Farmacologia do sistema endócrino

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DESCRIÇÃO
Controle glicêmico a partir da insulinoterapia e dos hipoglicemiantes orais. Regulação dos hormônios
tireoidianos e utilização dos fármacos antitireoidianos. Regulação hormonal durante o ciclo menstrual e
utilização clínica dos estrógenos e progestógenos. Estimulação uterina por meio dos ocitócicos.
PROPÓSITO
Reconhecer as principais propriedades dos fármacos envolvidos com o sistema endócrino, uma vez que
são frequentemente utilizados em nossa população no tratamento da diabetes, hipertireoidismo,
hipotireoidismo, na reposição hormonal ou indução do parto.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever as propriedades farmacológicas da insulina e dos hipoglicemiantes orais, os mecanismos de
ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as principais contraindicações
MÓDULO 2
Descrever a fisiologia dos hormônios da tireoide e as propriedades farmacológicas dos fármacos
antitireoidianos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações
MÓDULO 3
Reconhecer as propriedades farmacológicas dos estrógenos e progestógenos, os mecanismos de ação,
as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações
MÓDULO 4
Identificar as principais propriedades farmacológicas, os mecanismos de ação, as indicações clínicas, os
efeitos colaterais e as contraindicações dos ocitócicos
INTRODUÇÃO
O sistema neuroendócrino compreende uma complexa regulação de inúmeras funções do nosso
organismo por meio de sinais transmitidos entre nossas células e nossos tecidos, sinais esses
determinados por hormônios que são produzidos por diferentes órgãos e liberados na corrente
sanguínea. Neste tema, abordaremos diferentes fármacos que, de alguma forma, modulam a fisiologia
endócrina.
Entre os distúrbios que serão abordados, destacam-se o aumento (hiperglicemia) ou a diminuição
(hipoglicemia) de glicose no organismo, que podem ocorrer por inúmeras alterações, como no
funcionamento da insulina. Portanto, neste material, revisaremos a fisiologia e a farmacologia da insulina
e de outros hormônios importantes que regulam a homeostasia da glicose.
Outros distúrbios frequentes encontrados na população são aqueles relacionados à tireoide. Neste tema,
discutiremos brevemente a estrutura, a regulação e a fisiologia da tireoide, bem como suas principais
alterações. Em seguida, abordaremos os fármacos que substituem os hormônios tireoidianos, quando
estes são deficientes ou não possuem atividade adequada, bem como os fármacos que diminuem a
função tiroidiana quando esta encontra-se aumentada.
Abordaremos também a fisiologia dos hormônios estrógenos e progestógenos, que desempenham
inúmeros papéis fisiológicos, entre eles aqueles necessários para maturação embrionária e concepção.
Atualmente, eles são muito utilizados terapeuticamente em tratamentos de reposição, para contracepção
e controle dos sintomas da menopausa. Além disso, vários antagonistas são frequentemente utilizados
na quimioterapia do câncer.
No final deste material, discutiremos a utilização dos ocitócicos, ou seja, fármacos que estimulam o
útero. Eles são utilizados para induzir contrações uterinas semelhantes às do trabalho de parto vaginal,
mas também podem ser administrados antes do parto para aumentar a dilatação do colo uterino, bem
como após o parto, a fim de auxiliar na contração do útero, além de poder ser usado no tratamento da
hemorragia pós-parto.
MÓDULO 1
 Descrever as propriedades farmacológicas da insulina e dos hipoglicemiantes orais, os mecanismos
de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as principais contraindicações
CONCEITOS
Antes de discutirmos as propriedades farmacológicas da insulina e dos hipoglicemiantes orais, é
necessário relembrarmos conceitos fisiológicos importantes para entendermos onde cada fármaco
atuará.
O pâncreas é o órgão que produz insulina, hormônio responsável pela redução da glicemia, o glucagon,
fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas de glicogênio, e a somatostatina, que modula a secreção
da insulina e do glucagon.
Esses hormônios são secretados pelas células das ilhotas pancreáticas (células β, α e δ, que produzem
insulina, glucagon e somatostatina, respectivamente) e desempenham papéis importantes na regulação
das atividades metabólicas, particularmente na homeostasia da glicose. A insulina e o glucagon
constituem os dois hormônios mais importantes para o controle da homeostasia da glicose. A insulina
promove o armazenamento de energia (glicose) nos tecidos-alvo, reduzindo a glicose da corrente
sanguínea. De modo contrário, o glucagon atua no sentido de elevar o nível de glicemia plasmática e,
consequentemente, reverter os feitos da insulina.
 
Fonte: NoPainNoGain / Shutterstock
 Figura 1: Anatomia básica do pâncreas.
A insulina é uma proteína de 51 aminoácidos que consiste em duas cadeias peptídicas ligadas por
pontes dissulfeto. Ela é sintetizada como um precursor (pró-insulina) que sofre hidrólise para formar a
insulina e o peptídeo C. A secreção de insulina no organismo ocorre dois minutos após a ingestão de
alimentos, em resposta ao aumento transitório dos níveis de glicose e aminoácidos circulantes, seguido
de uma secreção pós-prandial, resposta desencadeada pelas células β.
 
Fonte: WHALEN, 2016.
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 Figura 3: Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em
indivíduos normais e em Diabetes 1 e 2 (DM1 e DM2).
As figuras a seguir ilustram os mecanismos de liberação de insulina, mediante o aumento da glicemia, e
de captação e utilização da glicose pelas células, ações promovidas pela ligação da insulina ao seu
receptor. Vale destacar que estes esquemas referem-se a indivíduos não diabéticos.
PRÓ-INSULINA
 
Fonte: Alila Medical Media / Shutterstock
 Figura 2: Estrutura química da pró-insulina humana (peptídeo C mais cadeias A e B) e da
insulina. A insulina é mostrada na forma de cadeias peptídicas A (roxo) e B (rosa).
PEPTÍDEO C
A quantificação do peptídeo C circulante é o melhor indicador dos níveis plasmáticos de insulina,
embora não desempenhe nenhuma função fisiológica conhecida.
 
Fonte: VectorMine / Shutterstock
 Figura 4: Mecanismo molecular da secreção de Insulina.
Durante o aumento transitório de glicose, há elevação dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os
canais de potássio dependentes de ATP. A diminuição do efluxo de potássio resulta na despolarização
da célula β e na abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, o que desencadeia a secreção
do hormônio, mecanismo que é explorado por vários fármacos, como as sulfonilureias e as meglitinidas.
 
Fonte: VectorMine / Shutterstock
 Figura 5: Efeito da insulina nas células.
Após a liberação da insulina, ela se liga ao seu receptor e estimula a captação e a utilização da glicose,
por exemplo, nas células do fígado, tecido adiposo e músculo esquelético. No entanto, essa regulação
fisiológica é alterada em pacientes diabéticos.
ASSIM, PODEMOS DIZER QUE O PACIENTE COM DIABETES
É AQUELE QUE APRESENTA NÍVEIS ELEVADOS DE
GLICEMIA ASSOCIADOS A UMA SECREÇÃO DE INSULINA
INADEQUADA OU AUSENTE, OU COM COMPROMETIMENTO
DE SUA AÇÃO.
Atualmente, existem quatro classificações clínicas do diabetes. Vamos conhecer cada uma delas a
seguir.
DIABETES MELITO TIPO 1 (DM1)
O DM1, também denominado diabetes melito insulinodependente, manifesta-se mais em crianças,
adolescentes e adultos jovens, sendo caracterizado por deficiência absoluta de insulina devido à
destruição autoimune das células β. Nesses casos, o pâncreas deixa de responder à glicose, e o
paciente apresenta sintomas clássicos, como polidipsia (Sede excessiva) , polifagia (Apetite elevado) ,
poliúria (Micção excessiva) e perda de massa corporal. O paciente com DM1 não consegue manter um
nível de secreção basal de insulina nem responder às variações de glicose circulantes (Figura 3). Para
os pacientes com DM1,a terapia de reposição com insulina é necessária para a manutenção da vida.
 
Fonte: WHALEN, 2016.
 Figura 3: Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em
indivíduos normais e em Diabetes 1 e 2 (DM1 e DM2).
DIABETES TIPO 2 (DM2)
O DM2, também denominado diabetes melito não insulinodependente, corresponde a mais de 90% dos
casos e é influenciado por fatores genéticos, como idade, obesidade e resistência à insulina nos tecidos
periféricos. O paciente com DM2 apresenta uma secreção de insulina insuficiente pelo pâncreas (Figura
3), além de diminuição da quantidade de células β ao longo do tempo. A indicação para restrição
calórica e atividades físicas está associada ao aumento na responsividade à insulina. Portanto, somente
quando as alterações no estilo de vida não são suficientes para a correção da concentração de glicose,
é indicado o uso dos hipoglicemiantes orais.
DIABETES GESTACIONAL
Fisiologicamente, durante a gravidez, a gestante desenvolve resistência à insulina. O diabetes
gestacional é definido como qualquer anormalidade dos níveis de glicose observada pela primeira vez
durante a gravidez, e, se não for controlada, pode causar má formações fetais.
DIABETES DEVIDO A OUTRAS CAUSAS
São exemplos desse tipo de diabetes a pancreatite e as reações após terapia farmacológica.
Conforme discutimos anteriormente, as alterações no funcionamento da insulina podem causar grave
hiperglicemia. Se não for tratada, pode resultar em retinopatia, nefropatia, neuropatia e complicações
cardiovasculares. Assim, a administração de insulina exógena ou outro fármaco hipoglicemiante é
extremamente importante, uma vez que pode reduzir a morbidade e a mortalidade associadas ao
diabetes.
 
Fonte: goffkein.pro / Shutterstock
PREPARAÇÕES DE INSULINA EXÓGENA
O principal objetivo da utilização da insulina exógena é substituir a ausência de secreção da insulina
endógena no paciente com DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina endógena no
paciente com DM2, quando a dieta e outras formas de terapia são insuficientes para controlar a
hiperglicemia. A meta da insulinoterapia consiste em reproduzir a secreção fisiológica de insulina no
indivíduo saudável e repor a insulina basal (noturna, em jejum e entre as refeições), bem como a
insulina em bolo ou prandial (durante as refeições).
A insulina exógena é atualmente produzida por biotecnologia (técnica de DNA recombinante).
Modificações em sua estrutura foram capazes de produzir insulinas com propriedades farmacocinéticas
distintas, mas preservando a especificidade pelo seu receptor. Por ser um polipeptídeo, a insulina
exógena é rapidamente degradada no trato gastrintestinal (TGI), sendo imprópria para administração via
oral – logo, é frequentemente realizada por injeções subcutâneas (SC). A infusão SC contínua de
insulina (bomba de insulina) é uma alternativa que pode ser mais conveniente para alguns pacientes,
eliminando as múltiplas injeções diárias de insulina.
As preparações de insulina são classificadas de acordo com sua duração de ação, em preparações de
ação curta e de ação longa. O gráfico a seguir ilustra o início e a duração de ação das insulinas
descritas anteriormente.
 
Fonte: KATZUNG, 2017.
 Figura 6. Extensão e duração de ação dos análogos da insulina após taxas de infusão de glicose
(mg/kg/min).
Além das modificações na estrutura da insulina, que resultam em alterações na absorção e nos efeito
dos fármacos, variações na forma de apresentação também modificam as propriedades
farmacocinéticas.
 EXEMPLO
A insulina preparada em forma de solução (regular) já está completamente dissolvida e é rapidamente
absorvida. Já as insulinas preparadas em suspensão dissolvem-se lentamente no tecido subcutâneo e
promovem um efeito mais prolongado. É importante salientarmos que dose, local de injeção, fluxo de
sangue, temperatura e atividade física também podem afetar o início e a duração de ação da insulina.
Baseado nestes conceitos, começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas
das preparações de insulina.
Conheça, a seguir, as insulinas de ação curta. São elas:
LISPRO, ASPARTE E GLULISINA
São classificadas como insulinas de ação muito rápida, com o início de ação entre 30 e 90 minutos e
duração efetiva de três a quatro horas.
REGULAR
Também denominada insulina em bolo prandial clássica, possui seu início de ação entre 120 e 180
minutos e apresenta duração efetiva de quatro a seis horas.
De forma geral, as insulinas de ação curta são administradas para mimetizar a liberação de insulina
durante as refeições e controlar a glicose pós-prandial. Essas insulinas são frequentemente usadas em
associação com uma insulina basal de ação mais longa, responsável por controlar a glicemia de jejum.
Elas também (preferencialmente a insulina regular) podem ser utilizadas em emergências, para casos
em que são necessárias correções rápidas de glicose elevada, como no coma hiperglicêmico.
ORIENTA-SE ADMINISTRAR A INSULINA REGULAR POR VIA
SUBCUTÂNEA (SC) 30 MINUTOS ANTES DAS REFEIÇÕES,
AO PASSO QUE AS OUTRAS INSULINAS DE AÇÃO CURTA
PODEM SER ADMINISTRADAS 15 MINUTOS ANTES.
Conheça, a seguir, as insulinas de ação longa. São elas:
NPG
A insulina isófana, ou insulina neutra com protamina hagedorn (NPH), foi desenvolvida pela adição de
zinco e protamina à insulina regular, o que culminou em um complexo menos solúvel, resultando em
retardo na absorção. Ela apresenta um início de ação tardio em cerca de duas a seis horas com duração
de 10 a 16 horas. É usada para controle basal (jejum) nos DM1 e DM2 e, em geral, é administrada com
a insulina de ação curta durante a refeição. Como existe intensa variabilidade de absorção, combinada
com a disponibilidade de outros análogos de ação longa com ação mais previsível, seu uso clínico tem
diminuído.
GLARGINA
A insulina glargina promove a formação de um precipitado no local da injeção, o qual libera insulina por
um período prolongado. Tem início mais lento (uma a quatro horas) do que a insulina NPH e um efeito
hipoglicêmico achatado e prolongado, sem pico, que pode variar de 12 a 24 horas (Figura 3).
 
Fonte: WHALEN, 2016.
 Figura 3: Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em
indivíduos normais e em Diabetes 1 e 2 (DM1 e DM2).
DETEMIR
A insulina detemir é a que apresenta o efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação longa, com
início de ação de uma a quatro horas, com duração de ação entre 12 e 20 horas.
DEGLUDECA
Outra insulina de ação longa é a degludeca, que apresenta o início de ação entre uma e quatro horas,
com duração efetiva de 24 a 42 horas, e provoca hipoglicemia menos grave em comparação à insulina
glargina.
Os esquemas terapêuticos da utilização da insulina exógena – incluindo preparação, dose e frequência
de administração – devem ser individualizados para cada paciente e, com frequência, são ajustados
ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, quantidade e composição das refeições
e níveis de glicemia.
 
Fonte: Numstocker / Shutterstock
Caso não responda ao tratamento padrão (controle glicêmico) com duas, três, ou até mais injeções
diárias de insulina de ação longa, com o intuito de diminuir o número de injeções diárias e melhorar o
controle de glicose do paciente, o médico pode realizar associações entre as insulinas de curta ação e
de ação longa descritas. No mercado brasileiro, existem disponíveis diversas preparações, como 70%
da insulina NPH associada a 30% insulina regular.
Dentre os efeitos adversos do uso da insulina exógena, a hipoglicemia é a mais comum e grave,
entretanto existem outros efeitos relatados, como aumento de massa corporal, reações alérgicas no
local da injeção e lipodistrofia, que pode ser minimizada por rotação do local de aplicação. Os
diabéticos com insuficiência renal podem precisar de redução da dose de insulina.
Conforme já abordado, o principal objetivo da insulinoterapiaé mimetizar a secreção da insulina
secretada no indivíduo saudável. Para isso, muitas vezes, a administração de uma insulina de longa
ação à noite gera um nível basal, enquanto uma insulina de efeito rápido é utilizada antes das refeições,
sendo necessária associação das insulinas.
HIPOGLICEMIA
Paciente apresenta-se taquicárdico, com agitação, tremor, palidez e sudorese intensa.
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LIPODISTROFIA
Atrofia ou hipertrofia do tecido gorduroso subcutâneo, localizado no local da injeção.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Esses fármacos são úteis no tratamento do DM2 não controlado com dieta e atividade física. Os
pacientes que são diagnosticados com diabetes com menos de cinco anos ou após os 40 anos de idade
respondem melhor ao uso destes fármacos. Não há nenhum mecanismo de ação comum a todos os
hipoglicemiantes orais, por isso eles serão abordados baseados em seu mecanismo de ação específico.
METFORMINA
A metformina, medicamento da classe das biguanidas, é o fármaco de escolha para o tratamento de
pacientes com DM2, e é classificado como um sensibilizador à insulina. Aproximadamente 70% dos
pacientes fazem uso de metformina como monoterapia ou em associação a outro fármaco,
principalmente em indivíduos obesos. Seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas já
foi observada redução da gliconeogênese hepática (inibição da produção hepática de glicose – efeito
principal), redução da absorção intestinal de açúcar e aumento da captação e uso de glicose pelos
tecidos-alvo, diminuindo a resistência à insulina. Ela não aumenta a liberação de insulina e, por isso, não
promove hiperinsulinemia. É bem absorvida por via oral, não se liga a proteínas plasmáticas e é
eliminada inalterada pela urina.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
METFORMINA
Os principais efeitos adversos da metformina estão relacionados ao TGI, como anorexia, náuseas,
desconforto abdominal e diarreia, no entanto não há risco de hipoglicemia. Ela é contraindicada para
pacientes idosos e aqueles que apresentam insuficiência renal, devido ao risco de acidose láctica, e
deve ser suspensa em casos de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca ou sepse.
GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA E GLIMEPIRIDA
Esses fármacos estimulam a secreção de insulina das células β do pâncreas, mimetizando o mecanismo
de liberação endógeno. A ligação destes fármacos, derivados da sulfonilureia, ao seu receptor inibe o
efluxo de íons de potássio, com consequente despolarização da membrana. Essa despolarização abre
um canal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação da insulina pré-
formada. Além disso, eles também podem diminuir a produção de glicose pelo fígado e aumentar a
sensibilidade periférica à insulina. Em geral, as sulfonilureias são eficazes, seguras e baratas e,
associadas a metformina, constituem o principal tratamento do DM2.
Administradas por via oral, ligam-se às proteínas plasmáticas, e, assim, podem apresentar interações
medicamentosas com outros fármacos que também se ligam fortemente às proteínas, como as
sulfonamidas e o AAS. São biotransformados pelo fígado e excretadas pelo fígado e pelos rins. A
duração de ação varia de 12 a 24 horas. A glipizida é a que possui meia-vida mais curta (duas a quatro
horas), e deve ser ingerida 30 minutos antes do desjejum, visto que sua absorção é retardada quando
ingerida com alimentos.
Os principais efeitos adversos são hipoglicemia, aumento de massa corporal e hiperinsulinemia, dada a
secreção excessiva de insulina. A glibenclamida é contraindicada na presença de comprometimento
hepático, bem como em pacientes com insuficiência renal. Por atravessar pouco a placenta, porém,
pode ser uma alternativa à insulina em gestantes.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
GLIBENCLAMIDA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
GLIPIZIDA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
GLIMEPIRIDA
REPAGLINIDA E NATEGLINIDA
Esses fármacos, da classe meglitinida, apresentam o mesmo mecanismo de ação das sulfonilureias,
promovendo a liberação de insulina das células β do pâncreas, mas diferem na estrutura química, e
assim apresentam início de ação mais rápida e duração mais curta. Elas são particularmente eficazes na
liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, desse modo, podem ser ingeridas logo
antes da refeição.
Dessa forma, estão indicadas para uso no controle da glicose pós-prandial.
Devem ser administradas imediatamente antes das refeições e são bem absorvidas após administração
oral. São biotransformadas em produtos inativos pelo CYP3A4 no fígado e são excretadas pela bile.
 ATENÇÃO
Atenção à utilização de fármacos que possam inibir a enzima CYP3A4 (Ex.: antirretrovirais, antifúngicos
imidazólicos e a pioglitazona) e aumentar o feito hipoglicemiante, ou induzir a enzima (Ex.: barbitúricos e
carbamazepina) e reduzir o efeito hipoglicemiante.
São contraindicadas em associação às sulfonilureias, devido à sobreposição dos mecanismos de ação,
e à genfibrozila (fármaco anti-hiperlipemiante), por aumentar seu efeito. Embora com pouca incidência,
os principais efeitos adversos são hipoglicemia e aumento de massa corporal. Esses fármacos podem
ser usados em pacientes com insuficiência renal e em idosos.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
REPAGLIDINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
NATEGLINIDA
PIOGLITAZONA E ROSIGLITAZONA
As tiazolidinadionas alteram a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo dos lipídeos e da
glicose, na transdução de sinais de insulina e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos,
resultando em aumento da sensibilidade da ação da insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo
esquelético e aumentam a captação celular de glicose. A pioglitazona é recomendada como um fármaco
de segunda ou terceira escolhas para o DM2. A rosiglitazona tem sido descontinuada devido a inúmeros
efeitos adversos cardíacos.
Além do efeito no controle da glicose, a rosiglitazona aumenta a lipoproteína de baixa densidade (LDL-
C) e os triglicerídeos, ao passo que a pioglitazona diminui os triglicerídeos. Os dois fármacos aumentam
a lipoproteína de alta densidade (HDL-C).
São bem absorvidas após administração por via oral e são extensamente ligadas à albumina plasmática.
Ambas sofrem extensa biotransformação por diferentes isoenzimas do sistema CYP450 e são
consideradas indutores enzimáticos. Os efeitos adversos incluem retenção de líquidos, insuficiência
cardíaca, toxicidade hepática, aumento de massa corpórea e fraturas ósseas. Esses fármacos são
contraindicados em lactantes e em pacientes com insuficiência cardíaca grave.
 ATENÇÃO
Atenção aos fármacos que são metabolizados pela enzima CYP450, como, por exemplo, os
contraceptivos orais com estrogênio, que podem não apresentar efeito farmacológico devido à indução
de sua metabolização; assim, é aconselhável a utilização de outros métodos de contracepção durante a
terapia com pioglitazona.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
PIOGLITAZONA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ROSIGLITAZONA
ACARBOSE
A acarbose é indicada para o tratamento do DM2 e mostra-se efetiva quando administrada com as
refeições, mas não em outros horários. Ela inibe reversivelmente a enzima α-glicosidase (localizada na
borda do epitélio intestinal), que libera glicose dos dissacarídeos, aumentando a absorção. Portanto,
esse fármaco inibe a absorção da glicose, reduzindo os níveis de glicose pós-prandial. Ela precisa ser
biotransformada pelas bactérias intestinais para tornar-se ativa, e é excretado pela urina.
É importante salientar que, quando o paciente apresenta hipoglicemia durante o tratamento com a
acabose, é necessário que ela seja tratada com a administração de glicose, pois a hidrólise da sacarase
(frequentemente utilizada) também é inibida por esses fármacos.
Os principais efeitos adversos são flatulência, distensão, desconforto abdominal, diarreia e cólicas
intestinais,efeitos que, muitas vezes, não são tolerados pelos pacientes, tornando a utilização limitada
na prática clínica. Tais efeitos resultam em aparecimento de carboidratos não digeridos no cólon, que
são então fermentados em ácidos graxos de cadeia curta, com liberação de gases. A acarbose é
contraindicada em pacientes com alterações gastrointestinais e insuficiência renal.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ACARBOSE
ALOGLIPTINA, LINAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA E
SITAGLIPTINA
Esses fármacos inibem a enzima dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4), que é responsável pela inativação dos
hormônios incretina (GLP-1, descrito anteriormente). Essa inibição culmina em aumento da liberação de
insulina em resposta às refeições. Possuem indicação clínica para o tratamento do DM2, são bem
absorvidos após administração por via oral e são excretadas na urina. Assim, exigem o ajuste de dose
em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos adversos mais comuns são nasofaringite e cefaleia,
mas, em geral, são fármacos bem tolerados.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ALOGLIPTINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
LINAGLIPTINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
SAXAGLIPTINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
SITAGLIPTINA
CANAGLIFLOZINA E DAPAGLIFLOZINA
São fármacos utilizados no tratamento do DM2, e o mecanismo de ação envolvido é a inibição do
cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), responsável por 90% da reabsorção de glicose filtrada nos
rins. Dessa forma, diminuem a reabsorção renal de glicose, aumentam a excreção urinária e diminuem a
glicemia. Também diminuem a reabsorção de sódio e promovem diurese osmótica. Desse modo, podem
reduzir a pressão arterial, embora não sejam indicados no tratamento da hipertensão. Esses fármacos
são administrados uma vez ao dia, pela manhã, antes da primeira refeição. São contraindicados em
pacientes com insuficiência renal. Os efeitos adversos mais comuns são a candidíase vulvovaginal e
infecções do trato urinário.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
CANAGLIFLOZINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
DAPAGLIFLOZINA
 SAIBA MAIS
Outros fármacos, como a pranlintida, a bromocriptina e colesevelam, podem ser utilizados como
hipoglicemiantes orais, mas atuam por outros mecanismos ou mecanismos pouco definidos. Por
apresentarem pouca eficácia na redução dos níveis de glicose, seu uso é questionável.
O vídeo aborda as diferenças nas aplicações da insulina e dos hipoglicemiantes orais.
MIMÉTICOS DA INCRETINA: EXENATIDA,
LIXISENATIDA E LIRAGLUTIDA
Fisiologicamente, os hormônios incretina são liberados no intestino após uma carga de glicose oral e
são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de insulina. Dentre eles, destaca-se o
hormônio peptídeo, semelhante a glucagon 1 (GLP-1). A exenatida, lixisenatida e a liraglutida mimetizam
o efeito deste hormônio (fármacos incretinomiméticos – agonistas do GLP-1) e são usados no
tratamento do DM.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
EXENATIDA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
LIXISENATIDA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
LIRAGLUTIDA
Esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento
gástrico, reduzem o apetite, diminuem a secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação
de células β. Diferentemente do que ocorre com a insulina, os pacientes apresentam perda de peso de
dois a três quilos com a utilização desses fármacos, o que contribui para a melhoria do controle da
glicose. Por isso, são fármacos de escolha para o tratamento de DM2 em pacientes obesos e com
síndrome metabólica.
Esses fármacos também precisam ser administrados por via SC. A liraglutida apresenta meia-vida longa,
permitindo apenas uma dose diária. Já a exenatida apresentada em canetas de doses fixas possui meia-
vida mais curta e precisa ser injetada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos antes do desjejum e do
jantar, e deve ser evitada por pacientes com insuficiência renal grave. Os principais efeitos adversos são
náuseas, êmeses, diarreia e constipação, e podem aumentar o risco de pancreatite.
Entre todos os fármacos abordados neste módulo, alguns pacientes vão utilizá-los em monoterapia.
Entretanto, outros podem exigir uma combinação de hipoglicemiantes orais, com ou sem insulina, para
controlar a hiperglicemia, efeito que é garantido pela associação de distintos alvos moleculares e
mecanismos de ação. Assim, devemos estar atentos aos efeitos adversos, como hipoglicemia, pois, em
muitos casos, é possível usar menor dose de cada fármaco, reduzindo, assim, os efeitos adversos.
 SAIBA MAIS
Alguns fármacos abordados anteriormente de forma interessante, como a metformina e as
tiazolidinadionas, além de serem utilizados no controle da glicemia, também são eficazes no tratamento
da síndrome do ovário policístico. Eles diminuem a resistência à insulina observada nesse distúrbio e
podem normalizar a ovulação.
Atualmente, pesquisas têm sido realizadas com o intuito de desenvolver terapias-alvo para reverter a
disfunção das células β, para o tratamento dos pacientes com DM1. Além disso, estão sendo
desenvolvidos agentes que inibem enzimas da síntese de glicogênio e glicogenólise para limitar a
produção de glicose ou até mesmo facilitar a excreção da glicose no túbulo proximal renal, com foco no
tratamento para a DM2.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A INSULINA É UM HORMÔNIO PRODUZIDO PELAS CÉLULAS Β NAS ILHOTAS
PANCREÁTICAS E GARANTE A ABSORÇÃO DE GLICOSE PELA CÉLULA-ALVO.
A META DA INSULINOTERAPIA CONSISTE EM REPRODUZIR A SECREÇÃO
FISIOLÓGICA DE INSULINA E REPOR A INSULINA BASAL E PRANDIAL.
MARQUE A ALTERNATIVA ERRADA SOBRE OS ANÁLOGOS DE INSULINA E
SUAS CARACTERÍSTICAS:
A) Detemir, insulina de depósito, de ação longa.
B) Regular, insulina em bolo prandial, de ação ultrarrápida.
C) Asparte, insulina de depósito, de ação longa.
D) Glargina, insulina de depósito, de ação longa.
2. UM HOMEM DE 52 ANOS DE IDADE É DIAGNOSTICADO COM DM2. NOS
PRIMEIROS MESES, ELE REDUZIU O CONSUMO CALÓRICO E AUMENTOU A
FREQUÊNCIA DE EXERCÍCIOS FÍSICOS. NO ENTANTO, NÃO OBTEVE
NORMALIZAÇÃO DA GLICEMIA. NA SEGUNDA CONSULTA MÉDICA, FOI-LHE
PRESCRITA METFORMINA. PASSARAM-SE DOIS ANOS, E SUA GLICEMIA
VOLTOU A DESCOMPENSAR. ENTÃO, FOI-LHE PRESCRITA GLIMEPIRIDA
(1X/DIA), ALÉM DA METFORMINA. COM BASE NISSO, QUAL O EFEITO
COLATERAL MAIS PROVÁVEL?
A) Hipoglicemia.
B) Miosite.
C) Vertigem.
D) Agranulocitose.
GABARITO
1. A insulina é um hormônio produzido pelas células β nas ilhotas pancreáticas e garante a
absorção de glicose pela célula-alvo. A meta da insulinoterapia consiste em reproduzir a
secreção fisiológica de insulina e repor a insulina basal e prandial. Marque a alternativa ERRADA
sobre os análogos de insulina e suas características:
A alternativa "C " está correta.
 
A insulina asparte é classificada como uma insulina de ação muito rápida, com o início de ação entre 30
e 90 minutos e duração efetiva de três a quatro horas.
2. Um homem de 52 anos de idade é diagnosticado com DM2. Nos primeiros meses, ele reduziu o
consumo calórico e aumentou a frequência de exercícios físicos. No entanto, não obteve
normalização da glicemia. Na segunda consulta médica, foi-lhe prescrita metformina. Passaram-
se dois anos, e sua glicemia voltou a descompensar. Então, foi-lhe prescrita glimepirida (1x/dia),
além da metformina. Com base nisso, qual o efeito colateral mais provável?
A alternativa "A " está correta.
 
Os efeitos adversos mais frequentes da utilização da glimepirida são hipoglicemia, aumento de massa
corporal e hiperinsulinemia.
MÓDULO 2
 Descrever a fisiologia dos hormônios da tireoide e as propriedades farmacológicas dos fármacos
antitireoidianos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações
CONCEITOS
Neste módulo, reconheceremos as vias e os mecanismos de regulação dos hormônios sintetizados na
tireoide, bem como as ações destes. Abordaremostambém as principais características farmacológicas
da terapia utilizada para os distúrbios mais frequentes da tireoide, como o hipotireoidismo e o
hipertireoidismo, também denominado de tireotoxicose.
TRI-IODOTIRONINA E TETRAIODOTIRONINA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
TRI-IODOTIRONINA (T3)
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
TETRAIODOTIRONINA (T4)
 Estrutura química da Iodotironina (T3) e da Tiroxina (T4).
 
Fonte: Anatomy Image / Shutterstock
A glândula tireoide é responsável pela produção de hormônios essenciais, que exercem efeitos variados
sobre a homeostasia metabólica. Entre os hormônios produzidos pelas células foliculares da tireoide,
destacam-se a tri-iodotironina ou liotironina (T3, a forma mais ativa) e a tiroxina ou tetraiodotironina (T4)
(Figura 7), que possuem, em sua estrutura, muitas moléculas de iodo associadas.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
TRI-IODOTIRONINA (T3)
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
TETRAIODOTIRONINA (T4)
 Figura 7: Estrutura química da Iodotironina (T3) e da Tiroxina (T4).
Quando liberados no organismo, os hormônios tireoidianos possuem inúmeras ações fisiológicas em
diferentes órgãos.
 
Fonte: VectorMine / Shutterstock
 Figura 8: Os hormônios tireoidianos T3 e T4 desempenham papéis importantes em diferentes
órgãos.
Eles produzem aumento geral do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas de forma
colaborativa com outros hormônios, como insulina, glucagon, glicocorticoides, entre outros.
Há aumento no consumo de oxigênio, alteração na contratilidade cardíaca e na produção de calor, com
aumento da taxa metabólica basal, que é essencial como parte da resposta a ambientes frios. Esses
hormônios são essenciais para o crescimento, visto que influenciam também na produção do hormônio
do crescimento.
A produção inadequada desses hormônios – condição denominada hipotiroidismo, e, em casos graves,
mixedema –está associada a inúmeros sintomas, entre eles bradicardia, fala arrastada, letargia, baixa
resistência ao frio, retardo mental, físico e nanismo, principalmente em crianças. A deficiência congênita
desse hormônio resulta em cretinismo, forma de retardo mental grave, porém passível de prevenção.
Além disso, os pacientes também podem desenvolver um espessamento característico da pele. Em
contraste, o excesso de síntese e secreção desses hormônios (hipertireoidismo) está associado a
sintomas como:
Taquicardia.
Arritmias.
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Nervosismo.
Tremores.
Produção excessiva de calor (Aumento da temperatura da pele) .
Sudorese.
LETARGIA
Um estado de cansaço que envolve diminuição da energia, da capacidade mental e da motivação.
Precisamos entender que a produção desses hormônios é altamente regulada. A síntese de hormônios
pela tireoide ocorre a partir da liberação do hormônio que disponibiliza tireotrofina (TRH), que é liberado
pelo hipotálamo e estimula a hipófise a sintetizar e liberar o hormônio estimulante da tireoide (TSH), que,
por sua vez, estimula a tiroide a produzir T3, T4 e calcitonina. A partir de um mecanismo de
retroalimentação negativa, a secreção de TRH e TSH diminui à medida que os níveis plasmáticos de T3
e T4 aumentam, ou seja, a produção dos hormônios é ajustada “de forma automática” à demanda,
conforme ilustrado na figura a seguir.
 
Fonte: Designua / Shutterstock
 Figura 9: Regulação da secreção dos hormônios tireoidianos.
O fluxo apresenta as principais etapas de síntese:

Armazenamento e secreção dos hormônios tireoidianos ocorrem a partir da liberação do TSH, que induz
à captação de iodeto (I-) plasmático pelas células foliculares da glândula tireoide. Em seguida, sofre
oxidação a iodo (I2) e é incorporado a tiroglobulina, processo denominado organificação do iodeto.

As reações são catalisadas pela tireoide-peroxidase. Há, então, acúmulo, ou seja, a formação de um
grande estoque de tireoglobulina iodada dentro da glândula.

Após diferentes formas de condensação dessas moléculas e a posterior clivagem proteolítica da
tireoglobulina, há formação e secreção dos hormônios T3 e T4.
Esses hormônios são constituídos por uma estrutura de duas moléculas de tirosina iodadas, unidas por
uma ligação éter.
Esses hormônios são frequentemente encontrados no plasma, ligados a proteínas plasmáticas,
principalmente a globulinas, e precisam estar em sua forma livre antes de entrar nas células e promover
sua atividade metabólica. Neste sentido, diversos fármacos e alguns distúrbios podem alterar a ligação
desses hormônios tireoidianos às proteínas plasmáticas, modificando sua eficácia. Quando se encontra
em sua forma livre e no interior das células, o hormônio T4 (pró-hormônio) é convertido em T3, e é
capaz de entrar no núcleo, ligar-se a regiões específicas no DNA e alterar a expressão gênica das
células, produzindo proteínas específicas, responsáveis pelos efeitos dos hormônios tireoidianos.
 
Fonte: Eakrin / Shutterstock
Conforme já abordamos, a estrutura química desses hormônios é composta por inúmeras moléculas de
iodo. Assim, o consumo adequado de iodo é essencial para a produção normal dos hormônios
tireoidianos.
 
Fonte: Love Silhouette / Shutterstock + myupchar / Wikimedia Commons
No entanto, quando o aporte de iodo no organismo é baixo, há redução na síntese dos hormônios
tireoidianos e, a partir de um mecanismo de regulação, há aumento excessivo da secreção de TSH. Isso
estimula a tireoide a trabalhar em baixas concentrações de iodo, tornando-a hiperplásica e hipertrófica.
Consequentemente, há aumento de seu volume e tamanho (papeira ou também denominado bócio).
 
Fonte: New Africa / Shutterstock
Legumes, carne vermelha e aves contêm quantidades mínimas de iodo, enquanto laticínios e peixes
apresentam um teor de iodo relativamente alto.
Neste contexto, em algumas regiões, o solo é deficiente em iodo e, consequentemente, o consumo
também é reduzido. Nessas regiões, é frequente o aumento dos casos de bócio, caracterizado por
deficiência alimentar de iodo. No sentido de evitar esse quadro, atualmente existe a profilaxia com o sal
de cozinha iodado, no intuito de suprir as necessidades de iodo e evitar, de forma simples e eficaz, a
ocorrência de bócio.
Baseado nestes conceitos, começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas e
as indicações clínicas dos hormônios tireoidianos, muitas vezes utilizados em reposição hormonal, e dos
medicamentos antitireoidianos.
LIOTIRONINA (T3) E LEVOTIROXINA (T4)
Quando é necessária a reposição do hormônio tireoidiano deficiente, como em pacientes com
hipotireoidismo e com hipotireoidismo autoimune –também denominado tireoidite de Hashimoto –o
tratamento pode ser feito com administração oral de hormônios da tireoide. Os fármacos são produzidos
por síntese química e estruturalmente idênticos aos hormônios tireoidianos endógenos. Entre esses
fármacos, tanto a liotironina sódica (T3) quanto a levotiroxina sódica (T4) são bem absorvidos por via
oral. O fígado constitui o principal local de degradação dos hormônios e, antes de serem excretados na
bile e em parte na urina, os hormônios sofrem conjugação com glicuronídeos e sulfatos.
 
Fonte: Axel_Kock / Shutterstock
QUANDO INDICAR
As principais indicações clínicas desses hormônios sintéticos estão voltadas para o tratamento do
hipotiroidismo, que geralmente é ocasionado pela destruição autoimune da glândula ou ausência da
função da enzima peroxidase, responsável pela síntese dos hormônios.
COMO ADMINISTRAR
Embora o T3 seja a forma ativa e mais bem absorvida pelo intestino, a utilização da levotiroxina sódica
(T4) é preferida quando comparada à liotironina sódica (T3) ou até mesmo a fármacos produzidos com a
associação dos hormônios T3 e T4, denominado liotrix.
A utilização da levotiroxina sódica (T4) é preferível, pois apresenta maior meia-vida, maior estabilidade,
obtendo concentrações plasmática mais estáveis, pois a degradação é mais lenta. Assim, o fármaco
pode ser administradouma vez ao dia, e o equilíbrio é alcançado entre seis e oito semanas. Além disso,
a determinação laboratorial durante o uso da levotiroxina é mais fácil, e estudos mostram maior
benefício em ter um grande reservatório de “pro-fármaco” tireoidiano (T4) no plasma. Em certas
ocasiões, a liotironina (T3) pode ser utilizada quando se deseja um início de ação mais rápido.
As concentrações plasmáticas de TSH e de tiroxina livre devem ser sempre determinadas antes da
administração da levotiroxina sódica (T4) para evitar alterações transitórias nos níveis séricos.
Embora sejam bem absorvidos por via oral, precisamos ficar atentos à interação desses fármacos com
alimentos (Ex.: farelo, soja, café), com a flora intestinal, com preparações com cálcio e antiácidos
contendo alumínio, pois eles diminuem a absorção da levotiroxina sódica (T4). Além disso, outros
fármacos que induzem enzimas do CYP450, como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e
antirretrovirais, podem acelerar o metabolismo dos hormônios da tireoide e diminuir sua eficácia.
Considerando as interações anteriores, orienta-se que o paciente administre a levotiroxina sódica (T4)
60 minutos antes do café da manhã, quatro horas depois das refeições ou ao se deitar, pois sua
absorção é melhor no estômago vazio. A acidez gástrica fisiológica também é necessária para a correta
absorção da levotiroxina sódica (T4), e, neste sentido, orienta-se aumentar a dose do fármaco em
pacientes infectados por Helicobacter pylori ou que utilizam os inibidores da bomba de prótons (Ex.:
omeprazol).
APRESENTAÇÃO
A levotiroxina está disponível em comprimidos e em cápsulas preenchidas com líquido para
administração oral e em forma de pó liofilizado para injeção. Estudos observaram que a apresentação
da levotiroxina em cápsula de gel macia apresentou dissolução mais rápida e mais completa, além de
ter sido menos afetada pelo pH gástrico ou pelo café quando comparada à formulação em comprimidos.
Atualmente, a forma farmacêutica mais utilizada é a de comprimido simples.
O início do tratamento da reposição dos hormônios tireoidianos, deve ser realizado com baixas doses da
levotiroxina sódica (T4), seguido de um aumento gradual para evitar indução muito rápida do
metabolismo e, consequentemente, sobrecarregar o sistema cardiovascular.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais comuns que os pacientes apresentam durante a reposição com os hormônios
tireoidianos são nervosismo, palpitações, taquicardia, intolerância ao calor e perda inexplicada de massa
corporal, associados a produção fisiológica aumentada destes hormônios. Esses efeitos assemelham-se
aos sintomas apresentados por pacientes com hipertireoidismo. A eficácia do tratamento pode ser
monitorada a cada seis meses ou um ano a partir de dosagens dos níveis plasmáticos de TSH e
hormônio tireoidiano.
Conforme já abordado anteriormente, diversos pacientes apresentam aumento na produção dos
hormônios da tireoide, condição denominada como hipertiroidismo, ou doença de Graves (doença
autoimune), podendo ocasionar até crises tireotóxicas. Nesses pacientes, há produção de um
autoanticorpo IgG específico que se liga ao receptor de TSH, conhecido como imunoglobulina
estimulante da tireoide. Esse anticorpo atua como agonista, ativando o receptor de TSH e, portanto,
estimulando a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano pelas células foliculares da tireoide.
O tratamento desses pacientes tem como principal objetivo a redução da síntese e/ou redução da
liberação excessiva desses hormônios, que pode ser induzida por terapia farmacológica com os
fármacos antitireoidianos, ou por meio da remoção parcial ou total da glândula tireoide, seja via cirurgia,
seja por administração de iodo-131 (131I). O 131I é administrado por via oral, captado seletivamente pela
tireoide e induz ao dano seletivo das células; emite radiação β de curto alcance e, dessa maneira, afeta
apenas as células foliculares da tireoide. Em seguida, os pacientes apresentam o quadro de
hipotireoidismo e necessitam realizar terapia de reposição com os hormônios tireoidianos descritos
anteriormente.
Abordaremos, agora, as propriedades dos principais fármacos antitireoidianos.
PROPILTIOURACILA E METIMAZOL
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
PROPILTIOURACILA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
METIMAZOL
Os fármacos antitireoidianos, derivados das tioaminas, não possuem um mecanismo de ação
completamente compreendido, mas são caracterizados por inibir a tireoide-peroxidase, reduzindo a
incorporação do iodo à tiroglobulina, bloqueando, desse modo, a síntese e a liberação dos hormônios da
tireoide. Portanto, esses fármacos são antagonistas de T3 e T4, mas, por não induzirem efeitos na
tiroglobulina já armazenada na glândula, seus efeitos clínicos podem demorar de três a quatro semanas
para ocorrer, até que as reservas de tiroglobulina estejam esgotadas.
O grupo tiocarbamida (S-C-N) é essencial para a atividade antitireoidiana. Em geral, a utilização desses
fármacos tem sido eficaz no controle do hipertireoidismo, e muitos pacientes sofrem remissão no
período de seis meses a um ano após o início do tratamento, conseguindo manter os níveis fisiológicos
dos hormônios tireoidianos após a suspensão dos medicamentos.
Esses fármacos são bem absorvidos após administração oral, porém em taxas variáveis, acumulando-se
rapidamente na tireoide. Após serem metabolizados, são eliminados, preferencialmente na urina.
O metimazol é o fármaco preferido quando comparado a propiltiouracila, porque é cerca de dez vezes
mais potente, apresentando meia-vida mais longa e permitindo uma dosificação ao dia, apresentando
menor incidência de efeitos adversos. Além da propiltiouracila apresentar meia-vida curta (duas a três
horas em dosagens normais), que exige a sua administração três vezes ao dia, e, por isso, dificultar a
adesão ao tratamento, sua utilização está associada a maior incidência de efeitos adversos.
Atualmente, o tiamazol também tem sido muito utilizado, seguindo as mesmas propriedades
farmacológicas do metimazol. Além destes, em alguns países, há liberação do carbimazol, um pró-
farmaco que é convertido em metimazol in vivo.
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
CARBIMAZOL
As tioaminas são geralmente bem toleradas, e o efeito adverso mais comum é o exantema pruriginoso
(erupções comuns, restrito somente ao início do tratamento). A propiltiouracila foi associada a
hepatotoxicidade e a neutropenia, agranulocitose e vasculite – reações raras, porém graves. Dessa
forma, orienta-se sempre realizar a monitorização da leucometria desses pacientes e orientá-los a
avisar, caso apresentem algum sintoma, principalmente dor de garganta. Com frequência, o tratamento
com as tioaminas resulta em artralgias e formação de bócio, sendo, portanto, comumente designados
como bociógenos.
O metimazol é contraindicado durante o primeiro trimestre da gestação, devido ao risco maior de efeitos
teratogênicos (ocorrência de embriopatia (Desenvolvimento embrionário anormal) ), sendo preferível a
utilização da propiltiouracila. Em seguida, o metimazol é usado durante o restante da gestação devido à
preocupação de insuficiência hepática associada à propiltiouracila. Ambos os fármacos são secretados
em baixas concentrações no leite materno, porém são considerados seguros durante o aleitamento.
PERCLORATO DE POTÁSSIO
Esse fármaco é um inibidor da captação de iodeto até a célula folicular da tireoide, o que resulta em
redução da quantidade de iodeto disponível para a síntese dos hormônios tireoidianos. Seus efeitos não
são imediatos, devido à reserva de hormônios já formados na glândula. Atualmente, seu uso é raro para
fins clínicos, em razão da associação com o desenvolvimento de anemia aplásica.
IODETO INORGÂNICO
Antes da introdução clínica das tioamidas, o iodeto inorgânico era o principal agente antitireoidiano; no
entanto, sua utilização, hoje, como monoterapia é rara.
O iodeto inorgânicoestável em dosagem elevada exerce efeito antitireoidiano temporário no
hipertireoidismo, e o efeito estabelece-se mais rapidamente do que com os outros fármacos. As
principais indicações clínicas incluem a supressão pré-cirúrgica da secreção da tireoide, visto que ele
diminui o tamanho e a vascularidade da glândula tireoide, além da consistência do órgão ficar mais
firme. Em geral, o iodo é administrado por via oral em soluções de iodeto de potássio (“iodo de Lugol”).
De forma interessante, existem alguns relatos na literatura da utilização do iodeto inorgânico como
prevenção. Por exemplo, após o acidente nuclear de Chernobyl, com o intuito de evitar a captação do
iodeto radioativo ambiental, seguido de destruição da tireoide em nível populacional, milhares de
crianças iniciaram a administração de altas doses de iodeto durante alguns dias para suprimir
temporariamente a função da tireoide, ou seja, a absorção do iodo radioativo, evitando danos à fisiologia
do órgão.
Os principais efeitos adversos da administração de iodo são reações alérgicas, como angioedema,
erupções cutâneas e febre medicamentosa. Sua utilização é contraindicada em terapia de longo prazo
para hipertireoidismo e em tireotoxicose induzida por iodo. Além disso, sua utilização é contraindicada
durante a gravidez, visto que ele atravessa a placenta e pode causar bócio no feto.
Também existem relatos da utilização dos íons lítio no lugar do iodo para a supressão rápida da tireoide
no hipertireoidismo induzida por iodo, pois inibem a via de liberação de tireoxina. Outras evidências
apontam que o lítio também pode inibir a síntese desse hormônio. Entretanto, o mecanismo responsável
por tais ações não é conhecido.
Assista, no vídeo, às condições clínicas em que os hormônios tireoidianos são empregados e o uso
deles off-label para emagrecimento.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. UM PACIENTE DE 36 ANOS DE IDADE É SUBMETIDO A UMA
TIREOIDECTOMIA (REMOÇÃO CIRÚRGICA DA TIREOIDE) E NECESSITA DE
TERAPIA DE REPOSIÇÃO COM OS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS. ASSINALE,
DENTRE AS ALTERNATIVAS ABAIXO, A MELHOR OPÇÃO TERAPÊUTICA PARA
ESSE PACIENTE.
A) Iodeto inorgânico.
B) Levotiroxina sódica.
C) Liotironina sódica.
D) Liotrix.
2. UMA PACIENTE DE 37 ANOS DE IDADE, COM DOENÇA DE GRAVES EM
TERAPIA ANTITIREOIDE, ENGRAVIDA. DENTRE AS ALTERNATIVAS ABAIXO,
QUAL É O FÁRMACO ANTITIREOIDIANO MAIS SEGURO PARA SER UTILIZADO
ATÉ O TERCEIRO TRIMESTRE DA GESTAÇÃO?
A) Iodeto de potássio.
B) Metimazol.
C) Propiltiouracila.
D) Perclorato de potássio.
GABARITO
1. Um paciente de 36 anos de idade é submetido a uma tireoidectomia (remoção cirúrgica da
tireoide) e necessita de terapia de reposição com os hormônios tireoidianos. Assinale, dentre as
alternativas abaixo, a melhor opção terapêutica para esse paciente.
A alternativa "B " está correta.
 
A levotiroxina (T4) é preferida devido à sua maior potência, longa meia-vida e melhor tolerabilidade.
Liotironina sódica (T3) e liotrix (T3/T4) não são bem tolerados. O iodeto é um fármaco utilizado no
tratamento do hipertireoidismo.
2. Uma paciente de 37 anos de idade, com doença de Graves em terapia antitireoide, engravida.
Dentre as alternativas abaixo, qual é o fármaco antitireoidiano mais seguro para ser utilizado até
o terceiro trimestre da gestação?
A alternativa "C " está correta.
 
O metimazol é contraindicado durante o primeiro trimestre da gestação, devido ao risco maior de causar
efeitos teratogênicos, sendo preferível a utilização da propiltiouracila.
MÓDULO 3
 Reconhecer as propriedades farmacológicas dos estrógenos e progestógenos, os mecanismos de
ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações
CONCEITOS
Inicialmente, precisamos relembrar como ocorre a produção fisiológica dos estrógenos e progestógenos.
Em seguida, discutiremos os principais fármacos que mimetizam as funções dos hormônios endógenos
ou atuam em seus receptores. Além disso, compreender o ciclo ovariano ou menstrual proporciona uma
base para o entendimento da farmacologia da contracepção, que será abordada neste módulo.
 ATENÇÃO
Não podemos esquecer que o sistema endócrino é regulado pelo SNC e que as células presentes no
hipotálamo sintetizam e liberam moléculas que induzem a liberação de hormônios pela hipófise, que são
liberados na corrente sanguínea e distribuídos ao organismo. Neste sentido, o hormônio liberador de
gonadotrofina (GnRH), secretado pelo hipotálamo em pulsos, estimula a liberação do hormônio
foliculestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise, que, em conjunto, são designados
como gonadotrofinas. Esses hormônios são responsáveis pela maturação folicular e a ovulação, bem
como pela produção associada de hormônios gonadais femininos.
QUAL SERIA A RELAÇÃO DESSES HORMÔNIOS COM
A MATURAÇÃO FOLICULAR E O PROCESSO DE
OVULAÇÃO?
Precisamos relembrar a regulação hormonal durante o ciclo ovariano, também denominado ciclo
menstrual feminino.
O FSH liberado pela hipófise no organismo promove o crescimento e a maturação dos folículos
ovarianos, que induzem o aumento da síntese de estradiol, também conhecido por 17β-estradiol, o
estrogênio mais potente produzido e secretado pelo ovário. Ele é responsável pelo aparecimento das
características femininas, pelo crescimento endometrial e aumento da permeabilidade do muco cervical.
No entanto, a partir de um mecanismo de retroalimentação negativa da adeno-hipófise, quando a
concentração plasmática de estradiol se encontra elevada, a liberação de FSH é inibida. Assim,
imediatamente antes da ovulação, quando o folículo quase maduro está produzindo alta concentração
de estradiol, há intensa secreção transitória de LH e FSH, que culmina na ovulação (este mecanismo
ainda não está totalmente elucidado).
RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA
A regulação por retroalimentação negativa é essencial para garantir o equilíbrio do meio interno
(homeostase). Ela induz a uma resposta inibitória que se opõe ao estímulo que promoveu o
desequilíbrio de determinada sinalização. Também pode ser definida como feedback negativo.
 
Fonte: Peakstock / Shutterstock
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
Após a ovulação, o folículo rompido dá origem ao corpo amarelo. >>> Este libera progesterona em
resposta ao LH.

A progesterona promove, então, o desenvolvimento de um endométrio secretor, que pode acomodar
após a implementação o embrião em formação.

O suprimento sanguíneo também cresce para fornecer quantidades aumentadas de nutrientes, se
houver gravidez.
Os elevados níveis de progesterona que são liberados durante a segunda metade do ciclo menstrual (a
fase lútea) inibem a produção de gonadotropinas e, assim, evitam ovulações adicionais, além de
diminuir a permeabilidade do muco cervical.
É importante destacarmos que os folículos não rompidos continuam liberando estradiol sob influência do
FSH. Após duas semanas, a produção de progesterona e estradiol declinam, causando desprendimento
da camada endometrial secretora, dando início à menstruação. Esse processo está ilustrado na Figura
10.
 
Fonte: Ody_Stocker / Shutterstock
 
Fonte: Ody_Stocker / Shutterstock
 
Fonte: Ody_Stocker / Shutterstock
 
Fonte: Ody_Stocker / Shutterstock
 Figura 10: Ciclo ovariano (menstrual) com níveis plasmáticos de hormônios hipofisários e ovarianos
e uma representação esquemática das alterações na morfologia do endométrio. FSH, hormônio folículo-
estimulante; LH, hormônio luteinizante.
Caso ocorra a implementação do embrião (nidação), a progesterona continua sendo secretada,
mantendo o endométrio em estado favorável para a continuidade da gestação. Assim, impede-se a
menstruação. Além disso, a implantação no revestimento uterino induz o blastocisto a secretar
gonadotropina coriônica humana (hCG), responsável por estimular o corpo lúteo a permanecer viável e
continuar secretando progesterona.
Após a menstruação, na ausência de estrógeno e progesterona, há aumento da produção de FSH e LH,
estimulando odesenvolvimento de novos folículos ovarianos e o início de outro ciclo ovariano.
TAMBÉM É IMPORTANTE DESTACARMOS QUE,
APÓS A SÍNTESE DOS HORMÔNIOS
APRESENTADOS ANTERIORMENTE, ELES SÃO
LIBERADOS E DIFUNDEM-SE NO PLASMA. NESTE,
PODEM SE LIGAR FORTEMENTE A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS, E APENAS A FRAÇÃO NÃO LIGADA
É CAPAZ DE DIFUNDIR-SE PARA AS CÉLULAS,
LIGAR-SE AO RECEPTOR INTRACELULAR (ERΑ E
ERΒ), SEREM TRANSLOCADOS ATÉ O NÚCLEO,
CULMINANDO EM AUMENTO OU INIBIÇÃO DA
TRANSCRIÇÃO DE GENES ESPECÍFICOS, GERANDO,
DESSE MODO, OS EFEITOS FISIOLÓGICOS.
Após entendermos o papel de cada hormônio em nosso organismo, podemos começar a discutir as
principais propriedades dos fármacos que atuam nesses processos fisiológicos. Alguns pacientes podem
apresentar ruptura do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e precisam de reposição hormonal, como ocorre
em mulheres na menopausa, ou podem apresentar um crescimento inapropriado de tecido dependente
de estrógeno, como o desenvolvimento de câncer de mama, endometriose ou hiperplasia endometrial.
As principais indicações clínicas que estudaremos incluem contracepção hormonal, reposição hormonal
pós-menopausa, queixas menstruais e climatéricas graves (instabilidade vasomotora), infertilidade,
endometriose e até mesmo tratamento do câncer de mama.
O mecanismo de retroalimentação negativa, que discutimos no início deste módulo, será a base para o
entendimento do mecanismo de ação da maioria dos fármacos.
 EXEMPLO
Os contraceptivos orais (fármacos anticoncepcionais) são compostos por hormônios sintéticos que
induzirão esse mecanismo de retroalimentação, alterando a síntese de outros hormônios, e inibindo a
ovulação. Portanto, foi observado que a administração pulsátil de GnRH exógeno (simulando a produção
fisiológica) estimula a liberação de gonadotrofinas, enquanto sua administração contínua inibe a
liberação de LH e FSH e, consequentemente, bloqueia a função da célula-alvo.
De forma geral, embora os hormônios naturais endógenos possam ser absorvidos por via oral, eles não
são utilizados por esta via, porque sofrem rápida metabolização hepática pré-sistêmica após sua
absorção. No organismo, os metabólitos hidrossolúveis do estradiol e da progesterona, denominados
estriol (também presente como estrona –metabólito ativo) e pregnandiol, respectivamente, são
facilmente excretados no rim. No entanto, foram realizadas alterações na estrutura química desses
hormônios, aumentando sua estabilidade após administração oral (metabolização mais lenta).
 
Fonte: fizkes / Shutterstock
Assim, atualmente, existem diversas indicações clínicas para seu uso (hormônios sintéticos), que
começaremos a discutir a seguir.
ESTRÓGENOS
Existem inúmeras preparações disponíveis comercialmente de estrógenos e eles se apresentam como:
Dentre eles, o etinilestradiol pode ser administrado por via oral por apresentar boa disponibilidade e ser
metabolicamente estável, ou seja, ele consegue ultrapassar o fígado e mimetizar o estradiol nos
receptores de estrogênio. Este fármaco também é o principal componente estrogênico dos
contraceptivos orais, que discutiremos com mais detalhes a seguir. Os outros medicamentos são pró-
fármacos, ou seja, precisam ser metabolizados para se tornarem ativos.
 
Fonte: PubChem / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO ETINILESTRADIOL
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO MESTRANOL
 
Fonte: Ed / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO VALERATO DE ESTRADIOL
O mestranol é rapidamente desmetilado a etinilestradiol, já o valerato de estradiol é rapidamente clivado
a estradiol e ácido valérico.
Esses análogos sintéticos são lipossolúveis e armazenados no tecido adiposo, de onde podem ser
liberados lentamente. Desse modo, apresentam ação prolongada e maior potência quando comparados
com os estrogênios naturais.
Os efeitos dos estrógenos exógenos estão relacionados diretamente ao estágio de maturação sexual
quando administrado.
 EXEMPLO
Antes da puberdade, os estrógenos podem estimular o desenvolvimento das características sexuais
secundárias e acelerar o crescimento. Em pacientes com distúrbios de insuficiência ovariana, eles
podem ser utilizados como terapia de reposição hormonal. Nos adultos com amenorreia, os estrógenos
associados aos progestógenos podem induzir um ciclo artificial e serem usados para contracepção.
AMENORREIA
Falta de menstruação nas mulheres em idade fértil.
Também existem os estrogênios conjugados (sulfatados), utilizados por via oral, mas apresentam fraca
atividade e são mais indicados para o tratamento de reposição hormonal e durante ou após a
menopausa, prevenindo os sintomas climatéricos (ondas de calor, ressecamento da vagina e diminuição
da libido).
Além desses análogos disponíveis para utilização via oral, existem disponíveis as preparações de
depósito, que são administradas por meio da injeção intramuscular. Os ésteres de estradiol são
preparados em soluções oleosas, garantindo velocidade de liberação e duração prolongada do efeito.
No organismo, quando o éster é hidrolisado, há liberação de estradiol. A utilização dessas substâncias
em adesivo transdérmico também é realizada e apresenta boa penetrabilidade transcutânea do
estradiol.
QUAL SERIA O MECANISMO DE AÇÃO DESSES
FÁRMACOS?
A administração de estrogênios sintéticos contínua, durante o início do ciclo ovariano, permite bloquear
a produção de FSH. Com a redução do estímulo do FSH no folículo, a maturação dele é prejudicada,
impedindo a ovulação. Com a administração do estrogênio durante a primeira metade do ciclo, as
alterações fisiológicas no endométrio, bem como os outros efeitos no organismo, acontecem
normalmente. A interrupção dos hormônios (período de pausa) é seguida da menstruação.
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No entanto, a utilização de anticoncepcionais com predomínio estrogênico ou isolados não é aprovada,
pois foi observada associação com o desenvolvimento de risco de câncer endometrial. Portanto, eles
são sempre administrados em combinação com os progestogênios, conforme abordaremos a seguir.
Os efeitos adversos dos estrógenos incluem sensibilidade na mama, náusea, vômito, anorexia e edema.
A administração de estrógenos é contraindicada durante a gravidez, podendo causar anomalias genitais
no recém-nascido.
PROGESTÓGENOS
As preparações dos progestogênios sintéticos para administração oral são derivadas da
etiniltestosterona ou do acetato de 17α-hidroxiprogesterona. Esses progestogênios são
frequentemente utilizados para contracepção e podem ser utilizados isolados ou em combinação com os
estrógenos. A seguir, abordaremos alguns exemplos da terapia contraceptiva com os progestogênios
isolados.
ETINILTESTOSTERONA
Por exemplo: noretisterona, norgestrel, etinodiol, linestrenol, desogestrel, gestodeno.
ACETATO DE 17Α-HIDROXIPROGESTERONA
Por exemplo: hidroxiprogesterona, acetato de clormadinona ou acetato de ciproterona.
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Fonte: Edgar181 / Wikimedia Commons
ETINILTESTOTERONA
Tal como apresentado nas preparações de estrogênio, existem as formulações de depósito para uso
intramuscular ou subcutâneo das preparações de progestogênios (administrados a cada três meses),
compostos principalmente por caproato 17-α-hidroxiprogesterona e acetato de
medroxiprogesterona. Eles também atuam na primeira metade do ciclo ovariano, bloqueando a
produção de FSH. Muitas mulheres que utilizam essas formulações apresentam amenorreia, e o retorno
da fertilidade pode demorar vários meses após sua descontinuação. Por isso, o fármaco não deve ser
continuado por mais de dois anos.
 
Fonte: Aleksandra Berzhets / Shutterstock
A contracepção também pode ser realizada com administração contínua de doses baixas de
progestogênios, que alteram a frequência dos pulsos de GnRH e promovem alterações na função
cervical e endometrial, como, por exemplo espessando o muco cervical, dificultando o deslocamento dos
espermatozoides. Atualmente, os fármacos que contêm apenas noretisterona,norgestrel ou
desogestrel são denominados “minipílulas”. São pouco utilizados devido à necessidade de ingestão
sempre na mesma hora do dia e estão associados a menor taxa de sucesso (menos eficazes do que as
formas combinadas) e a frequentes ciclos menstruais irregulares. No entanto, eles possuem grande
importância clínica, pois são indicados para mulheres que estão amamentando, para pacientes
intolerantes ou que possuem contraindicações ao uso do estrogênio.
Você já ouviu falar na “pílula do dia seguinte”? Refere-se à administração de uma progesterona (Por
exemplo: levonorgestrel) sintética em dosagem elevada (1,5 mg) em até três dias após o coito sem
proteção. O mecanismo de ação do impedimento da gestação não foi totalmente esclarecido, mas
acredita-se que, quando o levonorgestrel atua antes da ovulação, ele impede o aumento do LH induzido
pela ovulação, além de produzir alterações endometriais que impossibilitam a implementação no útero.
Os efeitos adversos mais frequentes deste fármaco são náuseas e êmeses.
 
Fonte: K.L-Pharma / Shutterstock
Vamos conhecer mais sobre alguns progestógenos.
MIFEPRISTONA
A mifepristona é um antagonista dos receptores da progesterona e impede a manutenção do
endométrio no início da gestação, atuando, consequentemente, como fármaco abortivo. A mifepristona é
comumente administrada em associação com misoprostol, análogo de prostaglandina, que discutiremos
no módulo 4. O principal efeito adverso é sangramento uterino significativo e possibilidade de aborto
incompleto. A coadministração de misoprostol pode causar náuseas e vômitos.
ACETATO DE ULIPRISTAL
O modulador seletivo do receptor de progesterona acetato de ulipristal, conhecido como pílula dos
cinco dias, também é utilizado para contracepção de emergência, se utilizado em até cinco dias após o
coito sem proteção. Este fármaco ocupa os receptores da progesterona, impedindo que este hormônio
promova o seu efeito, inibindo a ovulação e, consequentemente, a gravidez.
ETONOGESTREL
Especificamente para a indicação de contracepção, também há a possibilidade da utilização de um
implante na camada dérmica, como o etonogestrel, que proporciona contracepção por cerca de três
anos, e o efeito é totalmente reversível quando o implante é removido. O principal efeito adverso do
implante é sangramento menstrual irregular e cefaleia.
LEVONORGESTREL
O dispositivo intrauterino de liberação de levonorgestrel também constitui um método altamente eficaz
de contracepção por três a cinco anos, dependendo do sistema.
Até aqui, abordamos somente a utilização isolada tanto dos estrogênios quanto dos progestogênios. No
entanto, a maioria dos contraceptivos estão disponíveis em associação. Dessa forma, como funcionam
esses anticoncepcionais?
CONTRACEPTIVOS COMBINADOS (ASSOCIAÇÃO DE
ESTROGÊNIOS E PROGESTOGÊNIOS SINTÉTICOS)
Esses contraceptivos orais combinados constituem o método mais potente de suprimir a secreção de
GnRH, LH e FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo a ovulação, além de outros mecanismos
secundários, como prevenção de crescimento endometrial (indicados para o tratamento da
endometriose), redução de condições favoráveis à nidação, diminuição de permeabilidade do muco
cervical aos espermatozoides, que, associados, garantem eficácia contraceptiva superior a 95%,
evitando a concepção.
Muitas mulheres apresentam períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de contraceptivos
orais combinados, além de apresentarem redução dos sintomas menstruais. Anemia por deficiência de
ferro e tensão pré-menstrual também são reduzidas.
Atualmente, existem disponíveis diferentes tipos de associação para utilização por via oral, mas sempre
com base na associação de um estrogênio com um progestogênio.

A associação mais utilizada e clássica é denominada monofásica, terapia que é baseada na
administração constante desses hormônios (mesma dosagem) de 21 a 24 dias, seguidos de quatro a
sete dias de placebo (etapa em que ocorre a descamação do endométrio e consequente sangramento).
 
Fonte: Katerina Pereverzeva / Shutterstock
Totalizando um regime de 28 dias, aproximadamente.
Além dessa associação monofásica, existem protocolos bifásicos, trifásicos e até mesmo de quatro
fases, quando há tentativa de mimetizar o ciclo natural feminino, no qual há uma dose constante de
estrogênio com doses crescentes de progestogênios administradas a cada sete dias. Entretanto, não
existem diferenças significativas relacionadas a efeitos adversos ou à eficácia clínica entre essas
terapias e a monofásica.
 
Fonte: Gauravjuvekar / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO ETINILESTRADIOL
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO MESTRANOL
Os estrogênios sintéticos mais utilizados nesses fármacos são o etinilestradiol e o mestranol.
Atualmente, prefere-se utilizar a menor dose de etinilestradiol, pois acredita-se induzir a menor risco de
trombose venosa profunda nas pacientes.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO NORETISTERONA
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO LEVONORGESTREL
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO DESOGESTREL
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO NORGESTIMATO
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DA DROSPIRENONA
Os progestogênios sintéticos mais comuns, que atuam como agonistas dos receptores da progesterona,
são noretisterona, acetato de noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, norgestimato e
drospirenona.
Atualmente, com o objetivo de reduzir a biotransformação dos fármacos, existem alternativas ao uso do
contraceptivo oral. Por exemplo, eles podem ser utilizados por via intravenosa (injeções), transdérmica
(adesivo, gel e emulsão tópica ou spray), contendo a associação de etinilestradiol e norelgestromina, e
via intravaginal (óvulo, creme ou anéis vaginais), contendo associação de etinilestradiol e etonogestre.
Todas essas alternativas são utilizadas por um momento, geralmente três semanas, e, em seguida, têm
seu uso interrompido por sete dias, para ocorrer a menstruação.
 
Fonte: JPC-PROD / Shutterstock
Os efeitos adversos ocasionados pela utilização dessas combinações são raros, mas podem ocorrer.
Por exemplo, ganho de peso, edema, náusea, tontura, depressão, mudanças na pele (pigmentação),
entre outros.
 ATENÇÃO
Após o uso prolongado desses fármacos, também foi observado maior risco, embora sejam eventos
raros, de desenvolver câncer de mama, tumores hepáticos benignos, alterações coronarianas, infarto do
miocárdio, acidente vascular encefálico e tromboembolismo. No entanto, o risco de câncer ovariano e
endometrial é reduzido, bem como fibrose uterina e cistos funcionais do ovário. Foi relatada diminuição
na incidência de fraturas ósseas, mas eles não são indicados para este fim, devido à relação risco-
benefício desfavorável.
O QUE É TROMBOEMBOLISMO?
RESPOSTA
O tromboembolismo é caracterizado pela formação de coágulos (trombos) no interior de vasos sanguíneos
superficiais ou profundos, principalmente dos membros inferiores. Essa condição patológica é denominada
trombose venosa (quando ocorre em veias profundas, é chamada de Trombose Venosa Profunda – TVP). Os
trombos podem ser deslocados e alcançar os pulmões, causando embolia pulmonar. Uma vez que as pílulas
anticoncepcionais são um fator de risco relacionado à TVP, o tromboembolismo é um efeito adverso que
preocupa muitas mulheres que utilizam esses fármacos como anticoncepcionais.
O aumento de incidência de tromboembolismo está relacionado ao uso do estrogênio em particular, com
aumento da coagulação sanguínea, mas também a alguns progestogênios específicos, como
gestodeno (ver imagem) e desogestrel. No entanto, existem fatores predisponentes, como história
familiar, tabagismo, obesidade e idade, que podem favorecer esse aumento. De modo geral, o consenso
é de que anticoncepcionais orais apresentam mais efeitos clínicosbenéficos do que prejudiciais.
 
Fonte: Edgar181 / Wikimedia Commons
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ESTRUTURA QUÍMICA DO GESTODENO
Conforme discutimos, as duas classes de contraceptivos orais amplamente utilizadas são combinações
de estrógeno-progestógeno, além de existirem contraceptivos somente com progestógeno isolado.
Vamos abordar agora alguns fármacos não esteroidais que se ligam ao receptor de estrogênio e
exercem efeito agonista ou antagonista seletivo, dependendo do tipo de tecido, denominados
moduladores seletivos de receptores de estrogênio (MSREs), que possuem diversas indicações clínicas.
MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE
ESTROGÊNIO (MSRE)
O hormônio estradiol é agonista dos receptores de estrogênio. No entanto, existem vários fármacos que
mimetizam essa ligação e outros que atuam como antagonistas desses receptores.
Dentre eles, o clomifeno é utilizado por via oral para tratamento da infertilidade feminina com ciclos
anovulatórios. Ao antagonizar o receptor de estrogênio no hipotálamo e na hipófise, a retroalimentação
negativa da gonadotropina pelo estradiol é suprimida, o que promove aumento da liberação de GnRH,
gonadotrofinas e indução da maturação dos folículos ovarianos. O clomifeno é indicado para mulheres
com insuficiência na maturação folicular ou no tratamento da síndrome do ovário policístico. Como a sua
utilização é curta, os efeitos crônicos não são considerados. É comum o nascimento de gêmeos, mas a
gravidez múltipla é incomum. Seu principal efeito adverso consiste na capacidade de induzir o
crescimento de múltiplos folículos, resultando em aumento de tamanho do ovário.
ANOVULATÓRIOS
Quando um óvulo não é liberado do ovário durante um ciclo menstrual.
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Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO CLOMIFENO
 
Fonte: Jü / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO TAMOXIFENO
O tamoxifeno também é um antagonista dos receptores de estrógeno no tecido mamário, porém
agonista parcial no endométrio e nos ossos. É atualmente aprovado para o tratamento e a prevenção do
câncer de mama, bloqueando o crescimento das células tumorais. Além disso, pode ser utilizado em
mulheres com queixas do climatério. De forma preocupante, como apresenta efeito agonista estrogênico
no endométrio, pode impulsionar o crescimento das células tumorais sensíveis ao estrogênio e tem sido
observada maior incidência de câncer. Assim, a sua utilização deve ser realizada com cautela, durante
um período que não deve ultrapassar cinco anos.
Já o raloxifeno atua como agonista estrogênico nos ossos (diminui a reabsorção óssea), mas apresenta
atividade antagonista nos tecidos mamário e endometrial. Foi aprovado para tratamento e profilaxia de
osteoporose pós-menopausa, mas atualmente existem outras recomendações mais benéficas, como o
uso de alendronato de sódio. O raloxifeno também é aprovado para uso em prevenção de câncer de
mama.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO RALOXIFENO
Todos os MSREs são rapidamente absorvidos após administração oral e sofrem extensa
biotransformação por isoenzimas do citocromo P450. Portanto, deve-se atentar para a utilização desses
fármacos em pacientes com polimorfismos genéticos ou em associação a outros fármacos. Apresentam
ciclo entero-hepático e são excretados principalmente através da bile para as fezes. Os efeitos adversos
mais frequentes são queixas climatéricas e náuseas.
INIBIDORES DA AROMATASE
O mecanismo de ação dos inibidores seletivos da aromatase baseia-se na inibição da produção de
estrogênio, visto que eles bloqueiam a enzima aromatase, responsável pela conversão de andrógenos
em estrógenos.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO ANASTROZOL
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO LETROZOL
O anastrozol e o letrozol são inibidores competitivos da aromatase.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
ESTRUTURA QUÍMICA DO EXEMESTANO
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikimedia Commons
ESTRUTURA QUÍMICA DO FORMESTANO
O exemestano e o formestano ligam-se de modo irreversível à aromatase.
Esses fármacos são utilizados principalmente no tratamento do câncer de mama avançado, quando o
tumor é sensível ao estrogênio e a paciente encontra-se na menopausa. Como o estrógeno constitui
importante regulador da densidade óssea, mulheres em uso contínuo de inibidores da aromatase
possuem risco elevado de desenvolver fraturas osteoporóticas.
Recentemente, tem sido discutida a possibilidade de ligação de estrógenos e progestógenos em outros
tecidos. Portanto, existe uma nova área de pesquisa farmacológica em desenvolvimento, em que
pesquisadores continuam desenvolvendo agonistas e antagonistas desses receptores, com ações
seletivas em tecidos específicos, como os MSRE, o que, consequentemente, aumentará sua utilização
clínica no futuro.
No vídeo a seguir, abordaremos as características dos esteroides anabólicos e a utilização dessa classe
de substância para fins estéticos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRESPONDENTE À SUBSTÂNCIA QUE
AUMENTA A PROBABILIDADE DE OVULAÇÃO A PARTIR DE BLOQUEIO DE
EFEITO INIBIDOR DOS ESTROGÊNIOS NO HIPOTÁLAMO E NA HIPÓFISE,
ASSOCIADO À INDUÇÃO DA LIBERAÇÃO DE GNRH E DE GONADOTROFINAS.
A) Dietilestilbestrol.
B) Desogestrel.
C) Clomifeno.
D) Progesterona.
2. ATUALMENTE, OS FÁRMACOS CONTRACEPTIVOS ORAIS SÃO
FREQUENTEMENTE UTILIZADOS. EXISTEM INÚMERAS FORMULAÇÕES
DISPONÍVEIS NO MERCADO, CUJO PRINCIPAL OBJETIVO É IMPEDIR A
OVULAÇÃO. EM RELAÇÃO ÀS PRINCIPAIS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
DOS CONTRACEPTIVOS, ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA:
A) A administração de estrógenos sintéticos permite estimular a produção de FSH.
B) A preparação monofásica tem uma quantidade constante de hormônio em todos os dias do ciclo
menstrual (28 dias).
C) O uso de anticoncepcionais diminui o risco de eventos tromboembólicos.
D) As preparações bifásicas simulam a evolução temporal fisiológica da liberação de estrógeno e de
progestógenos.
GABARITO
1. Assinale a alternativa correspondente à substância que aumenta a probabilidade de ovulação a
partir de bloqueio de efeito inibidor dos estrogênios no hipotálamo e na hipófise, associado à
indução da liberação de GnRH e de gonadotrofinas.
A alternativa "C " está correta.
 
O clomifeno é um antagonista seletivo do receptor de estrogênio no hipotálamo e na hipófise,
responsável por inibir a retroalimentação negativa induzida pelo estradiol, o que promove aumento da
liberação de GnRH, gonadotrofinas e indução da maturação dos folículos ovarianos.
2. Atualmente, os fármacos contraceptivos orais são frequentemente utilizados. Existem
inúmeras formulações disponíveis no mercado, cujo principal objetivo é impedir a ovulação. Em
relação às principais propriedades farmacológicas dos contraceptivos, assinale a alternativa
CORRETA:
A alternativa "D " está correta.
 
As preparações bifásicas mimetizam o ciclo ovariano fisiológico, no qual há dose constante de
estrogênio com doses crescentes de progesterona administradas a cada sete dias.
MÓDULO 4
 Identificar as principais propriedades farmacológicas, os mecanismos de ação, as indicações
clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações dos ocitócicos
CONCEITOS
Neste módulo, abordaremos os fármacos que atuam estimulando o útero, denominados ocitócicos.
Conforme abordado no módulo 3, as respostas fisiológicas do útero variam durante o ciclo menstrual e
até mesmo durante a gravidez a partir da regulação hormonal. A definição de ocitócicos vem do grego e
significa “parto rápido”, o que os correlaciona com os efeitos clínicos desses fármacos.
A regulação da contração do útero é realizada pelas células miometriais, que atuam como marcapasso
no útero, sendo a atividade eletrofisiológica regulada pelos hormônios sexuais. Os estrogênios
aumentam a contração uterina. A progesterona, por sua vez, reduz a contração. Além disso, o sistema
nervoso autônomo desempenha um papel importante