfície. Quando os 
níveis de adrenalina diminuem a célula produz novamente um receptor ( o mesmo que 
foi endocitado) que será levado novamente a adrenalina. 
4- INTEGRAÇÃO (entre receptores) 
→ Exemplo da adrenalina(aumenta a glicemia) e da insulina(redução dos níveis 
glicêmicos). A adrenalina é dessensibilizado quando os resíduos de serina são 
fosforilados e isso acontece porque a subunidade beta/gama atrai uma molécula 
chamada de β-ARK e vai produzir a fosforilação dos resíduos de serina. No entanto, 
existe outra forma dos resíduos de serina serem fosforilados que é através da insulina. 
Nesse sentido, a insulina se liga ao seu receptor, além de fosforilar várias outras 
moléculas podendo alterar a expressão de genes, e uma dessas moléculas que irá 
fosforilar é o IRS-1 que vai ativar a Proteína Quinase B (PKB), que vai ativar os 
 
resíduos de serina do receptor da adrenalina. Após isso, esse receptor vai ser endocitado 
(internalizado). A insulina também promove a fosforilação dos receptores de tirosina do 
receptor adrenérgico e, a partir disso, irá ativar uma cascata de fosforilação que vai 
culminar, com os efeitos da insulina, em uma alteração da expressão gênica. 
 
ALVOS TERAPÊUTICOS 
1. Receptores / 2. Trasnportadores / 3. Enzimas 4. Parede/Membrana Celular / 5.Genes 
Como um fármaco interage com um receptor? 
 
Através das ligações dos aminoácidos e o receptor do fármaco. 
 
 
INTERAÇÕES ELETROSTÁTICAS 
 
Pode ser através de ligações iônicas, ligações dipolo permanente, dipolo (ligação 
hidrogênio) 
INTERAÇÕES DE VAN DER WALLS 
 
SUBFAMÍLIA DE RECEPTORES 
 
A) RECEPTORES QUE ABREM CANAIS IÔNICOS 
B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G 
C) RECEPTORES QUE APRESENTAM ATIVIDADE ENZIMÁTICA 
D) RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS 
 
 
 
Os receptores regulados por ligante, são aqueles em que o ligante, fármaco.. se liga ao 
receptor e abre o canal iônico promovendo alteração da condutância iônica (transporte de 
íons para dentro da célula). Os receptores regulados por voltagem, não tem ligantes, mas as 
alterações no potencial de ação da membrana vão alterar a conformação do receptor e ele irá 
se abrir, promovendo a condutância de íons. O receptores regulados por segundo mensageiro, 
a proteína G produz o segundo mensageiro, esse segundo mensageiro se liga no receptor e 
aquele receptor promove uma alteração conformacional e, a partir disso, ele se abre e ocorre 
a maior condutância de íons. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A.a) RECEPTOR DO TIPO CANAL IÔNICO 
 
 
A.a.1) Canal de Na+ ativado por voltagem 
→ Apresentam várias estruturas proteicas e, dentre essas estruturas, há os sensores de 
voltagem(aminoácidos) que podem se carregar positivamente ou se carregar negativamente e 
essa alteração de cargas vai alterar a conformação da proteína, de modo a favorecer ou 
dificultar a entrada desse íon. Então, se houver uma despolarização da membrana (alteração 
de carga elétrica entre o compartimento extracelular e o intracelular), vai haver uma 
mobilização dos aminoácidos, ou seja, vai haver uma movimentação dos sensores de 
voltagem. Esse processo de despolarização favoreceu a abertura desse canal e vai haver o 
fluxo de íons. A hiperpolarização vai deslocar as cargas elétricas dos aminoácidos que vão 
favorecer a alteração conformacional do canal e irá promover o fechamento do canal. 
A.a.2) Canal de Na+ regulado por ligando 
→ Existe subunidades que recebem a acetilcolina que são as subunidades α, que vão 
promover alterações conformacionais no canal, favorecendo a abertura. 
→ PAPÉIS DOS CANAIS IÔNICOS → Atuam principalmente no músculo, há uma 
região nesse músculo que liga o nervo ao músculo chamado de placa motora, a placa 
motora é uma região em que o nervo produz neurotransmissores do tipo acetilcolina e o 
músculo possui receptores do tipo nicotínicos (canais iônicos), que são regulados pelo 
ligando acetilcolina. Então, quando o nervo se despolariza e libera acetilcolina, a 
acetilcolina vai se ligar em receptores nicotínicos na superfície do músculo, 
promovendo a entrada de sódio, despolarização das fibras musculares, promovendo uma 
contração muscular. EX:DOENÇA DA MIASTENIA GRAVIS. 
 
 
B) RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNA G 
→ A interação do ligante externo(S), extracelular ao receptor ® ativa uma proteína 
intracelular ligadora de GTP (G), que regula uma enzima (Enz) que gera um segundo 
mensageiro, X. 
 
→ O receptor do fármaco está acoplado a proteína G, essa proteína é trimérica, ou seja, 
possui 3 subunidades. Uma delas é chamada de alfa(α) e está ligada diretamente a GDP, 
a outra subunidade é a beta e gama. Quando o receptor ligado a proteína G tem o seu 
agonista ligado automaticamente, vai promover a troca do GDP por GTP, então ao se 
ligar, promove a quebra do trímero, liberando a subunidade alfa e deixando a beta e 
gama ao receptor. O alfa se deloca através da membrana plasmática até o efetorativado 
da enzima, e ao ser ativado essa enzima vai promoverá toda a cascata de ativação 
intracelular. 
 
→ A proteína Gs (estimuladora) → abre e ativa os canais de cálcio, ativa a adenilil 
ciclase. 
→ A proteína GI (inibitória)→ Ativa os canais de potássio (hiperpolarização de 
membrana), inibe a adenilil ciclase. 
→ A proteína G0 → inibem os canais de cálcio 
 
→ A proteína Gq → ativa a fosfolipase C 
→ A proteína G12/13 → diversas interações com transportes de íons 
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G: PRINCIPAIS SEGUNDOS 
MENSAGEIROS 
 
→ A proteína Gs ativa as enzimas adenilato ciclase e esse adenilato é capaz de quebrar 
o AMP e produzir o segundo mensageiro AMP cíclico, e esse cAMP ativa a proteína 
quinase A (PKA), após isso esse PKA vai ser capaz de reconhecer substratos, e 
fosforilar esses substratos (enzimas, proteínas transportadoras, proteínas de membrana, 
proteínas contráteis, canais iônicos, etc), ativando ou inativando esses compostos. 
→ A proteína Gq ligada a fosfolipase C é capaz de ativar essa enzima, e essa fosfolipase 
C fosforilada vai produzir dois segundos mensageiros, o IP3 (responsável pelo aumento 
de cálcio intracelular) e o Diacilglicerol (DAG) (responsável pela proteína quinase C 
(PKC). Esses segundos mensageiros também agirão em enzimas, proteínas 
transportadoras, proteínas de membrana, proteínas contráteis, canais iônicos, etc, 
promovendo alterações celulares desses compostos. 
→ A proteína GI age na inibição. 
 
 
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G: SISTEMA DA ADENILATO 
CICLASE 
 
PAPEL DO AMPc 
 
→ O segundo mensageiro, ativa as enzimas que propagarão os sinais do cAMP. 
EFEITOS DO AMPc EM ADIPÓCITOS E CÉLULAS MUSCULARES 
 
 
 
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G: SISTEMA DA FOSFOLIPASE C 
 
 
 
C) RECEPTORES COM ATIVIDADE ENZIMÁTICA 
C.a) RECEPTOR TIROSINA-CINASES 
→ A interação do ligante ativa a atividade tirosina-cinase por autofosforilação. 
 
→ Os receptores tirosina-cinases possuem 2 subunidades, que são 2 alfa e 2 beta, é 
possível perceber que há 2 resíduos de tirosina em cada subunidade beta 
intracelularmente, e esses resíduos de tirosina serão fosforilados para que esse receptor 
seja ativado. O receptor de tirosina-cinase vai fosforilar esse resíduo de tirosina, mas os 
primeiros resíduos que serão ativados são os da própria tirosina. Por exemplo, um 
hormônio se liga liga ao receptor tirosina-cinase, esses receptores de tirosina cinase 
serão autofosforilados, e a partir disso, serão capazes de reconhecer substratos, e ao 
reconhecerem substratos esses substratos serão fosforilados. Essa fosforilação vai ativar 
ou inativar determinada molécula/enzima. 
C.a.b) RECEPTOR TIROSINAFOSFATASE 
→ Vão remover o grupamento fosfato dos resíduos, podendo ser o motivo da ativação 
ou da inativação daquele substrato. 
 
C.a.c) RECEPTOR TIROSINAFOSFATASE INDIRETOS 
→ O receptor não tem atividade enzimática, mas ao se ligar no seu agonista/ligante ele 
atrai enzimas do tipo cinases, são inativas e ao se complexarem com o seu receptor 
essas enzimas se tornam ativas, e desta forma, o complexo enzima + receptor é capaz de 
fosforilar resíduos de tirosina, fazendo com que esses substratos sejam ativados ou 
inativados. 
 
 
 
C.a.d) RECEPTOR DE SERINA/TREONINOCINASE 
→ Os receptores serina e treoninocinase, vão fosforilar resíduos de treonina e serina, 
eles agem como proteínas sinase também, mas vão agir reconhecendo não apenas os 
receptores de serina mas outros aminoácidos também de treonina. 
 
C.a.e) RECEPTOR GUANILIL-CICLASES 
→ A interação do ligante ao domínio extracelular estimula a formação do segundo 
mensageiro GMP cíclico. 
 
 
→ As guanilil-ciclases não irão fosforilar, possuem uma atividade enzimática mais uma 
atividade responsável pela quebra do GTP produzindo GMP-cíclico. 
 
→ EXEMPLO DE RECEPTOR DE INSULINA: ATIVIDADE TIROSINA 
CINASE. 
 
 
RECEPTORES NUCLEARES OU CITOPLASMÁTICOS 
 
 
→ Os fármacos que agem nos receptores nucleares são altamente lipofílicos, então, são 
capazes de atravessar a membrana e se ligar em receptores intracelulares. Por exemplo, 
os hormônios esteroides que se ligam aos receptores esteroides, o complexo hormônio + 
receptor é deslocado para o núcleo onde se ligam a determinadas sequências 
nucleotídicas e regulam a transcrição dessas sequências nucleotídicas. 
REGULAÇÃO DA TRASNCRIÇÃO GÊNICA PELOS HORMÔNIOS 
ESTERÓIDES 
 
↘ ERH –Elemento responsivo ao hormônio 
↘ EP – Elemento promotor 
→ O mecanismo de ação desse tipo de receptor se inicia através da formação do 
complexo hormônio-receptor e ele se liga em sequências nucleotídicas chamados 
de Elementos responsivos ao hormônio e promove uma maior afinidade da RNA-
polimerase pelo seu promotor, ou seja, ele controla a transcrição de determinados 
genes (ex: esteroides). 
 
 
 
 
EXEMPLOS DE FÁRMACO QUE ATUAM EM RECEPTORES 
 
RESUMO DOS TIPOS DE RECEPTORES 
 
AÇÃO E EFEITO DAS DROGAS SÃO A MESMA COISA? 
→ Ação das drogas: Combinação da droga com seu receptor, promovendo assim, 
alterações conformacionais. 
→ Efeito das drogas: Consiste na alteração final da função biológica, consequência da 
ação da droga. 
→ Tipos de efeito das drogas: 
 ↘ Estimulação: Aumento da atividade celular (Ex: Adrenalina estimula 
glândulas salivares); 
 ↘ Depressão: Redução da atividade celular (Ex: Barbitúricos deprimem o SNC); 
 
 ↘ Irritação: Efeito lesivo sobre as células (Ex: Ácidos irritam a mucosa gástrica); 
 ↘ Reposição: Acrescentar molécula ausente ou deficiente (Ex: Insulina no 
diabetes); 
 ↘ Citotóxica: Destruição seletiva de células (Ex: Antibióticos destruindo 
bactérias); 
O QUE É DOSE? 
→ Quantidade adequada de uma droga que é necessária para produzir certo grau 
de resposta em determinado paciente. 
→ A dose de uma droga deve ser determinado em termos de resposta escolhida. 
 ↘ Dose analgésica da Aspirina: 0,3 a 0,6g 
 ↘ Dose anti-inflamatória da Aspirina: 3 a 6g/dia 
→ Tipos de doses 
 ↘ Dose terapêutica 
 ↘ Dose profilática 
 ↘ Dose tóxica 
AFINIDADE (CAPACIDADE DE LIGAÇÃO) 
 
→ Descreve a tendência de uma droga para combinar-se com um tipo particular de 
receptor. 
→ As substâncias químicas que possuem afinidade por um dado receptor podem 
ser classificadas como: agonistas ou antagonistas. 
EFICÁCIA 
→ Efeito máximo que uma droga pode produzir 
DROGA + RECEPTOR 
 
1. Efeito máximo: Agonista pleno/total 
2. Efeito parcial: Agonista parcial 
3. Nenhum efeito: Antagonista 
POTÊNCIA 
→ A concentração efetiva 50 (CE50) é usada para determinar a potência de um 
fármaco. 
→ A concentração em que produze 50% de sua resposta máxima. 
 
 
 
AGONISTAS 
→ AGONISTAS TOTAIS/PLENO: Produzem resposta máxima por ocupar todos os 
receptores ou parte deles. 
→ AGONISTAS PARCIAIS: Não desencadeiam resposta máxima mesmo quando 
ocupam todos os receptores. 
 
ANTAGONISTAS 
→IMPEDEM QUE OS AGONISTAS SE LIGUEM AO RECEPTOR: 
 
↘ ANTAGONISTAS COMPETITIVOS: Se ligam no mesmo sítio do agonista no 
receptor (ligação reversível), (reduz a potência da droga). 
↘ ANTAGONISTAS NÃO COMPETITIVOS: Se ligam no mesmo sítio do agonista no 
receptor (ligação irreversível),(agonista não consegue se ligar mais naquele 
receptor), (reduz a eficácia do fármaco). 
↘ ANTAGONISTAS ALOSTÉRICOS: Se ligam num sítio alostérico e impedem que o 
agonista se ligue ao receptor. (reduz o efeito do agonista), (na presença de 
antagonista, há uma redução do efeito terapêutico máximo). 
 
CURVA DOSE RESPOSTA 
 
→ É uma curva em que é adicionado uma concentração crescente do agonista e 
mede-se a resposta terapêutica. Mede-se a redução da dor em concentrações 
crescentes do analgésico. Além de servir para a comparação de fármacos também. 
 
 
 
→ RELAÇÃO DOSE RESPOSTA 
↘ Indivíduos – Gradual 
 ↕ Respostas mai s intensas à medida que se aumenta a dose. Ex: aumento de pirose 
(eventoadverso(EA)) com o aumento da dose do anti-inflamatório. 
↘ População – Quântica 
↕ A percentagem da população com a resposta aumenta com o aumento da dose. 
Ex: Aumento da frequência de pirose na população com o aumento da dose do anti-
inflamatório. 
 
 
→ O fármaco A e B apresentam a mesma dose letal (ld50), dose necessária para 
matar 50% da população testada (animais). 
→ No gráfico C, é possível analisar que se aumentou a concentração e a resposta é 
diminuída, ao chegar na região de homeostasia, aumenta-se a concentração 
novamente e aumenta-se a resposta terapêutica. Acontece geralmente com 
vitaminas e sais minerais, porque as hipovitaminosas são responsáveis por causar 
doenças, então em baixas concentrações há o efeito doença e quando se é 
aumentada a dose, o efeito diminui, ou seja, há uma redução capacidade do 
indivíduo adoecer. O excesso de vitaminas é capaz de promover uma intoxicação. 
 
 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
 
→ É a relação entre a dose letal 50 e a dose efetiva 50. 
ÍNDICE TERAPÊUTICO DE ALGUNS FÁRMACOS 
 
→ DESVANTAGEM: Não consideram as inclinações das curvas dose-resposta, ou 
seja, leva em consideração apenas a dose letal 50 e a dose efetiva 50. Para evitar 
que se encontrem resultados iguais de índice terapêutico utiliza-se outro 
parâmetro. 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE TERAPÊUTICO E MARGEM DE SEGURANÇA 
→ Leva em consideração a dose letal 1, ou seja, a dose capaz de matar apenas 1% 
da população testada sobre a dose efetiva 99 que é a concentração necessária para 
ser eficiente em 99% da população testada.