mediadores químicos e drogas antiinflamatória não esteroidais

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Universidade Estadual do Maranhão 
Curso de Medicina Veterinária 
Aluno: Mayra Gonçalves Soares 
Pesquisa (2ª chamada) - Patologia Geral 
MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS 
Inflamação é um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares, 
celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, apresentando como sinais 
clínicos característicos rubor, calor, edema, dor e alterações funcionais. A finalidade 
do processo inflamatório é remover o estímulo lesivo e iniciar o processo de 
recuperação tecidual local. Este processo ocorre através dos mediadores químicos da 
inflamação derivados de células sendo pré-formados em grânulos no interior das 
mesmas, podendo também serem sintetizados no sítio da inflamação quando há 
presença de estímulo nocivo. 
Dentre os principais mediadores químicos da inflamação estão as aminas vasoativas 
compostas histamina e serotonina, os metabólitos do ácido araquidônico compostos 
por prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas e as citocinas que são constituídas por 
fator de necrose tumoral, interleucina-1, quimiocinas, espécies reativas do oxigênio, o 
óxido nítrico, entre outros fatores. 
Conclui-se então que o processo inflamatório desenvolve-se a partir de reações 
complexas em tecidos que consistem principalmente na resposta dos vasos 
sanguíneos e leucócitos. As principais defesas do organismo contra corpos estranhos 
são proteínas plasmáticas e leucócitos circulantes, assim como os fagócitos teciduais 
derivados destas. As reações vasculares e celulares da inflamação são disparadas por 
fatores solúveis produzidos por várias células ou derivados de proteínas do plasma e 
geradas ou ativadas em resposta aos estímulos inflamatórios. Tais mediadores iniciam 
e amplificam a resposta inflamatória determinando seu padrão, severidade e 
manifestações clinicas e patológicas. 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEREOIDAIS (AINES) 
Os Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES) constituem uma das classes de 
fármacos mais difundidas em todo mundo, utilizados no tratamento da dor aguda e 
crônica decorrente de processo inflamatório. 
O processo inflamatório, como já abordado inicialmente, é uma resposta normal do 
organismo secundária a uma lesão tecidual, constituindo-se um fenômeno complexo, 
dinâmico e multimediado, que pode ter como desencadeante qualquer agente lesivo, 
como físico (queimadura, radiação, trauma), biológico (reações imunológicas, 
infecções) ou químico (substância cáustica). 
Essa reação é uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido e prepará-lo 
para o reparo. Observa-se durante o processo inflamatório uma cascata de reações e 
eventos bioquímicos, vasculares e celulares. 
Definição do Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES) 
Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINEs) são medicamentos analgésicos simples, 
que, junto com o paracetamol, compõem o 1º degrau da escada de dor da 
Organização Mundial da Saúde (OMS). 
A escada de dor da OMS é uma abordagem de analgesia baseada em degraus, 
começando no 1º degrau, com analgésicos simples, e subindo até opioides fracos no 
2º, e opioides fortes no 3º degrau. 
Fisiologia da Inflamação 
A inflamação aguda é a resposta inicial a lesão celular e tecidual, predominando 
fenômenos de aumento de permeabilidade vascular e migração de leucócitos, 
particularmente neutrófilos. As manifestações externas da inflamação, chamadas 
de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor 
e perda de função. 
Se a reação for intensa, pode haver envolvimento regional dos linfonodos e resposta 
sistêmica na forma de neutrofilia e febre, caracterizando a reação da fase aguda da 
inflamação. 
Todas estas respostas são mediadas por substâncias oriundas do plasma, das células 
do conjuntivo, do endotélio, dos leucócitos e plaquetas, que regulam a inflamação e 
são chamadas genericamente de mediadores químicos da inflamação. Dentre esses 
mediadores químicos tem-se destaque as prostaglandinas que tem ação no aumento 
da permeabilidade capilar e atuam como fatores quimiotáticos, atraindo leucócitos em 
direção ao local da lesão ou infecção. 
O principal precursor das prostaglandinas é o ácido araquidônico (AA), que tem origem 
dos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular e 
transformados em diversos ácidos pela enzima fosfolipase, sendo este evento o início 
base do processo inflamatório. 
Os produtos derivados do metabolismo do AA influenciam uma variedade de 
processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Os metabólitos do AA, 
também chamados eicosanoides, podem mediar praticamente cada etapa da 
inflamação. 
A produção dos metabólitos do ácido araquidônico pode ser feita através de duas vias: 
via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase. 
• Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é 
responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e 
prostaciclinas. A diferença nas estruturas dessas enzimas permitiu o 
surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a interferência com os 
processos fisiológicos mediados pela COX-1. 
• Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas, como os 
leucotrienos, porém não está diretamente relacionada a ação dos anti-
inflamatórios. 
Anti-inflamatórios Não Esteroides: farmacocinética 
A maioria dos Anti-inflamatórios Não Esteroides são administrados oralmente, com 
exceção do cetorolaco e do parecoxibe (administração intravenosa), e do diclofenaco 
(administração oral, intravenosa e retal). 
Os Anti-inflamatórios Não Esteroidais compõem um grupo heterogêneo de compostos, 
que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido 
funcional. 
São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se 
ligam, significativamente, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia 
(devido, por exemplo, a cirrose ou artrite reumatoide ativa) têm maiores concentrações 
da forma livre da droga, que corresponde a sua forma ativa. 
Sua absorção é rápida (entre 1 a 4 horas) e completa no sistema gastrointestinal, 
depois da administração oral. Não atravessam imediatamente a barreira 
hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. Os AINEs têm alta 
biodisponibilidade devido a um limitado metabolismo hepático de primeira passagem. 
A biotransformação é, em grande parte, hepática, com metabólitos excretados na 
urina. 
Essencialmente, todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e 
são, predominantemente, excretados pela urina, embora o sulindaco também possa 
ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar. 
As meias-vidas dos AINEs variam, mas em geral podem ser divididas em “ação curta” 
(menos de seis horas, incluindo ibuprofeno, diclofenaco, cetoprofeno e indometacina ) 
e “ação prolongada” (mais de seis horas, incluindo naproxeno , celecoxibe , meloxicam 
, nabumetona e piroxicam). 
Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no 
sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves alterações no 
humor e na função cognitiva. 
Mecanismo de Ação dos AINES 
Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das 
enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em 
prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. 
A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos e, em conjunto 
com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente), causa vasodilatação e 
potencializa a formação de edema. 
As PGs, além de promoverem vasodilatação, também estão envolvidas na patogenia 
da dor e febre na inflamação. A PGE2 aumenta a sensibilidade a dor a uma variedade 
de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas 
sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicosde 
termorregulação. 
A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando 
vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O tromboxano A2, predominante 
nas plaquetas, causa efeitos contrários, como vasoconstrição e agregação plaquetária. 
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o 
sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e 
ativam os receptores nocigênicos. 
Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, 
dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e 
constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de 
prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio 
hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrointestinal). 
A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da 
maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos 
com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não 
bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente. 
Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são 
absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença 
cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela 
célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas 
conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um 
mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-
inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, 
assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana.