Aula 6 e 7 - Células B

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Ana Carolina Simões – MED 105 – Aula Imunologia 18/03/2022 
Células B 
Visão Geral 
 As células B são fabricadas pela medula óssea (MO) 
 Os anticorpos são formados por células B e resultam da reorganização aleatória de moléculas VDJ na 
medula 
 Um mesmo anticorpo pode reconhecer até 400 antígenos diferentes 
 Toda célula B tem na sua superfície um anticorpo que é um receptor de antígeno dela, que é da classe IgM 
 Uma célula B só produz um tipo de anticorpo 
 A probabilidade de sair duas células B iguais da MO é quase inexistente 
 Existem 2 tipos de células B 
 Células B1 
 Células B2 
 
Células B1 
 A origem dela é discutível, mas se admite que elas 
tenham origem a partir do fígado fetal, até mais 
que pela MO 
 Corresponde cerca de 5% de todas as células B do 
corpo e são pouco específicas 
 Quando estimuladas, elas respondem em conjunto, 
ocorrendo uma proliferação em massa quando estimuladas 
 Além de possuir o IgM na sua superfície, ela também é responsável pela produção e secreção dessas 
moléculas 
 Essas moléculas produzidas pelas células B1 possuem uma especificidade para antígenos de 
natureza polissacarídica, ou seja, ela reconhece açúcares 
 
 Os açúcares têm como característica principal a baixa variabilidade, o que faz com que os anticorpos 
tenham uma especificidade bastante restrita, o que faz com que eles sejam muito específicos, porém com 
baixa afinidade 
 Esses anticorpos produzidos pelas células B1 também são conhecidos como anticorpos naturais, porque 
são produzidos em grande quantidade no corpo, principalmente no neonato, sendo responsáveis em partes 
pela imunidade dele 
 São importantes na imunidade contra bactérias, principalmente, que apresentam parede rica em 
polissacarídeos 
 Antígenos polissacarídicos estão presentes, por exemplo, em microrganismos encapsulados 
(composta de polissacarídeos) 
 Ex.: pneumococos (gram positiva), meningococos e neisseria (gram negativas) 
 
 As células B1 não modificam a produção dos seus anticorpos, ou seja, produzirá sempre IgM 
 
Células B2 
 Sua origem vem predominantemente da MO 
 
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 A produção pela MO é constante – cerca de 1 bilhão de 
clones a partir da combinação daqueles segmentos VDJ, 
que pela junção de diversos genes vão dar origem a 
porção variável do anticorpo, as quais são as que se 
combinam com o antígeno propriamente dito 
 É nessa região variável que ocorre o rearranjo dos 
segmentos VDJ (feito de forma totalmente aleatória), a 
qual é chamada de Fab (Fração de ligação com o 
antígeno) 
 A Fab não se liga especificamente a cadeia leve ou pesada do anticorpo, ela se liga no todo, dando 
o ponto/sítio de combinação 
 
 Correspondem a 95% de todas as células B do corpo 
 Também são chamadas de células B foliculares 
 Produzem anticorpos de outras classes além da classe IgM (são 5 classes de imunoglobulinas no total) 
 Secreção de outras classes de anticorpos como IgD, IgG 1, IgG 2, IgG 3, IgG4, IgA 1, IgA 2 e IgE 
 Obs.: somente as classes IgG e IgA que apresentam subclasses 
 
 Uma molécula de anticorpo é formada, também, por cadeias leves e pesadas 
 As cadeias leves, iguais entre si, também apresentam pontos de maior variação dadas a 
partir da recombinação de genes, que são chamados de domínios variáveis da cadeia leve 
(cadeia pesada também tem esses domínios) 
 Nos pontos de junção dos segmentos VDJ é gerado uma diversidade, uma vez que no 
DNA podem entrar nucleotídeos diferentes que serão transformados em aminoácidos 
(AA’s) diferentes, o que promove uma variação da proteína e da especificidade do 
anticorpo 
 Além das partes entre os segmentos VDJ, na junção da região variável com a constante das cadeias, 
também pode ocorrer variação genética pela inclusão de novos nucleotídeos 
 
 
 A combinação entre a cadeia leve e pesada gera ainda mais combinações, portanto, cada célula B 
gerada tem seu IgM e sua especificidade 
 
 O que acontece com essas células? 
 Quando as células saem da MO, cada uma dessas células B vão procurar os antígenos específicos 
delas, circulando ao acaso pelos linfonodos e órgãos linfoides secundários até acha-los 
 Por serem células B2, elas encontram uma proteína na sua forma conformacional (tridimensional), 
a qual possui sítios de combinação com o anticorpo, que são chamados de epitopos de conformação 
(antígeno/sítio antigênico) 
 Se o antígeno estiver na sua forma linear (desnaturada), o anticorpo não consegue reconhecer 
 No caso das moléculas de IgM produzidas pelas células B1, além da proteína na sua forma 
conformacional, elas também reconhecem antígenos polissacarídeos 
 O anticorpo que reconhece esse sitio antigênico é capaz de reconhecer sítios semelhantes em 
outras proteínas 
o Existem estatísticas que dizem que um mesmo anticorpo pode se ligar até 400 antígenos 
diferentes 
 
 
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 No linfonodo, a célula que encontra seu antígeno (antígeno cognato), é salva do processo de 
apoptose pela ativação de genes anti-apoptóticos, e a 
partir disso, os oncogenes ou c oncogenes, dão o 
sinal para fazer com que ela prolifere, resultando na 
formação de um clone produtor de IgM, que combina 
com esse determinado antígeno 
 Esse IgM produzido sai do linfonodo e vai para a 
corrente sanguínea 
 Esse é o motivo pelo qual em uma infecção, a 
resposta primária de anticorpos é dada por 
linfócitos B – infecção aguda 
o Infecção por um microrganismo que o 
organismo não “viu” ainda, porém, a probabilidade de que a MO tenha produzido uma 
célula que se combine aquele antígeno é considerável pela grande quantidade de células que 
a medula produz todos os dias 
 A medida que essa célula vai se proliferando ela vai se diferenciando em um outro tipo especial 
de célula B, que é uma célula B final de linha chamada de plasmócito 
o O plasmócito é uma célula maior, com características tintoriais diferentes, núcleo 
aumentado e altamente especializada na produção de anticorpos (produção de mais de mil 
moléculas por segundo), porém possui vida limitada (vive cerca de 30 dias) 
o Algumas dessas células não viram plasmócitos, elas abortam o processo de diferenciação e 
dão origem a célula B de memória, que ficam latentes nos linfonodos na fase 0 do seu ciclo 
celular 
o Em uma segunda exposição ao antígeno, uma parte das células B de memória (também 
compostas de IgM) serão estimuladas e 
eventualmente vão se diferenciar em 
plasmócitos de vida longa (PVL), o qual 
fica responsável pela produção das outras 
classes de anticorpos 
 Enquanto o plasmócito de vida curta 
(PVC) permanece no linfonodo, o 
PVL troca a classe/troca de isotipo 
do anticorpo sem alterar a 
especificidade (mudança das regiões 
constantes da cadeia pesada – deixa de 
produzir IgM e começa a produzir 
IgG, IgA e IgE) e sai do linfonodo se 
dirigindo para a MO, baço ou para os 
sítios de inflamação caso tenha um 
tecido inflamado (atraídos por quimiocinas e fixados por integrinas no local) 
 As células que vão pra MO e baço, vão permanecer na forma de PVL por muitos 
anos, produzindo moléculas de IgG (principalmente), IgA e IgE 
 
 
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 Ainda dentro do linfonodo, também ocorre um outro fenômeno chamado de mutação somática, 
que consiste em uma terceira chance de alterar o seu segmento VDJ após sair da MO, em 
função das necessidades por meio de pequenas 
mudanças na sequência de AAs da região 
variável do anticorpo 
o Permite que haja pequenas variações dentro 
da sequência VDJ de células que já foram 
selecionadas 
o Nesse processo pode ocorrer uma coisa 
inusitada, que é a célula perder a sua 
especificidade, então, ele faz com que haja 
muitas células que reconheçam um mesmo 
epítopo mas com afinidades diferentes, issoé importante porque vírus e parasitas 
mudam de forma aleatória na natureza e 
essa diversidade capacita o nosso 
organismo a se adaptar a essas mudanças 
o Esse fenômeno pode alterar a afinidade de um anticorpo por um antígeno em até mil vezes 
 
 Cada anticorpo IgM tem uma vida de aproximadamente 28 dias, pós esse período eles 
desaparecem 
 Além disso, o anticorpo gerado que sofreu mutação somática pode reconhecer e ter afinidade por 
uma proteína própria, ou seja, acabou sendo formada uma célula B produtora de anticorpos 
potencialmente auto-agressores 
o Isso pode ocorrer, por exemplo, em casos de infecção pelo tripanossoma cruzi (fase 
crônica da doença), pois no flagelo do T. cruzi, há proteínas que apresentam epítopos 
semelhantes à epítopos existentes no sistema nervoso parassimpático dos órgãos que 
normalmente são acometidos nessa doença (intestino, esôfago e sistema de condução do 
coração) 
o Também ocorre com o vírus HIV 
o Além desses dois acima, ocorre, também, com o vírus Epstein Bahr (EBV) 
 Esse vírus é extremamente cosmopolita, ou seja, está persente no mundo inteiro e 90% 
da população mundial já entrou em contato com esse vírus, e consequentemente, possui 
anticorpos para ele 
 Causa infecção em crianças, que normalmente, é uma infecção inaparente, melhorando 
com um tempo 
 Em algumas crianças, adolescentes e adultos, ele causa a mononucleose infecciosa, 
que é uma doença que se caracteriza pela chamada síndrome da mononucleose 
infecciosa 
 Quadro sintomatológico característico da síndrome de mononucleose infecciosa – 
leucocitose com linfocitose (os pacientes podem chegar a ter 15/30 mil leucócitos com 
linfocitose intensa), desvio para direita, linfonodomegalia, hepatoesplenomegalia, 
febre, hipertrofia de amígdalas com secreção, erupção semelhante a rubéola e evolução 
arrastada 
 
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 Casos de infecção pelo citomegalovírus, 
infecção aguda pelo vírus HIV ou pelo 
toxoplasma gondii, possuem um quadro 
semelhante ao descrito acima 
 Esse vírus tem um tropismo especial por células 
B, e quando ele entra nessas células, ele não 
entra pelo receptor de antígenos delas, mas sim 
por outros receptores 
 A partir desse momento que ele consegue entrar, 
ele age como mitógeno, ativando a oncogênese e 
fazendo com que centenas de células B 
diferentes entrem em proliferação policlonal 
(expansão policlonal de células B), fazendo 
com que seja observado o surgimento de clones 
de células B autorreativas, um grande desvio 
para direita, uma grande linfocitose e o surgimento de células atípicas no sangue 
periférico, fazendo com que se pense no quadro de leucemia 
 Cada uma dessas células B que proliferaram vão gerar seus próprios anticorpos, que 
podem, muitas vezes, reconhecer antígenos e auto-antígenos, e esse processo é um 
fenômeno chamado de subversão imunológica 
 Se uma dessas células se expandir pode ocorrer a formação de clones que reconheçam 
antígenos de rubéola e produzam anticorpos para tais, por exemplo, mesmo que a 
infecção seja pelo EBV e que o indivíduo não tenha tido contato com esse antígeno, 
então o diagnóstico do paciente, apesar dessa expansão policlonal, é por mononucleose 
e não por rubéola 
 Isso é possível porque os anticorpos agem de acordo com as suas afinidades 
pelos epítopos conformacionais presentes nas proteínas dos antígenos, e não 
pelas suas especificidades 
 
 A via pela qual um antígeno entra no organismo é muito importante, podendo ser pela pele (uma das 
interfaces do corpo com o ambiente), pelo tudo digestivo, mais especificamente o intestino, que é a maior 
interface do corpo com o ambiente, diretamente pela via respiratória, ou também diretamente na 
corrente sanguínea 
 Quando um antígeno é solúvel e está na corrente sanguínea, ele vai ser filtrado em alguns órgãos, 
principalmente pelo baço, porém o antígeno que entrou pela pele, pode cair na corrente linfática e 
chegar ao linfonodo através de um vaso linfático aferente 
 
Anticorpos 
 Antigamente, quando não se tinha técnicas mais sofisticadas para detecção de anticorpos que se ligavam a 
antígenos mais específicos possíveis, fazia-se a detecção de anticorpos para antígenos do rim de cobaia 
 Na infecção pelo EBV, por exemplo, procurava-se anticorpos contra o rim de cobaia, e o 
aparecimento deles, chamados de anticorpos heterófilos, contra esses antígenos de tecidos de outros 
animais, era comum nas infecções por esse vírus 
 Título de Anticorpos 
 É um processo que acontece na realização do teste de afinidade dos anticorpos pré-existentes 
 O teste de afinidade dos anticorpos acontece da seguinte forma 
 Pega-se uma placa e coloca os antígenos imobilizados nela 
 Após isso, pega-se o soro do paciente, contendo todos os anticorpos, em cima dos antígenos 
fixados na placa 
 Os anticorpos vão grudar nos antígenos, então se usa alguma substância que possa revelar eles 
no local, porém como tem vários presentes, faz-se uma diluição 1 para 1 do soro (1 de soro:1 de 
soro fisiológicos), depois 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, e assim sucessivamente 
 
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 A medida que se vai diluindo a reação, os anticorpos vão sendo eliminados até que sobre o que, 
mesmo com alta porcentagem de diluição, permaneça presente 
 Então, conforme vai ocorrendo a diluição, ocorre a eliminação dos anticorpos que possuem uma 
afinidade menor pelo antígeno e o que permanece ligado a eles, mesmo em altas concentrações 
de diluição, é o que possui a maior afinidade 
 
 
 O isotipo (o que dá a classe do anticorpo) de um anticorpo é definido pela região 
constante de uma cadeia pesada 
 A cadeia leve também tem região constante, que pode ser dividida em cadeia 
kapa ou lâmbida 
 A porção do anticorpo que se liga ao antígeno (Fab) presente na região variável 
da cadeia leve e pesada, possui, na sua porção mais apical, um nome diferente, 
que é chamado de região idiotípica, que é o que caracteriza e diz quem é o 
anticorpo 
 Em 1970, um imunologista chamado Niels Jerne, formulou a teoria da rede 
idiotípica, que consiste em uma rede de conectividade entre as regiões idiotípicas dos anticorpos 
através do mutuo reconhecimento entre elas 
 Se eles se conectam e todo anticorpo possui uma célula B, então as células B também 
participam da formação dessa rede de conectividade 
 Com esses estudos, observou-se que quando ocorre a entrada de um antígeno no organismo, 
imediatamente surge um anticorpo contra ele, que seria denominado como anticorpo 1 
o Nesse caso, dentro da rede, haverá um anticorpo 2 contra o anticorpo 1, que reconhece o 
idiotipo dele, e contra o anticorpo 2 haveria o anticorpo 3, e assim sucessivamente 
o Essa rede, chamada de rede aberta, cresce indefinidamente, 
porém, a teoria diz que ela também se fecha no antígeno 
por meio do anticorpo 3, uma vez que ele guarda a imagem 
interna do anticorpo 1 e o anticorpo 2 a imagem interna do 
antígeno, configurando, dessa forma, uma rede virtual de 
reconhecimento de conectividade dos anticorpos (rede 
fechada) 
o Então, mesmo que o antígeno seja eliminado, a sua imagem 
interna persiste no organismo através da molécula de 
anticorpo 2, caracterizando uma memória molecular 
virtual do antígeno, dando a rede uma configuração dependente desse agente perturbador 
externo 
 Isso envolve bilhões de moléculas de anticorpos e de células B 
 
 A pré-existência dos anticorpos antecede o nascimento 
 Antes da criança nascer, é necessário que já hajam os clones de células B preparados/expandidos no 
seu organismo 
 
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 A consciência da carga antigênica presente no ambiente pela criança é possível, pois, a formação da 
rede fechada e rede aberta dos anticorpos na mãe, vão ser passados da mãe para filho atravésda 
placenta 
 Quando a criança recebe os anticorpos, o anticorpo 1 vai ser reconhecido 
como antígeno, e o anticorpo 2 vai agir como anti-idiotipo do anticorpo 1, 
ou seja, a criança vai realizar cópias do anticorpo 1 que veio para ela 
através da mãe e isso faz com que ela tenha informações antigênicas dos 
antígenos presentes no ambiente 
 O anticorpo 3, que consiste no anti-anti-idiotipo, é semelhante ao anticorpo 
1 (idiotipo) recebido pela mãe, e é quem vai proteger de fato a criança do 
possível patógeno que está presente no ambiente 
 Esse processo é chamado de instrução materno-fetal, e ele foi 
demonstrado através de um experimento com camundongas que sofreram 
injeção de antígeno 
 Depois de algum tempo, foi retirado o sangue do animal, foi preparado o soro contendo 
picogramas de anticorpo, e esse soro foi injetado na camundonga grávida 
 Após algum tempo, o filhote nasceu e o seu sangue foi retirado para estudos, nos quais foram 
observados que esse animal teria supostamente adquirido os anticorpos (na faixa de 
nanograma) da mãe 
 Esse aumento na quantidade de anticorpos é devido a esse processo, uma vez que quando o 
filhote recebe os anticorpos placentários, a sua rede é capaz de amplia-los