Lúpus eritematoso sistêmico

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OBJETIVOS
1. Compreender a etiologia, as manifestações clinicas e a fisiopatologia do Lúpus Eritematoso Sistêmico 
2. Estudar o diagnóstico e o tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Lúpus eritematoso sistêmico
INTRODUÇÃO
O Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica, multissistêmica, de causa desconhecida e de natureza autoimune, caracterizada pela presença de diversos autoanticorpos. 
LES é uma doença autoimune, na qual órgãos e células sofrem algum dano inicialmente mediado por autoanticorpos e imunocomplexos ligados aos tecidos. Na maioria dos pacientes, os autoanticorpos já estão presentes há alguns anos quando surgem os primeiros sintomas clínicos. 
90% dos pacientes são mulheres em idade fértil; pessoas de todos os gêneros, idades e grupos étnicos são suscetíveis. A prevalência mais alta é observada em mulheres afro-americanas e afro-caribenhas, e a mais baixa, em homens brancos.
EPIDEMIOLOGIA
De modo característico, o LES é mais prevalente em mulheres (10:1), principalmente na idade fértil, sendo que os primeiros sinais e sintomas iniciam-se entre a 2° e a 3° décadas de vida. 
As mulheres expostas a contraceptivos orais que contêm estrogênio ou que recebem reposição hormonal apresentam risco maior de desenvolvimento de LES. O estradiol liga-se a receptores presentes nos linfócitos T e B, aumentando a ativação e a sobrevida dessas células (especialmente as autorreativas), favorecendo, assim, a ocorrência de respostas imunes prolongadas. Indivíduos com cariótipo XXY (síndrome de Klinefelter) apresentam risco significativamente elevado de terem LES.
O LES é uma doença universal encontrada em todas as etnias e em diferentes áreas geográficas, mas parece ser mais prevalente na raça negra. É interessante notar uma determinada agregação de doenças autoimunes na família de pacientes com LES, pois aproximadamente 10 a 20% destes pacientes apresentam história familiar de alguma doença autoimune ou lúpus. 
Vários estímulos ambientais podem influenciar o LES. A exposição à luz ultravioleta provoca exacerbações do LES em cerca de 70% dos pacientes, possivelmente por aumentar a apoptose nas células cutâneas ou alterar o DNA e as proteínas intracelulares, de forma a torná-las antigênicas. Algumas infecções e fármacos indutores de lúpus ativam as células T e B autorreativas; se essas células não forem devidamente reguladas, ocorre produção prolongada de autoanticorpos. 
A exposição ocupacional prolongada à sílica cristalina (p. ex., inalação da poeira de sabão em pó ou do solo em atividades rurais) eleva o risco em mulheres negras. O consumo de bebida alcoólica (2 taças de vinho por semana ou meia dose de uma bebida alcoólica qualquer diariamente) diminui o risco de LES. Assim, a interação entre suscetibilidade genética, ambiente, gênero, raça e respostas imunes anormais resulta em autoimunidade.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
A doença é multifatorial e várias condições desempenham um papel predisponente ou coadjuvante na doença. O componente genético merece destaque dentre os fatores envolvidos na patogênese. Sabe-se que existe no LES maior frequência de certos haplótipos dos antígenos de histocompatibilidade (HLA), tanto da classe I como da classe II, que se localizam no cromossomo 6. A influencia dos fatores ambientais também é bem documentada, principalmente com a comprovação de que a exposição à luz solar agrava ou desencadeia a doença. A luz ultravioleta é capaz de induzir e exacerbar a atividade inflamatória, tanto nos quadros cutâneos quanto sistêmicos do lúpus. 
A maioria dos pacientes com LES apresenta autoanticorpos por pelo menos 3 anos antes do surgimento dos primeiros sintomas de doença, sugerindo que a regulação controla o grau de autoimunidade por vários anos antes das quantidades e das qualidades dos autoanticorpos, das células B e T patogênicas e das células residentes teciduais (p. ex., macrófagos) causarem doença clínica. O vírus Epstein-Barr (EBV) pode ser um agente infeccioso capaz de desencadear LES em indivíduos suscetíveis. Crianças e adultos com LES são mais suscetíveis à infecção pelo EBV do que os indivíduos controles de idade, gênero e etnia equivalentes. O EBV contém sequências de aminoácidos que simulam as sequências observadas nos espliceossomas humanos (antígenos RNA/proteína), frequentemente reconhecidos por autoanticorpos em indivíduos com LES. O tabagismo aumenta o risco de LES (RR 1,5). 
Embora certamente exista a influencia destes fatores, é importante ressaltar que a produção anormal de autoanticorpos pelas células B é o principal evento no LES, e esta alteração é a principal característica da doença. Alguns destes anticorpos são extremamente específicos do LES, como o anti-DNA de dupla hélice, anti-Smith e anti-P. 
MANIFESTAÇÕES CLINICAS
No início, o LES pode acometer um ou vários sistemas orgânicos; com o passar do tempo, podem ocorrer manifestações adicionais. A maioria dos autoanticorpos característicos de cada pessoa está presente na época em que aparecem as manifestações clínicas. A gravidade do LES varia de leve e intermitente a grave e fulminante. Cerca de 85% dos pacientes apresentam doença ativa contínua (com o tratamento corrente) ou um ou mais surtos de doença ativa anualmente. Remissões completas permanentes (ausência de sintomas sem tratamento) são raras; no entanto, um baixo nível de atividade da doença na vigência de tratamentos como hidroxicloroquina e/ou dose baixa de prednisona pode ser alcançado em cerca de 35% dos pacientes. Os sintomas sistêmicos, em particular fadiga e mialgias/artralgias, estão presentes na maior parte do tempo. A enfermidade sistêmica grave que torna necessária a terapia com altas doses de glicocorticoides pode ocorrer com febre, prostração, perda de peso e anemia com ou sem outras manifestações dos órgãos-alvo.
	MANIFESTAÇÕES
	SISTÊMICAS
	MUSCULOESQUELÉTICAS
	fadiga
mal-estar
febre
anorexia
perda de peso
	Artralgias/mialgias
Poliartrite não erosiva
Deformidade das mãos
Miopatia/miosite
Necrose isquêmica do osso
	HEMATOLÓGICAS
	CARDIOPULMONARES
	Anemia (doença crônica)
Leucopenia (< 4.000/μL)
Linfopenia (< 1.500/μL)
Trombocitopenia (< 100.000/μL)
Linfadenopatia
Esplenomegalia
Anemia hemolítica
	Pleurisia, pericardite, efusões
Miocardite, endocardite
Pneumonite lúpica
Doença arterial coronariana (DAC)
Fibrose intersticial
Hipertensão pulmonar, SARA, hemorragia
Síndrome de contração pulmonar
	NEUROLÓGICAS
	CUTÂNEAS
	Transtorno cognitivo
Transtorno do humor
Depressão
Cefaleia
Convulsões
Mono e polineuropatia
AVC, AIT
Estado de confusão agudo ou distúrbio do movimento
Meningite asséptica, mielopatia
	Fotossensibilidade
Exantema malar
Úlceras orais
Alopécia
Exantema discoide
Erupção de vasculite
Outras (p. ex., urticária, lúpus cutâneo subagudo)
	RENAIS
	GASTRINTESTINAIS
	Proteinúria ≥ 500 mg/24 h, cilindros celulares
Síndrome nefrótica
Doença renal em estágio terminal
	Inespecíficas (náuseas, dor leve, diarreia)
Enzimas hepáticas anormais
Vasculite
	OCULARES
	TROMBOSE
	Síndrome “sicca”
Conjuntivite, episclerite
Vasculite
	Venosa
Arterial
DIAGNOSTICO
O diagnóstico de LES baseia-se em elementos clínicos e autoanticorpos característicos.
Os critérios têm por finalidade confirmar o diagnóstico de LES nos pacientes incluídos nos estudos. Qualquer combinação de quatro ou mais critérios, com pelo menos um na categoria clínica e um na imunológica torna provável que o paciente tenha LES. 
Os anticorpos ou fatores antinucleares (FANs) são positivos em mais de 98% dos pacientes no decorrer da evolução da doença; testes repetidamente negativos com métodos de imunofluorescência sugerem que o diagnóstico não é LES, exceto se outros autoanticorpos estiverem presentes. Os anticorpos IgG em altos títulos para o DNA de fita dupla e os anticorpos para o antígeno Sm são específicos de LES e, portanto, favorecem o diagnóstico na presença de manifestações clínicas compatíveis. A presença de múltiplos autoanticorpos em um indivíduo sem sintomas clínicos não devem ser considerada diagnóstica para o LES, porém esseindivíduo apresenta maior risco.
Quando o diagnóstico de LES é estabelecido, é importante determinar a gravidade e a potencial reversibilidade da enfermidade, assim como estimar as possíveis consequências das várias intervenções terapêuticas.
	CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAÇÃO DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	MANIFESTAÇÕES IMUNOLÓGICAS
	Cutâneas
· LE cutâneo subagudo, agudo (fotossensível, malar, maculopapular, bolhoso)
· LE cutâneo crônico (lúpus discoide, paniculite, líquen plano-símile, verrucoso hipertrófico, pérnio)
Úlceras orais ou nasais
Alopécia não cicatricial
Sinovite envolvendo ≥ 2 articulações
Serosite (pleurisia, pericardite)
Renais
· Prot/Cr ≥ 0,5
· Cilindros hemáticos
· Biópsia
Neurológicas
· Convulsões, psicose, mononeurite, mielite, neuropatia periférica ou craniana, estado confusional agudo
Anemia hemolítica
Leucopenia (< 4.000/μL) ou linfopenia (< 1.000/μL)
Trombocitopenia (< 100.000/μL)
	FAN > valor negativo de referência
Anti-dsDNA > referência, quando 2× referência no ELISA
Anti-Sm
Antifosfolipídeo (qualquer um entre o anticoagulante lúpico, a RPR falso-positiva, a anticardiolipina e a anti-β-glicoproteína I)
Complemento sérico baixo (C3, C4 ou CH50)
Teste de Coombs direto positivo na ausência de anemia hemolítica
Interpretação: a presença de 4 critérios quaisquer (é necessário pelo menos 1 de cada categoria) qualifica o paciente para ser classificado como tendo LES, com 93% de especificidade e 92% de sensibilidade. 
Siglas: FAN, fator antinuclear; Cr, creatinina; LE, lúpus eritematoso; Prot, proteína; RPR, reagina plasmática rápida.
MANEJO
Não existe cura para o LES, e as remissões completas persistentes são raras. As escolhas terapêuticas dependem de: 
· Se as manifestações da doença ameaçam a vida ou comportam a probabilidade de acarretar lesão aos órgãos, justificando as terapias agressivas;
· Se as manifestações são potencialmente reversíveis;
· Se são as melhores abordagens para prevenir as complicações da doença e de seus tratamentos.
MEDIDAS GERAIS 
· É importante orientar sobre a proteção contra luz solar ou outras formas de irradiação ultravioleta, pelos iscos de exacerbação não só das lesões cutâneas, mas também de quadros sistêmicos. 
· O tabagismo pode dificultar a melhor dos quadros cutâneos e renais.
· A dieta deve ser balanceada e as restrições serão indicadas de acordo com as comorbidades. A suplementação com cálcio e vitamina D é sempre instituída quando são utilizados glicocorticoides. 
· As vacinas com vírus vivos não devem ser prescritas para pacientes com LES 
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
A terapêutica medicamentosa é sempre individualizada, pois depende dos sintomas acometidos e da intensidade do processo inflamatório
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS 
O uso está indicado para o controle do quadro articular crônico, serosites leves e moderadas e febre associada à doença. 
Devem ser utilizados com cautela na doença, particularmente nos pacientes com envolvimento renal, pois podem agravar esta disfunção ou mesmo dificulta o monitoramento dos quadros renais.
GLICOCORTICOIDES 
São preferencialmente usados no inicio da doença ou durante os surtos, pois promovem rápido controlo das manifestações clinicas. Em razão dos efeitos colaterais, a menor dose possível deve ser indicada nesta fase. 
ANTIMALÁRICOS 
Em geral, procura-se associar outros agentes ao glicocorticoide, no sentido de diminuir o seu tempo de uso e promover redução na dose diária. Neste sentido, os antimaláricos são habitualmente prescritos, independentemente do órgão ou do sistema acometido, embora sejam considerados de primeira escolha nos quadros cutâneos e/ou articulares da doença. 
A hidroxicloroquina é o antimalárico de escolha, pois possui menor toxicidade ocular e se mostrou efetiva no controle da atividade inflamatória da doença, na redução do tempo da corticoterapia e na promoção de um melhor controle das dislipidemias. 
IMUNOSSUPRESSORES 
Estão indicados como poupadores de glicocorticoides e para o controle da atividade da doença. Nos casos leves e moderados, utiliza-se a azatioprina, o metotrexato, a ciclosporina e o micofenolato de mofetila. A ciclofosfamida em dose alta estaria indicada nos casos mais graves. 
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA 
Jameson, J. L. Medicina Interna de Harrison - 2 Volumes. Disponível em: Minha Biblioteca, (20th edição). Grupo A, 2019.
Martins, Mílton de, A. et al. Clínica Médica, Volume 5: Doenças Endócrinas e Metabólicas, Doenças Osteometabólicas; Doenças Reumatológicas. Disponível em: Minha Biblioteca, (2ª edição). Editora Manole, 2016.
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