Farmacodinâmica

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1 AULA 3 – FARMACOLOGIA/ 4° PERIODO 
F A R M A C O D I N Â M I C A 
→ Farmacodinâmica relaciona-se com os eventos que 
o fármaco desencadeia no organismo pela sua 
interação com receptores específicos. Estudo dos 
efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus 
mecanismos de ação. 
→ Receptor de um fármaco: Receptor ou alvo de um 
fármaco é a macromolécula ou complexo 
macromolecular da célula com o qual o fármaco 
interage para desencadear uma reação celular ou 
sistêmica. Muitas vezes é um receptor de membrana, 
pode ser uma enzima ou proteína do citoesqueleto. 
→ Tipos de interação química entre fármaco-receptor: 
são basicamente mais fracas (hidrogênio, dipolo-dipolo 
e van der Waals). Isso permite que eles liguem e 
desliguem, e quando é forte, a covalente é suficiente 
para dar estabilidade – as fracas precisam de uma 
interação complementar para que cada região possa 
formar uma estrutura de boa afinidade. 
 
 
✓ Fármacos que interagem por meio de ligações 
fracas a seus receptores tendem a ser mais 
seletivos do que os fármacos que se prendem por 
meio de ligações muito fortes. 
 
✓ Ligações fracas requerem um encaixe muito 
preciso do fármaco a seu receptor para que 
aconteça uma interação. Apenas poucos tipos de 
receptores têm probabilidade de prover um 
encaixe tão preciso para uma estrutura de fármaco 
em particular. 
→ Natureza do receptor de um fármaco : 
✓ Receptores fisiológicos: tem um papel de atuar 
como receptor de substâncias endógenas, mas 
podem ser alvos de fármacos. 
 
✓ Enzimas: podem alterar sua atividade ao interagir. 
✓ Carreadores de membrana: inibição de recaptação 
de serotonina por exemplo. 
✓ Canais iônicos 
✓ Ácidos nucleicos (único que não é proteína da lista) 
 
Tipos de interação do fármaco com o receptor, 
considerando o local que ele vai se ligar: 
→ Sítio ortostérico: local da proteína onde o ligante 
endógeno normalmente é reconhecido. Um agonista é 
a molécula que vai se ligar no sítio e ativar esse 
receptor, vai simular a resposta que o agonista 
endógeno faria. Se é um antagonista (no caso de um 
fármaco), vai se ligar e não gera resposta, se fosse uma 
enzima chamaria inibidor competitivo. 
→ Sítio alostérico: não é o sítio de ligação do fármaco 
original ou da enzima, o ativador alostérico é a 
molécula que se liga no outro local do receptor e o 
ativa, e inibidor alostérico o que se liga em outro local 
no receptor e não vai ativá-lo. Pode modular a 
resposta. 
 
 
→ Receptores fisiológicos: são moléculas que já 
participaram como receptores de processos 
 
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endógenos de comunicação celular (receptores de 
neurotransmissores, hormônios, citocinas etc.). 
 
 
 
✓ A taxa de ligação direta de um fármaco ao seu 
receptor pode ser medida in vitro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quanto menor o K, ou seja, se com menos dose já 
conseguiu ocupar 50% do total de receptores 
disponíveis, isso quer dizer que há uma alta afinidade 
do fármaco com o receptor. 
→ Em geral avalia-se uma curva de concentração com 
o efeito: CE50, concentração onde observa 50% do 
efeito máximo, então é concentração eficaz para se 
produzir 50% da resposta do fármaco. 
 
Tem a ver com resposta, não necessariamente tem que 
ligar com metade dos receptores para dar metade do 
efeito máximo, parte disso porque a gente pode ter 
cascatas de amplificação do sinal, então quando liga 
em um receptor ativa 10 proteínas G, e cada uma ativa 
uma via, isso possibilita o efeito máximo sem precisar 
ocupar todos, outra situação são os receptores de 
reserva, o Kd não vai ser necessariamente igual ao 
CE50. 
→ Medidas de potência e afinidade: pode ter um 
fármaco que liga ao receptor e não gera resposta, 
como os antagonistas, a afinidade caracteriza a avidez 
de ligação do fármaco com seu alvo, mas não diz da 
efetividade da resposta. 
 
 EC50 – concentração eficaz para 
se produzir 50% da resposta do fármaco. 
 
Kd – é a constante de dissociação, concentração do 
fármaco se observa metade da ligação máxima. 
 
Medida geral: joga 
um composto 
radioativo que vai 
se ligar aos 
receptores, e a 
coisas inespecíficas. 
 
Gráfico onde 
aumenta a 
concentração 
aumenta a ligação 
da molécula, até 
que os agonistas 
saturem, já que o 
todas as proteínas 
de membrana 
foram ligadas. 
Mais ampliado, pode-se traçar 
no que seria a constante de 
dissociação (K), mede a 
concentração do fármaco que 
precisa adicionar, para ter 
metade do fármaco desligado 
ou ligado. É inversamente 
proporcional á constante de 
afinidade que mede a ligação. 
 
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→ Relação ocupação X resposta máxima: uma taxa de 
ocupação de 50% não determina uma resposta de 50% 
por exemplo. É possível que a resposta máxima ocorra 
com concentrações bem menores do agonista do que 
aquelas necessárias para ocupar todos os receptores. 
 
→ Receptores de reserva: vários agonistas são capazes 
de ativar respostas máximas sem precisar ocupar todos 
os receptores. Observa-se que para alguns receptores, 
o pool de receptores existentes (quantidade) é maior 
do que seria necessário para gerar uma resposta 
máxima = isso é chamado de receptor de reserva. 
Permite uma economia da produção e liberação de 
ligantes endógenos, porque tem muito receptor, 
garante a resposta, mesmo liberando concentração 
baixa dos ligantes. 
 
→ Distinção entre ligação dos fármacos e atividade 
do receptor: 
 
Afinidade: caracteriza a avidez de ligação do fármaco 
com seu alvo, e a eficácia é a capacidade do fármaco 
em ativar o receptor e desencadear resposta. 
 
→ Curva de concentração X efeito: 
 
 
 
 
 
 
 
✓ Agonista pleno – se liga ao receptor e ativa sua 
resposta máxima. 
✓ Agonista parcial – se liga ao receptor e ativa uma 
resposta submáxima. 
✓ Antagonista – se liga ao receptor e não induz uma 
resposta 
✓ Agonista inverso – se liga ao receptor e favorece a 
forma inativa dele. 
→ Potência e eficácia de agonistas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Comparativamente, quanto maior a resposta máxima 
desencadeada por um fármaco maior sua eficácia. O X 
consegue uma resposta muito maior. 
→ Agonistas parciais promovem respostas 
submáximas porque mesmo com os sítios 100% 
ocupados pelo agonista parcial a resposta ainda é 
X e Y produzem 
respostas 
equivalentes, 
aquele com menor 
EC50 é dito mais 
potente 
 
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submáxima sugerindo que os agonistas parciais têm 
diferentes capacidades de ativar o receptor (eficácia). 
 
→ Mecanismos de antagonismo: 
✓ antagonista competitivo – na presença de uma 
concentração fixa do antagonista, concentrações 
crescentes de um antagonista competitivo inibem 
de forma progressiva a resposta ao agonista. A 
curva de concentração-efeito do antagonista é 
desviada para a direita. 
 
 
 
 
 
 
✓ antagonista não competitivo (pseudoirreversível 
ou irreversível) – ocorre quando o antagonista se 
liga no sítio do agonista e se dissocia muito 
lentamente ou não se dissocia. Como acaba não 
tendo “competição” com o agonista aumentando-
se as concentrações do mesmo não se atinge o 
efeito máximo (exceto receptores de reserva). 
 
→ Ativação constitutivas e agonistas inversos: alguns 
receptores podem apresentar atividade intrínseca 
mesmo na ausência do ligante (porcentagem pequena 
na população de receptores totais). Ex.: 
benzodiazepínicos, canabinóides e serotonina. 
✓ Os agonistas inversos se ligam aos receptores e 
favorecem o estado inativo do receptor, reduzindo 
a resposta basal mesmo na ausência do agonista. 
 
→ Modulação alostérica: vai ser a ligação de um 
modulador (agonista ou antagonista) em um local da 
proteína receptora que não é o mesmo que o agonista 
endógeno, pleno ou parcial se liga. Isso pode acarretar 
várias coisas: 
✓Se for um agonista se ligando, pode fazer a 
afinidade do fármaco (se for um agonista 
alostérico) pode aumentar a afinidade do outro 
agonista pelo sistema. A curva se deslocaria para a 
esquerda = aumentando a afinidade do agonista 
ortostérico. 
 
✓ Quando coloca os 2 (agonista e fármaco 
alostérico), causa uma modulação positiva, causa 
uma resposta mais eficaz. 
 
✓ Um antagonista alostérico se liga no sitio, ou um 
inibidor alostérico se liga no sitio que não é o sitio 
ativo, ele reduz a resposta – afinidade ou resposta 
máxima, regulando a eficácia. 
Obs.: Os benzodiazepínicos intensificam a ação do 
GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloreto. 
Resulta no aumento da frequência de eventos de 
abertura dos canais 
 
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→ Outras formas de antagonista: 
✓ Antagonismo químico: quando 2 substâncias se 
combinam em solução e uma inibe a outra (ex. 
dimercaptol sequestra metais pesados e os inibe, 
anticorpos neutralizantes como infliximabe/TNF. 
 
✓ Antagonismo farmacocinético: quando uma 
substância reduz a concentração de um outro 
fármaco, mas sem precisar interagir diretamente. 
 
✓ Antagonismo fisiológico: quando 2 fármacos têm 
ações distintas em receptores ou até células 
distintas que tendem a se anular mutualmente (ex. 
histamina e omeprazol). Ativando o efeito de 
contrair a musculatura, e tem outro que relaxa, 
podem estar agindo em receptores diferentes, mas 
se anulam. 
 
Mecanismos gerais da ação dos fármacos: 
→ Acoplado a proteína G (GPCRs) - todos apresentam 
7 domínios transmembrana, constituem uma grande 
família (superfamília) com mais de 825 GPCRs), cerca 
de 30% dos fármacos agem em GPCRs. 
✓ Diversos ligantes: neurotransmissores, hormônios, 
eicosanoides, lipídeos etc. Grande parte dos 
fármacos age nesses receptores. 
 
✓ Esse receptor quando ativado muda de 
conformação e ativa a proteína G, desencadeiam 
cascatas de sinalização. Começa no receptor onde 
o ligante se liga, ele muda de conformação, 
interage e ativa a proteína G. 
 
✓ Mecanismo de ativação da proteína G: 
 
2 – Ligante se liga: e o receptor muda de conformação 
e interage com a proteína G. Depois ela solta o GDP e 
se liga no GTP (guanosina trifosfato) e dissocia as 
subunidades, a α se solta e agora tanto a α ligada ao 
GTP, quanto a unidade β – γ podem ativar seus efetores 
ou inibir alguma coisa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Proteína G: é trimérica, com 2 
subunidades (α,β,γ), e a α tem 
afinidade com GTP e GDP, 
quando ligada consegue 
quebrar a molécula, tem 
atividade GTPasica. 
1 – Inativo: quando a 
proteína G está no seu 
estado trimérico com α,β e γ 
juntos e ligada no GDP. 
 
 
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Existem proteínas Gs de classes diferentes: 
 
 
 
 
 
 
 
✓ Esse tipo de sinalização por receptores acoplados a 
proteína G vai gerar uma cascata de sinalização, 
que muitas vezes vai envolver 2° mensageiros 
(moléculas pequenas de baixo peso molecular, em 
si não tem uma atividade enzimática), o que elas 
fazem é interagir com outras proteínas e por 
exemplo, promover a atividade delas. 
Normalmente há um aumento e uma queda rápida 
deles no citosol. 
Tipo Gs – como exemplo o receptor β-adrenérgico. 
 
Nessa cascata de sinalização essa proteína Gs vai ativar 
uma proteína chamada adenilil-ciclase, que vai pegar 
uma molécula de ATP, e corta 2 fosfatos, e faz uma 
ligação cíclica, da molécula do fosfato com a do AMP. 
Então vai ter uma adenosina monofosfato cíclica 
(AMPc), também tem fosfodiesterases, que são 
enzimas que quebram essa ligação cíclica não tendo 
mais o AMPc. 
Fosfodiesterases (PDE) degradam nucleotídeos 
cíclicos, como AMPc e GMPc e são alvo farmacológico 
para tratar diversas condições. 
• Quando presente o AMPc ele se liga a sítios que 
tem afinidade, e isso resulta na ativação e uma 
proteína quinase específica (PKA – dependente de 
AMPc). Ela tem a subunidade reguladora e 
subunidade catalítica juntas está inibida, quando o 
AMPc aumenta no citoplasma ele se liga na 
subunidade regulatória e ela perde a afinidade 
pela catalítica, que se solta e tem atividade quinase 
e pode fosforilar seus alvos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Fosforilação de proteínas: vários alvos podem ser 
fosforilados por quinases ou cinases, uma proteína 
qualquer pode encontrar uma cinase vai colocar 
um radical fosfato, e se encontrar uma proteína 
fosfatase que vai tirar esse radical. Isso faz a 
estrutura da molécula se reorganizar, mudança 
conformacional, isso é suficiente para tornar uma 
proteína ativa ou inativa. É uma forma de regular 
processos de forma rápida, deixa a enzima pronta 
desligada, e quando recebe a fosforilação ativa. 
 
Regula/coordena uma resposta celular, ligando e 
desligando as proteínas nessa cascata. 
 
Etapas da via (cascata de sinalização) 
 
1 - O ligante se liga ao receptor metabotrópico no 
lado extracelular; 
2 – Essa ligação altera a conformação do receptor 
que passa então a interagir com a proteína G (s) na 
sua faze citoplasmática; 
3 – A proteína G (subunidade α) desliga do GDP e 
liga ao GTP. 
4 – A subunidades alfa desliga da beta-gama 
5 – A subunidade alfa interage com a proteína 
adenilil ciclase que se torna ativada 
6 – A Adenil ciclase catalisa a formação de AMP 
cíclico 
 
7 AULA 3 – FARMACOLOGIA/ 4° PERIODO 
7 – O AMP cíclico (segundo mensageiro) se liga à 
ativa a proteína quinase A (PKA). 
8 – A PKA ativa fosforila diversos alvos 
intracelulares ativando e gerando assim uma 
resposta na célula-alvo. 
 
 
Tipo Gq: outra via, por fosfolipase C 
✓ Quando a molécula se liga no receptor, o 
mecanismo até a proteína G é muito parecido, 
quando a molécula de sinalização se liga no 
receptor, ele muda de conformação – passa a 
interagir com a proteína G que solta o GDP e liga o 
GTP, dissocia das subunidades alfa da beta-gama e 
ativa a fosfolipase C. 
 
✓ A fosfolipase quebra o fosfolipídio de membrana 
chamado fosfatidil Inositol bifosfato, quebra a 
molécula, deixando uma parte que fica na 
membrana (diacil glicerol) e vai soltar a parte de 
baixo (IP3 – Inositol 3 fosfato). Eles são 
considerados 2° mensageiros, já que alteram a 
atividade de outras proteínas. 
 
Imagem: A subunidade alfa da Gq ativa a enzima PLC 
(fosfolipase C), a PLC catalisa a formação de PIP3 e DAG 
a partir de Fosfatidil Inositol bifosfato. O DAG vai 
ativar uma proteína quinase chamada PKC e o IP3 
solúvel vai até o reticulo endoplasmático, se liga a um 
canal de cálcio e favorece a saída de cálcio do reticulo 
para o citoplasma. 
 
→ Adaptação e receptores acoplados à proteína G – 
algumas formas pelas quais as células-alvo podem se 
tornar adaptadas (dessensibilizadas) a uma molécula 
de sinalização extracelular. 
Sequestro do receptor: dependendo da quantidade de 
ligante, da duração do estímulo a célula pode 
dessensibilizar o receptor, internalizando-o, forma 
uma vesícula, tira da membrana. 
Retrorregulação: degradado no lisossomo, por causa 
de um aumento exacerbado de estímulo. 
(esses dois de cima são mais duradouros, para sair 
disso a célula precisaria sintetizar mais receptores). 
Inativação do receptor: o receptor foi ativado, por 
exemplo por uma PKA, que pode fosforilar a parte de 
baixo do receptor e não permite mais que ele ative a 
proteína G, deixando temporariamente inativado. 
 
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Inativação de proteínas sinalizadoras: como a Adenil-
ciclase. 
Produção de proteínas inibidoras: vai inibir o processo. 
 
 
 
→ Canais iônicos: permitem fluxo de íon através da 
membrana a favor do seu gradiente, são formados por 
proteínas grandes, ou várias subunidades. Sua 
abertura e fechamento pode ser regulada por: 
✓ Voltagem dependentes: são importantes em 
células excitáveis (neurônios e musculares), seres 
humanos expressamvárias isoformas de canais de 
NA+, Ca+, K+ e Cl- dependentes de voltagem. Todos 
os canais voltagem dependentes têm em sua 
estrutura proteica segmentos que regulam a 
seletividade do canal a espécie iônica e segmentos 
sensíveis à voltagem. Os aminoácidos da parte 
interna do poro regulam o que vai entrar e sair. 
 
• Sensor de voltagem dos canais: aminoácidos são 
uma sequência que está presente, e quando a 
voltagem da membrana se altera eles mudam de 
conformação abrindo o poro do canal. 
 
• Canal de Na+ regulado por voltagem: são formados 
por uma subunidade alfa muito grande com vários 
domínios transmembrana, se organiza como canal. 
São alvo de anestésicos locais (como lidocaína) que 
bloqueiam o poro e impedem a condução do 
potencial de ação em neurônios da dor. Vai 
impedir a geração do potencial de ação, não vai ter 
o impulso nervoso. 
 
• Canal de Ca++ regulados por voltagem: importantes 
na contração do músculo cardíaco, e controlam 
fusão de vesículas de neurotransmissores, na 
musculatura lisa controlam o tônus vascular via 
MLCK/calmodulina. Inibidores desses canais 
(nifedipina, dialtiazem e verapamil) são 
vasodilatadores utilizados para tratar angina e 
algumas arritmias cardíacas. 
 
 
✓ Ligantes extracelulares: também chamados de 
receptores inotrópicos, vários neurotransmissores 
atuam dessa forma (receptores nicotínicos, de 
GABA por exemplo). Muitas vezes são formados 
por proteínas transmembrana, que juntas formam 
um poro de 4 ou 5 subunidades. 
Receptores para o nt glutamato, transmissão rápida no 
sistema nervoso 
 
 
ATP também podem ser liberados por 
neurotransmissores, se ligam as purinas. 
 
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• Receptores nicotínicos de ACh: presentes na 
junção neuromuscular, quando um neurônio 
motor ativa uma célula muscular esquelética por 
exemplo, canal se abre e permite entrada de sódio, 
cálcio e PA nesse musculo. 
 
• Receptor de potencial transitório (TRP): canais 
iônicos que tem propriedades distintas, participam 
de várias respostas, estão em várias células e 
existem vários tipos de canais. Subunidades com 6 
domínios transmembranas que se organizam em 
tetrâmeros, formando o canal. 
Por exemplo, os presentes em neurônios sensoriais de 
dor e temperatura, podem ser ativados por vários 
estímulos = polimodais, podem ser ativados 
mecanicamente, temperatura moléculas químicas. 
Tipo o TRPV1 que se abre quando atinge uma 
temperatura mais alta, acima de 50 graus, mas 
também se abre em resposta a uma molécula química 
chamada capsaicina (pimenta), se liga nesses 
receptores, abre e ativa os neurônios. O TRPM8 
ativado no frio e ao mentol. Estão sendo estudados 
como alvos farmacológicos. 
 
✓ Ligantes intracelulares: não são comuns, o 
controlado por GMP cíclico na retina 
 
✓ Mecanicamente: neurônios de tato, por 
compressão estira e abre-se o canal. 
 
✓ Temperatura 
→ Classe relacionado a atividade enzimática: quando 
ativado tem atividade enzimática ou recruta uma 
enzima diretamente. Principais tipos: 
• Receptores tirosina cinase: fatores de crescimento 
(EGF, PDGF, FGF, NGF, IGF, VEGF) e insulina. 
• Receptor de citocina (Jak-STAT) 
• Receptores TGF-b (SMADs) 
• Toll like receptores 
• Receptores de TNF-a (IKK) 
• Receptores guanilil ciclase: não fosforilam, 
sintetizam GMPciclico. 
 
• Essas vias estão sendo estudadas para 
desenvolvimento de fármacos antineoplásicos. 
 
• Receptores tirosina cinase: para a maioria, a forma 
inativa é uma proteína transmembrana que 
atravessa uma vez só, quando o ligante interage 
com as 2 partes do receptor, aproxima os 
monômeros (proteínas) – causa dimerização, que 
tem atividade quinase e elas começam a se 
autofosforilar. Então esse receptor fica cheio de 
fosforilações, ficou com resíduos de fosfato e isso 
recruta proteínas próximas que tem domínio de 
ligação para tirosinas fosforiladas, esse receptor 
agora vira uma plataforma de sinalização, atraindo 
muitas proteínas e favorecendo a atividade de vias 
importantes. 
 
✓ Ativação de Ras: é uma GTPase monomérica. 
Quando o receptor tirosina cinase é ativado, é 
recrutar uma proteína adaptadora (Grb2), liga a 
uma outra proteína (GEF fator que estimula troca 
de nucleotídeo guanina). A Ras inativada está 
ligada ao GDP, e precisa se ligar ao GTP para se 
ativar, mas só quando vai encontrar a GEF vai 
conseguir, interagem, ela solta o GDP e se liga ao 
GTP (se torna ativa), e vai ativar outras vias que 
estão diretamente relacionadas a proliferação e 
crescimento celular (importante no estudo do 
câncer). 
 
 
 
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A Ras ativa vai ativar uma proteína chamada MAP 
cinase (MAPK), essa via está envolvida principalmente 
em respostas de proliferação e diferenciação celular – 
regulam a transcrição gênica. Se essa via estiver 
desregulada pode levar a geração de câncer, existem 
drogas desenvolvidas para o tratamento que tem como 
alvo essas proteínas. 
 
 
Vemurafenibe e drabafenibe – inibidores de bRAF 
mutante (melanoma metastásico) 
Trametinibe – inibidor de MEK (melanoma) 
Cobimetinibe – inibidor de ERK (melanoma) 
 
✓ Outra via ativada por receptores tirosina cinase é a 
da PI3K/Akt (uma enzima, quinase, fosforila lipídeo 
de membrana). Coloca um fosfato no lipídeo de 
membrana transformando um lipídeo chamado 
PIP2 em PIP3, isso vai levar a ativação da enzima 
chamada PKB (AKt). 
Essa via também é relacionada a crescimento celular, 
ativa a mTOR, que é uma proteína que leva a 
crescimento, também pode levar a via das quinases 
está relacionada a sobrevivência celular (inibe morte 
celular). Tumores podem surgir de uma mutação dessa 
via, e a ativação dessa via é antagonizada/inibida pela 
PTEN (fosfatase que regula essa via para impedir uma 
superativação). Dessa forma existem drogas que visam 
o tratamento de tumores (idelalisibe – inibidor de PI3K 
gama (neoplasia de célula B refratária). 
 
 
→ Receptores que estimulam a síntese de GMP cíclico: 
O GMPc é um segundo mensageiro, sintetizado por 
enzimas guanilil ciclase. Receptores (de superfície, são 
ativados → ativa a atividade guanilil ciclase) ativados 
de fatores natriuréticos (promovem suas ações através 
de receptores dessa classe, quando uma molécula se 
liga ele muda de conformação, ativa guanilil ciclase e 
faz GMPc, que ativa proteína PKC). Esse GMPc vai levar 
a relaxamento de determinados vasos, mecanismo de 
controle da pressão arterial. 
→ Existem guanilil-ciclase solúveis, são ativadas por 
óxido nítrico, o mecanismo pelo qual o oxido nítrico 
induz relaxamento de musculatura lisa é através da 
ativação de GMP ciclo levando a relaxamento de vasos 
sanguíneos. Isso também é alvo de fármacos, o GMPc 
é degradado por uma fosfodiesterase, o viagra inibe a 
fosfodiesterase, causa acumulo do GMPc aumentando 
o relaxamento dos vasos.