Farmacologia dos eicosanoides

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Farmacologia dos Eicosanóides 
41
David M. Dudzinski e Charles N. Serhan
Introdução
Caso 
Fisiologia do Metabolismo do Ácido Araquidônico
Geração do Ácido Araquidônico
Via da Ciclooxigenase
Prostaglandinas
Tromboxano e Prostaciclina
Via da Lipoxigenase
Leucotrienos
Lipoxinas
Via da Epoxigenase
Isoprostanos 
Inativação Metabólica dos Eicosanóides Locais
Esquema Integrado da Inflamação
Fisiopatologia
Asma
Doença Intestinal Inflamatória
Artrite Reumatóide
Glomerulonefrite
Câncer
Doença Cardiovascular
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidores da Fosfolipase
Inibidores da Ciclooxigenase
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE 
Acetaminofeno
Seleção do AINE Apropriado
Inibidores da COX-2
Compostos Miméticos dos Receptores de Prostanóides
Antagonistas do Tromboxano
Inibição dos Leucotrienos 
Inibição da Lipoxigenase
Inibição da Proteína de Ativação da 5-Lipoxigenase (FLAP)
Inibidores da Síntese de Leucotrienos
Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas pela Aspirina (ATL) e 
Análogos Estáveis de Lipoxina
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO
Os autacóides são substâncias rapidamente sintetizadas em 
resposta a estímulos específicos e que atuam rapidamente no 
próprio local de síntese, só permanecendo ativas por um cur-
to período antes de sua degradação. Os eicosanóides repre-
sentam uma família quimicamente distinta de autacóides 
derivados do ácido araquidônico. As pesquisas sobre os eico-
sanóides continuam revelando funções críticas na fisiologia 
cardiovascular, inflamatória e reprodutiva. Numerosas inter-
venções farmacológicas nas vias dos eicosanóides — inclu-
indo os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE), os 
inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) e os inibidores dos 
leucotrienos — mostram-se úteis no manejo clínico atual da 
inflamação, da dor e da febre. Em vista das bioatividades 
variadas dos eicosanóides, as futuras pesquisas de fisiologia 
e farmacologia dos eicosanóides poderão levar ao desen-
volvimento de novas formas de terapia para o tratamento 
de distúrbios inflamatórios, doenças auto-imunes, asma, 
glomerulonefrite, câncer, transtornos do sono e doença de 
Alzheimer.
nn Caso
A Sra. D, uma mulher branca de 57 anos de idade, procura o médico 
com queixas de dores articulares e fadiga crônica. A história revela 
rigidez e dores articulares generalizadas, sobretudo nas primeiras 
horas da manhã, e dor na articulação metatarsofalangiana esquerda 
de três semanas de duração. O médico recomenda à Sra. D tomar 
ibuprofeno quando necessário, e esse medicamento produz alívio 
da dor durante algum tempo.
Dois anos depois, a Sra. D tem indigestão e alguns episódios 
isolados de vômito semelhante a “borra de café”. O médico soli-
cita uma endoscopia gastrintestinal superior, que revela erosão da 
mucosa gástrica e hemorragia. Com base nesse achado, o médico 
aconselha a Sra. D a interromper o tratamento com ibuprofeno. 
Ele também está preocupado com a progressão recente da rigidez 
e dores articulares da Sra. D e a encaminha a uma clínica de reu-
matologia. A Sra. D relata então ao reumatologista que a dor vem 
progredindo, acometendo ambos os pés, as mãos, os punhos, os 
cotovelos, algumas vértebras cervicais e o quadril esquerdo. Nesses 
últimos meses, a paciente percebeu certa dificuldade em realizar 
as tarefas domésticas básicas e tem evitado qualquer atividade físi-
ca. As articulações metacarpofalângicas e interfalângicas proximais 
Farmacologia dos Eicosanóides | 699
de ambas as mãos estão inchadas, hipersensíveis e quentes. Há 
nódulos cutâneos aparentes na superfície extensora de ambos os 
antebraços. Os exames de laboratório revelam elevação da velo-
cidade de hemossedimentação (VHS), hematócrito baixo e fator 
reumatóide positivo (um imunocomplexo formado pela IgM e IgG 
auto-reativa produzido nas articulações). O aspirado de líquido sino-
vial é notável pela leucocitose.
Como esse quadro está relacionado com um diagnóstico de 
artrite reumatóide, a Sra. D começa um ciclo de colecoxibe (um 
inibidor seletivo da COX-2), etanercepte (um antagonista do TNF-�) 
e prednisona (um glicocorticóide). Nos próximos meses, a dor, a 
tumefação e a hipersensibilidade das articulações da Sra. D dimi-
nuem nitidamente. A função articular das mãos é restabelecida, e 
a Sra. D é capaz de reassumir alguma atividade física.
QUESTÕES
n 1. Por que o ibuprofeno foi suficiente para controlar os sinto-
mas iniciais da Sra. D? Explique o fundamento lógico para a 
interrupção do ibuprofeno.
n 2. Quais as vantagens e as limitações de cada uma das classes 
de fármacos às quais pertencem o celecoxibe, o etanercepte 
e a prednisona?
FISIOLOGIA DO METABOLISMO DO 
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Os eicosanóides estão criticamente envolvidos em diversas 
vias metabólicas, que desempenham funções diversificadas na 
inflamação e sinalização celular. Todas essas vias dependem de 
reações que envolvem o metabolismo do ácido araquidônico 
(Fig. 41.1). A seção adiante analisa as etapas bioquímicas que 
levam à síntese de ácido araquidônico e, em seguida, discute 
as vias de ciclooxigenase, lipoxigenase, epoxigenase e isopros-
tano do metabolismo do ácido araquidônico.
GERAÇÃO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
O ácido araquidônico (ácido cis-,cis-,cis-,cis-5,8,11,14-eico-
satetraenóico), o precursor comum dos eicosanóides, deve ser 
biossintetizado a partir do precursor de ácido graxo essencial, 
o ácido linoléico (ácido cis-,cis-9,12-octadecadienóico), que só 
pode ser obtido a partir da dieta. No interior da célula, o ácido 
araquidônico não ocorre na forma de ácido graxo livre, porém é 
esterificado na posição sn2 dos fosfolipídios de membrana, pre-
dominantemente a fosfatidilcolina e a fosfatidiletanolamina.
O ácido araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares 
pela enzima fosfolipase A2 (Fig. 41.1), que hidrolisa a ligação 
acil éster. Essa reação importante, que representa a primeira 
etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a etapa que 
determina a velocidade global no processo de geração dos 
eicosanóides.
Existem isoformas da fosfolipase A2 ligadas à membrana e 
solúveis, classificadas em fosfolipase secretora (sPLA2) e fosfo-
lipase citoplasmática (cPLA2), respectivamente. As isoformas 
da fosfolipase A2 são diferenciadas com base no seu peso mole-
cular, sensibilidade ao pH, características de regulação e de 
inibição, necessidade de cálcio e especificidade de substrato. A 
existência de múltiplas isoformas permite que a regulação estri-
ta da enzima em diferentes tecidos produza respostas biológicas 
seletivas. As isoformas da fosfolipase A2 importantes na infla-
mação são estimuladas por citocinas, como TNF-�, GM-CSF 
e IFN-�; fatores de crescimento, como fator de crescimento 
da epiderme (EGF); e a cascata da MAP cinase-proteinocina-
se C (MAPK-PKC). Embora se acreditasse a princípio que os 
glicocorticóides tivessem a capacidade de inibir diretamente 
a atividade da fosfolipase A2, já se sabe, hoje em dia, que os 
glicocorticóides atuam ao induzir a síntese de lipocortinas, 
uma família de proteínas reguladoras da fosfolipase A2. Uma 
das lipocortinas, a anexina 1, medeia algumas das ações antiin-
flamatórias dos glicocorticóides (ver adiante).
VIA DA CICLOOXIGENASE
O ácido araquidônico intracelular não-esterificado é rapida-
mente convertido pelas enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase 
ou epoxigenase do citocromo; a enzima específica envolvida é 
que determina a classe específica de eicosanóides locais produ-
zidos. A via da ciclooxigenase leva à formação de prostaglandi-
nas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipoxigenase 
levam aos leucotrienos e lipoxinas; e as vias da epoxigenase 
levam à produção de ácidos epoxieicosatetraenóicos (Fig. 
41.1). As ciclooxigenases (também conhecidas como prosta-
glandina H sintases) são enzimas glicosiladas, homodiméricas, 
ligadas à membrana e que contêm heme, sendo ubíquas nas 
células animais, desde invertebrados até os seres humanos. Nos 
seres humanos,são encontradas duas isoformas da ciclooxi-
genase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora a COX-
1 e a COX-2 compartilhem uma homologia de seqüência de 
60% e possuam estruturas tridimensionais quase superpostas, 
os genes localizam-se em diferentes cromossomos, e as enzi-
mas diferem quanto a seu perfil celular, genético, fisiológico, 
Fig. 41.1 Visão geral das vias do ácido araquidônico. A fosfolipase A2 
atua sobre os fosfolipídios fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e 
fosfatidilinositol (PI), liberando ácido araquidônico. A seguir, o ácido araquidônico 
não-esterificado é utilizado como substrato para as vias da ciclooxigenase, 
lipoxigenase e epoxigenase. As vias da ciclooxigenase produzem prostaglandinas, 
prostaciclina e tromboxano. As vias da lipoxigenase produzem leucotrienos e 
lipoxinas. A via da epoxigenase produz ácidos epoxieicosatetraenóicos (EET). 
A peroxidação não-enzimática do ácido araquidônico também pode produzir 
isoprostanos. A fosfolipase A2 cliva a ligação éster indicada pela seta, liberando 
ácido araquidônico.
COOH
O
O
O
P
O
O
O-
R
Araquidonato
Acil
Fosfolipídios
R = colina ou 
 etanolamina
Sítio de clivagem
Epoxigenases do 
citocromo P450
Ácido araquidônicoIsoprostanos
Não-enzimática
Ácidos 
epoxieicosa-
tetraenóicos 
(EET)
Prostaglandinas
Prostaciclina
Tromboxano
Lipoxinas
Leucotrienos
Vias da 
Lipoxigenase
Vias da 
Ciclooxigenase
Fosfolipase A2
700 | Capítulo Quarenta e Um
patológico e farmacológico (Quadro 41.1). Cada ciclooxige-
nase catalisa duas reações seqüenciais. A primeira reação (da 
ciclooxigenase) é a ciclização dependente de oxigênio do ácido 
araquidônico à prostaglandina G2 (PGG2); a segunda reação (da 
peroxidase) consiste na redução da PGG2 a PGH2.
Em conseqüência das diferenças na sua localização celu-
lar, perfil de regulação, expressão nos tecidos e exigência de 
substrato, a COX-1 e a COX-2 produzem, em última análi-
se, diferentes conjuntos de produtos eicosanóides, que estão 
envolvidos em duas vias diferentes. Acredita-se que a COX-1 
constitutivamente expressa atue em atividades fisiológicas ou 
de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do 
fluxo sangüíneo renal e gastrintestinal, função renal, prolifera-
ção da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogê-
nese. Diversas funções especializadas ou “convocadas quando 
necessário” são atribuídas à enzima COX2 induzível, incluin-
do funções na inflamação, febre, dor, transdução de estímulos 
dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no 
epitélio gastrintestinal), adaptação renal a estresses, deposição 
de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uteri-
nas no trabalho de parto. O papel da expressão constitutiva 
da COX-2 em determinadas áreas do sistema nervoso, como 
o hipocampo, o hipotálamo e a amígdala, ainda não foi elu-
cidado.
Os estudos cinéticos de proteínas sugerem que pode existir 
uma terceira isoforma da ciclooxigenase funcional. A suposta 
isoforma COX-3 pode ser um produto do mesmo gene da COX-1, 
porém com diferentes características protéicas, possivelmente 
devido a uma junção (splicing) alternativa do mRNA ou modi-
ficação pós-tradução. Além disso, a COX-3 pode constituir um 
alvo de ação potencial do acetaminofeno. Entretanto, a prova 
definitiva da existência da COX-3 permanece intangível.
Prostaglandinas
As prostaglandinas formam uma grande família de compos-
tos estruturalmente semelhantes, tendo, cada um deles, ações 
biológicas poderosas e específicas. O nome da família provém 
de sua identificação inicial no sistema geniturinário de machos 
de carneiro. Todas as prostaglandinas compartilham uma estru-
tura química, denominada prostanóide, que consiste em um 
ácido carboxílico de 20 carbonos contendo um anel de ciclo-
pentano e um grupo hidroxila (Fig. 41.2).
As prostaglandinas são divididas em três subséries princi-
pais: PG1, PG2 e PG3. O algarismo subscrito indica o número de 
ligações duplas existentes na molécula. A série de PG2 é a mais 
prevalente, visto que constituem derivados diretos do ácido ara-
QUADRO 41.1A Comparação da COX-1 e da COX-2
PROPRIEDADE COX-1 COX-2
Expressão Constitutiva Induzível; normalmente não está presente na maioria dos tecidos
Constitutivas em certas partes do sistema nervoso
Localização tecidual Expressão ubíqua Tecidos inflamados e ativados
Localização celular Retículo endoplasmático RE e membrana nuclear
Seletividade do substrato Ácido araquidônico, ácidos 
eicosapentaenóicos
Ácido araquidônico, �-linolenato, �-linolenato, linolenato, ácidos 
eicosapentaenóicos
Função Funções de proteção e de 
manutenção
Funções proinflamatórias e mitogênicas
Indução Em geral, nenhuma indução
A hCG pode supra-regular a 
COX-1 no âmnio
Induzida por LPS, TNF-�, IL-1, IL-2, EGF, IFN-�
O mRNA aumenta 20 a 80 vezes com a indução
Regulada dentro de 1 a 3 horas
Inibição Farmacológica: AINE 
(aspirina em baixa dose)
In vivo: Glicocorticóides antiinflamatórios, IL-1�, IL-4, IL-10, IL-13
Farmacológica: AINE, inibidores seletivos da COX-2
QUADRO 41.1B Principais Efeitos Adversos dos Inibidores Não-Seletivos da COX e dos Inibidores Seletivos da COX-2
EFEITO ADVERSO INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX (AINE) INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Ulceração gástrica Sim Sim*
Inibição da função plaquetária Sim Não
Inibição da indução do trabalho de parto Sim Sim
Comprometimento da função renal Sim Sim
Reação de hipersensibilidade Sim ?
*A toxicidade gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 pode ser menor que a dos inibidores não-seletivos da COX.
COOH
OH
Arcabouço de prostanóide
Fig. 41.2 Estrutura do prostanóide. A estrutura genérica do prostanóide é um 
ácido carboxílico de 20 carbonos com um anel de ciclopentano e um grupo 
15-hidroxila. Todas as prostaglandinas, os tromboxanos e as prostaciclinas 
derivam dessa estrutura comum.
Farmacologia dos Eicosanóides | 701
quidônico, um ácido eicosatetraenóico. A série de PG1 deriva 
do precursor do ácido araquidônico, o ácido diomo-�-linolênico 
(DHGLA), um ácido eicosatrienóico, enquanto a série de PG3 
deriva de um ácido eicosapentaenóico (EPA).
A prostaglandina PGH2 representa a junção crítica da via 
da ciclooxigenase (Fig. 41.3), visto que se trata do precursor 
da PGD2, PGE2, PGF2�, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina 
(PGI2). A distribuição desses eicosanóides em vários tecidos é 
COOH
OOH
O
O
COOH
OH
O
O
COOH
OH
COOH
O
HO
OH
O
COOH
O
OH
O
COOH
OH
HO
OHHO
HO
O COOH
Ácido araquidônico
Hidrólise
Hidrólise 
não-enzimática
Inativo
Inativa
AINE,
inibidores da COX-2 
COX-1 e COX-2:
atividade da ciclooxigenase 
A vasodilatação 
inibe a agregação plaquetária
Vasoconstrição
Ativação das plaquetas
A contração do músculo liso 
inibe a agregação plaquetária
Contração do músculo liso
Broncoconstrição
Aborto
Vasodilatação
Hiperalgesia
Febre
Diurese
Imunomodulação
IP
COX-1 e COX-2:
 atividade de peroxidase 
PGE2
isomerase
(macrófagos, mastócitos)
 PGD2
isomerase 
(cérebro, mastócitos) 
Prostaciclina
 sintase
 (endotélio)
PGF2α 
redutase 
(útero, pulmão)
 Tromboxano
 sintase
(plaquetas)
PGG2
PGH2
PGD2
PGE2
TxB2
TxA2
OH
COOH
HO
O
OH
COOH
HO
HO
PGI2
6-ceto-PGF1α
PGF2α
OHHO
O
COOH
DP
FP
EP2 EP3
EP1 EP4
TPAntagonistas
do tromboxano
Fig. 41.3 Biossíntese, função e inibição farmacológica das prostaglandinas. A figura mostra as vias de biossíntese das prostaglandinas, prostaciclina e 
tromboxano a partir do ácido araquidônico. Observe que a expressão das enzimas, específica do tecido, determina os tecidos onde são sintetizados os vários 
produtos de PGH2. Os AINE e os inibidores da COX-2 constituem as classes mais importantes de fármacos que modulam a produção de prostaglandinas. Os 
antagonistas do tromboxano e os inibidores da PGE2 sintase representam estratégias farmacológicas promissoras que, no momento atual, estão em fase de 
desenvolvimento. COX, ciclooxigenase; PG, prostaglandina; Tx, tromboxano;DP, receptor de PGD2; EP, receptor de PGE2; FP, receptor de PGF2�; IP, receptor de 
PGI2; TP, receptor de TxA2; AINE, antiinflamatório não-esteróide.
702 | Capítulo Quarenta e Um
determinada pelo padrão de expressão das diferentes enzimas 
envolvidas na síntese de prostaglandinas (i. é, PG sintases).
As prostaglandinas são importantes em muitos processos 
fisiológicos cuja maioria não está diretamente relacionada com 
a inflamação. Todas essas funções estão indicadas no Qua-
dro 41.2. Observe especialmente as importantes funções de 
manutenção da PGE2, amplamente designadas como funções 
citoprotetoras, em que determinados órgãos, como a mucosa 
gástrica, o miocárdio e o parênquima renal, são protegidos dos 
efeitos da isquemia pela vasodilatação e regulação do fluxo 
sangüíneo mediadas pela PGE2. A PGE2 também está envolvida 
na ativação das células inflamatórias, e a PGE2 que é biossinte-
tizada pela COX-2 e PGE2 sintase em células situadas próximo 
ao hipotálamo parece desempenhar um papel na febre.
Tromboxano e Prostaciclina
As plaquetas expressam altos níveis da enzima tromboxano sin-
tase, mas não possuem prostaciclina sintase. Por conseguinte, o 
TxA2 constitui o principal produto eicosanóide das pla quetas. 
O TxA2 possui meia-vida de apenas 10 a 20 segundos antes 
de sofrer hidrólise não-enzimática a TxB2 inativo. O TxA2, 
cuja sinalização ocorre através de um mecanismo Gq acopla-
do à proteína G que atravessa sete vezes a membrana, é um 
potente vasoconstritor e promotor da aderência e agregação 
plaquetárias. Em contrapartida, o endotélio vascular carece de 
tromboxano sintase, porém expressa a prostaciclina sintase. Por 
conseguinte, a PGI2 constitui o principal produto eicosanóide 
do endotélio vascular. A PGI2, cuja sinalização ocorre através 
de Gs, atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da 
agregação plaquetária. Em outras palavras, a PGI2 é um antago-
nista fisiológico do TxA2. As propriedades vasodilatadoras da 
PGI2, assim como aquelas da PGE2, também conferem proprie-
dades citoprotetoras.
O TxA2 é um vasoconstritor e ativador plaquetário relati-
vamente mais potente do que a PGI2 como vasodilatadora e 
inibidora das plaquetas. Por conseguinte, o equilíbrio local 
entre os níveis de TxA2 e PGI2 é crítico na regulação da pressão 
arterial sistêmica e trombogênese. Qualquer desequilíbrio pode 
levar ao desenvolvimento de hipertensão, isquemia, trombose, 
coagulopatia, infarto do miocárdio e acidente vascular cere-
bral. Em certas populações das latitudes setentrionais (incluin-
do populações inuítes, da Groenlândia, Irlanda e Dinamarca), 
a incidência de doença cardíaca, acidente vascular cerebral e 
distúrbios tromboembólicos é menor do que nas populações do 
sul. A dieta dessas populações setentrionais é mais rica em óleos 
de baleia e de peixe e, em conseqüência, contém quantidades 
relativamente menores de precursores do ácido araquidônico, 
porém quantidades relativamente maiores de EPA. De modo 
análogo à conversão do ácido araquidônico em TxA2 e PGI2, o 
EPA é convertido em TxA3 e PGI3 (Fig. 41.4A). É importante 
assinalar que os efeitos de vasoconstrição e agregação plaque-
tária do TxA3 são relativamente fracos em comparação com os 
efeitos de vasodilatação e inibição plaquetária da PGI3. Em con-
seqüência, o equilíbrio tromboxano-prostaciclina está inclinado 
para a vasodilatação, inibição plaquetária e antitrombogênese, 
com declínio correspondente nas doenças relacionadas (Fig. 
41.4B, C). Esta é uma possível explicação para a observação de 
que as populações setentrionais apresentam menor incidência 
de cardiopatia, fornecendo um fundamento lógico para aumento 
do consumo de peixe.
VIA DA LIPOXIGENASE
As vias da lipoxigenase representam o segundo destino impor-
tante do ácido araquidônico. Essas vias levam à formação dos 
leucotrienos e das lipoxinas. As lipoxigenases são enzimas 
que catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácido ara-
QUADRO 41.2 Produtos, Síntese, Receptores e Funções das Prostaglandinas
PROSTAGLANDINA
ENZIMA DE 
SÍNTESE
TECIDOS QUE EXPRESSAM 
A ENZIMA DE SÍNTESE
TIPO DE RECEPTOR E 
MECANISMO DE SINALIZAÇÃO FUNÇÕES
PGD2 PGD2 
isomerase
Mastócitos
Neurônios
DP Gs Broncoconstrição (asma)
Funções de controle do sono
Doença de Alzheimer
PGE2 PGE2 
isomerase
Muitos tecidos,
incluindo macrófagos e 
mastócitos
EP1
EP2
EP3
EP4
Outros
Gq
Gs
Gi
Gs
Potencialização das respostas 
a estímulos dolorosos
Vasodilatação
Broncoconstrição
Citoproteção: modula a 
secreção ácida, o muco e o 
fluxo sangüíneo da mucosa 
gástrica
Vasodilatação
Broncoconstrição
Ativação das células 
inflamatórias
Pirexia
Produção de muco
Possivelmente, função erétil 
PGF2� PGF2� 
redutase
Músculo liso vascular
Músculo liso uterino
FP Gq Tônus vascular
Fisiologia da reprodução 
(abortivo)
Broncoconstrição
Todos os receptores de prostanóides são receptores acoplados à proteína G.
Farmacologia dos Eicosanóides | 703
quidônico, utilizando ferro-hêmico para gerar hidroperóxidos 
específicos. Três lipoxigenases, as 5-, 12- e 15-lipoxigenases 
(5-LOX, etc.), constituem as principais isoformas de LOX 
encontradas nos seres humanos (Quadro 41.3). As lipoxige-
nases são designadas de acordo com a posição em que catalisam 
a inserção de O2 no ácido araquidônico. Os produtos imediatos 
das reações das lipoxigenases são os ácidos hidroperoxieicosa-
tetraenóicos (HPETEs). Os HPETEs podem ser reduzidos aos 
ácidos hidroxieicosatetraenóicos correspondentes (HETEs) 
por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP). O 
5-HPETE formado pela 5-LOX é o precursor direto do LTA4, 
que em si é o precursor de todos os leucotrienos bioativos 
potentes (Fig. 41.5). As lipoxigenases também estão envolvidas 
na conversão do 15-HETE e LTA4 em lipoxinas (Fig. 41.6).
A 5-LOX requer a sua translocação até a membrana nuclear 
para a sua atividade. A proteína de ativação da 5-lipoxigenase 
(FLAP) ajuda a 5-LOX a sofrer translocação para a membrana 
nuclear, a formar um complexo enzimático ativo e a aceitar o 
substrato ácido araquidônico a partir da fosfolipase A2.
Leucotrienos
A biossíntese de leucotrienos começa com a conversão do 5-
HPETE em leucotrieno A4 (LTA4) mediada pela 5-LOX. Por 
conseguinte, a 5-LOX catalisa as primeiras duas etapas na 
biossíntese dos leucotrienos (Fig. 41.5). Não se sabe se o 
5-HPETE difunde-se para fora do sítio ativo enzimático da 
5-LOX entre essas etapas, ou se permanece ligado à mesma 
enzima 5-LOX durante ambas as reações.
A seguir, o LTA4 é convertido em LTB4 ou LTC4. A enzima 
LTA4 hidrolase converte o LTA4 a LTB4 nos neutrófilos e nos eri-
trócitos. A conversão do LTA4 em LTC4 ocorre nos mastócitos, 
eosinófilos, basófilos e macrófagos pela adição de um tripeptí-
dio �-glutamilcisteinilglicina (glutationa). O LTC4, LTD4, LTE4 
e o LTF4, que representam os cisteinil leucotrienos, sofrem 
interconversão através da remoção de porções de aminoácidos 
do tripeptídio �-glutamilcisteinilglicina (Fig. 41.5).
O LTB4 atua através de dois receptores acoplados à proteína 
G, BLT1 e BLT2. A ligação do LTB4 ao BLT1, que é principal-
mente expresso em tecidos envolvidos na defesa do hospedeiro 
e na inflamação (leucócitos, timo, baço) leva a seqüelas proin-
flamatórias, entre as quais as mais importantes consistem em 
quimiotaxia dos neutrófilos, agregação e transmigração através 
do epitélio e endotélio. O LTB4 supra-regula a função lisossô-
mica e a produção de radicais livres dos neutrófilos, aumenta 
a produção de citocinas e potencializa as ações das células 
natural killer (NK). O papel do BLT2, cuja expressão é ubíqua, 
permanece desconhecido.
Os cisteinil leucotrienos (LTC4 e LTD4) ligam-se a recep-
tores CysLT1, causando vasoconstrição, broncoespasmo e 
aumento da permeabilidade vascular. Os cisteinil leucotrienos 
são responsáveis pela hiper-reatividade a estímulos e contra-
ção das vias aéreas e do músculo liso vascular que ocorrem 
nos processos asmáticos, alérgicos e de hipersensibilidade. Em 
seu conjunto, ambos osbraços das vias dos leucotrienos (i. é, 
LTB4 e LTC4/LTD4) desempenham funções-chave na psoríase, 
na artrite e em várias respostas inflamatórias. Além disso, são 
mediadores-chave na doença vascular e na aterosclerose.
OH
O
COOH
O
OHHO
O
COOH
OHHO
O
COOH
OH
O
COOH
O
TxA3
PGI3
TxA2 PGI2
A B
C
Vaso sangüíneo Célula endotelial
Plaqueta
PGI2TxA2
PGI3TxA3
Fig. 41.4 Controle do tônus vascular e da ativação plaquetária pelos tromboxanos e pelas prostaciclinas. A. Em comparação com o TxA2, o TxA3 possui 
uma terceira ligação dupla (indicada no boxe azul), três carbonos a partir da extremidade do ácido não-carboxílico da molécula (a posição “ômega-3”). Por 
analogia, a PGI3 possui uma ligação dupla adicional (também indicada) em comparação com a PGI2. B. Corte transversal de um vaso, mostrando as plaquetas 
na luz vascular. As setas indicam o equilíbrio relativo entre a vasoconstrição mediada pelo TxA2 e a vasodilatação mediada pela PGI2. A figura também mostra 
o equilíbrio relativo entre a agregação plaquetária mediada pelo TxA2 e a inibição da agregação plaquetária mediada pela PGI2. O TxA2 é ligeiramente mais 
dominante do que a PGI2, de modo que ocorrem vasoconstrição efetiva e ligeira agregação plaquetária. C. Esse painel mostra o equilíbrio entre a ação do 
tromboxano e da prostaciclina em um indivíduo com dieta rica em óleo de peixe (que contém concentrações elevadas de ácidos graxos ômega-3). Com essa 
dieta, são observados níveis relativamente mais altos de TxA3, que é consideravelmente menos potente do que o TxA2, e de PGI3, que é aproximadamente tão 
potente quanto a PGI2. Por conseguinte, o equilíbrio é desviado para uma vasodilatação efetiva e inibição efetiva da agregação plaquetária. Esse desvio pode 
reduzir a incidência de doenças trombogênicas e isquêmicas, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
704 | Capítulo Quarenta e Um
Lipoxinas
As lipoxinas (produtos de interação da lipoxigenase) são 
derivados do ácido araquidônico que contêm quatro ligações 
duplas conjugadas e três grupos hidroxila. As duas principais 
lipoxinas, a LXA4 e a LXB4 (Fig. 41.6), modulam as ações dos 
leucotrienos e das citocinas e são importantes na resolução 
da inflamação.
Nos locais de inflamação, observa-se, tipicamente, uma rela-
ção inversa entre as quantidades de lipoxinas e de leucotrienos 
presentes. Essa observação levou à sugestão de que as lipoxinas 
podem atuar como sinais contra-reguladores ou como regu-
ladores negativos da ação dos leucotrienos. São encontrados 
receptores de LXA4 nos neutrófilos, bem como nos pulmões, 
no baço e nos vasos sangüíneos. As lipoxinas inibem a qui-
miotaxia, a adesão e a transmigração dos neutrófilos através do 
endotélio (através de uma diminuição da expressão da selectina 
P), inibem também o recrutamento dos eosinófilos, estimulam 
a vasodilatação (ao induzir a síntese de PGI2 e PGE2), inibem a 
vasoconstrição estimulada pelo LTC4 e LTD4, inibem os efeitos 
inflamatórios do LTB4 e, por fim, inibem a função das célu-
las NK. As lipoxinas estimulam a captação e a depuração dos 
neutrófilos apoptóticos pelos macrófagos e, portanto, medeiam 
a resolução da resposta inflamatória. Como a produção de lipo-
xinas parece ser importante na resolução da inflamação, a 
existência de um desequilíbrio na homeostasia das lipoxinas e 
leucotrienos pode constituir um fator-chave na patogenia da 
doença inflamatória. Por exemplo, é possível que a inflama-
ção articular crônica da Sra. D envolva um desequilíbrio nas 
quantidades relativas de leucotrienos e lipoxinas presentes em 
suas articulações acometidas.
VIA DA EPOXIGENASE
As epoxigenases microssômicas do citocromo P450 oxigenam 
o ácido araquidônico, resultando na formação de ácido epoxiei-
cosatetraenóico (EET) e derivados hidroxiácidos (Fig. 41.1). A 
via da epoxigenase é importante nos tecidos que não expressam 
a COX ou a LOX, como certas células do rim. A epoxigenação 
do ácido araquidônico produz quatro EET diferentes, depen-
dendo da ligação dupla modificada no ácido araquidônico. Os 
derivados diidroxi dos EET, formados por hidrólise, podem 
regular o tônus vascular através da inibição da Na+/K+-ATPase 
nas células musculares lisas vasculares e podem afetar a fun-
ção renal ao regular a absorção e a secreção de íons. Quanto 
à inflamação, os derivados diidroxi dos EET inibem a ciclo-
oxigenase plaquetária e a expressão de moléculas de adesão 
intercelulares (ICAM, intercellular adhesion molecules). A 
infra-regulação das ICAM inibe a agregação das plaquetas e 
das células inflamatórias. Por conseguinte, à semelhança das 
lipoxinas, os EET específicos (p. ex., 11,12-EET) podem desem-
penhar um papel na regulação da inflamação em certos locais 
e em tecidos específicos. As pesquisas futuras poderão revelar 
funções mais definitivas para os EET na fisiologia humana.
ISOPROSTANOS
O ácido araquidônico esterificado com fosfolipídios é sensível 
à peroxidação mediada por radicais livres; a clivagem desses 
lipídios modificados a partir do fosfolipídio pela fosfolipase 
A2 dá origem aos isoprostanos (Fig. 41.1). Durante o estres-
se oxidativo, os isoprostanos aparecem no sangue em níveis 
muito mais elevados do que os produtos da ciclooxigenase. 
Dois isoprostanos em particular, a 8-epi-PGF2� e a 8-epi-PGE2, 
são vasoconstritores potentes. Os isoprostanos podem atuar na 
ativação do NF-�B, da fosfolipase C�, da proteinocinase C e 
do fluxo de cálcio. Como a velocidade de formação dos iso-
prostanos depende das condições de oxidação celular, os níveis 
de isoprostanos podem indicar a presença de estresse oxida-
tivo e de uma ampla gama de patologias. Os níveis urinários 
de isoprostanos são utilizados como marcadores de estresse 
oxidativo nas síndromes isquêmicas, na lesão de repercussão, 
na aterosclerose e nas doenças hepáticas. Todavia, não existe 
nenhum papel conhecido dos isoprostanos na inflamação ou na 
defesa do hospedeiro.
INATIVAÇÃO METABÓLICA DOS 
EICOSANÓIDES LOCAIS
As prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e as lipoxi-
nas são inativados por hidroxilação, �-oxidação (resultando 
QUADRO 41.3 Expressão Tecidual das Lipoxigenases e Produtos de Ação da Lipoxigenase
LIPOXIGENASE EXPRESSÃO TECIDUAL PRODUTOS VIAS OBSERVAÇÕES
5-LOX Neutrófilos
Macrófagos
Mastócitos
Eosinófilos
5-HPETE/5-HETE
LTA4
Epoxitetraeno
Leucotrienos/Lipoxinas
Lipoxinas
Lipoxinas/Lipoxinas 
desencadeadas pela aspirina
Requer a FLAP para a 
sua atividade
12-LOX
Tipo plaquetário
 
Tipo epidérmico
Tipo leucocitário
Plaquetas
Megacariócitos 
(tumores)
Pele
Macrófagos
Sistema GI
Cérebro
12-HPETE/12-HETE
Epoxitetraeno
Lipoxinas
15-LOX Macrófagos
Monócitos
Epitélio das vias aéreas
15-HPETE/15-HETE
Epoxitetraeno
Lipoxinas
Lipoxinas
FLAP, proteína de ativação da 5-lipoxigenase; GI, gastrintestinal; LOX, lipoxigenase.
Farmacologia dos Eicosanóides | 705
COOH
COOH
OOH
COOH
O
COOH
S
HN
O
H
N COOH
O
H2N
COOH
OH
COOH
OH OH
COOH
S
H2N
O
H
N COOH
OH
COOH
S
H2N
O
OH
OH
COO
S
HN
O
OH
O
H2N
COOH
OH
H
Estímulos
BLT1
BLT2
CysLT1
Ca2+ GlicocorticóidesPLA2
LTA4 hidrolase LTC4 sintase
γ-glutamil
transpeptidase
γ-glutamil
transpeptidase
Carboxipeptidase A
Dipeptidase
Zileuton, inibidores da FLAP 5-Lipoxigenase
Zileuton, inibidores da FLAP
Adenosina
5-Lipoxigenase
Zafirlucaste
Montelucaste
Ácido araquidônico
5-HPETE
LTA4
H2O Glutationa
LTB4
Principal fonte: Neutrófilos
Ações: Ativação dos neutrófilos
 - Marginação
 - Migração
 - Desgranulação
 - Geração de ânion superóxido
 - Síntese de eicosanóides
Exsudação de plasma
Principal fonte: Mastócitos, basófilos, eosinófilos
Ações: Broncoconstrição
Vasoconstrição
Diminuição do fluxo sangüíneo coronariano
Diminuição da contratilidade cardíaca
Exsudação de plasma
LTD4
LTC4
LTE4
LTF4
Fig. 41.5 Biossíntese, função e inibição farmacológica dos leucotrienos. São mostradas as vias de biossíntese do ácido araquidônico em leucotrienos. 
Os glicocorticóides diminuem a atividadeda fosfolipase A2 (PLA2), impedindo, assim, a síntese de todos os leucotrienos (LT). O zileuton e os inibidores da 
proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP) impedem a conversão do ácido araquidônico em 5-HPETE e LTA4. O zileuton é utilizado no manejo crônico da 
asma. A adenosina inibe a síntese de LTB4 nos neutrófilos, porém não é utilizada farmacologicamente para esse propósito. O zafirlucaste e o montelucaste são 
antagonistas do CysLT1, o receptor de todos os cisteinil leucotrienos; esses fármacos são empregados no manejo crônico da asma. BLT1 e BLT2, receptores de 
LTB4; CysLT1, receptor de LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4.
706 | Capítulo Quarenta e Um
COOH
COOH
OH
COOH
OOH
COOH
OH
OOH
COOH
OH
O
COOH
OH
OH
OH
COOH
OH
OH
OH
COOH
O
Ácido araquidônico
15-Lipoxigenase
5-Lipoxigenase
5-Lipoxigenase 5-Lipoxigenase
5-Lipoxigenase 15-Lipoxigenase
Peroxidase
15-HETE
5-HPETE
LTA4
5-hidroperoxi, ácido 15-hidroxieicosatetraenóico
Epoxitetraeno
LXA4 LXB4
Hidrólise Hidrólise
Fig. 41.6 Biossíntese das lipoxinas. Duas vias principais levam à biossíntese das lipoxinas. Em cada uma dessas vias, são necessárias reações seqüenciais da 
lipoxigenase, seguidas de hidrólise. O precursor imediato das lipoxinas é o epoxitetraeno; a hidrólise do epoxitetraeno produz as lipoxinas. Via da esquerda: 
O ácido araquidônico é convertido em 15-HETE pela atividade seqüencial da 15-lipoxigenase e peroxidase. O 15-HETE é convertido pela 5-lipoxigenase no 
intermediário químico 5-hidroperoxi, o ácido 15-hidroxieicosatetraenóico, e a 5-lipoxigenase atua sobre esse intermediário, formando epoxitetraeno. Via da 
direita: O ácido araquidônico é convertido em 5-HPETE pela 5-lipoxigenase, e o 5-HPETE é convertido em LTA4 pela ação adicional da 5-lipoxigenase. O LTA4 
é convertido em epoxitetraeno pela 15-lipoxigenase. Via comum: O epoxitetraeno é hidrolisado às lipoxinas ativas LXA4 e LXB4. As lipoxinas possuem uma 
função antiinflamatória, são contra-reguladoras da ação dos leucotrienos e regulam muitas citocinas e fatores de crescimento.
em perda de dois carbonos) ou �-oxidação (a derivados de 
ácido dicarboxílico). Esses processos de degradação tornam 
as moléculas mais hidrofílicas e passíveis de serem excretadas 
na urina.
ESQUEMA INTEGRADO DA INFLAMAÇÃO
Conforme descrito anteriormente, os eicosanóides são gera-
dos localmente através de numerosas reações complexas. Não 
Farmacologia dos Eicosanóides | 707
há necessidade de lembrar qualquer mediador, mas sim com-
preender o esquema geral dessas vias de síntese. Esta seção, 
juntamente com o Quadro 41.4, fornece uma visão geral con-
cisa das funções fisiológicas dos eicosanóides importantes para 
a inflamação e a defesa do hospedeiro.
A inflamação aguda resulta de uma complexa rede de inte-
rações moleculares e celulares, induzidas por respostas a uma 
variedade de estímulos como traumatismo, isquemia, agentes 
infecciosos ou reações de anticorpos. A inflamação superficial 
aguda gera dor local, edema, eritema e calor; a inflamação nos 
órgãos viscerais pode apresentar sintomas semelhantes e resul-
tar em grave comprometimento da função orgânica.
Os leucotrienos e as lipoxinas, bem como os tromboxanos, 
as prostaglandinas e as prostaciclinas, são críticos na geração, 
manutenção e mediação das respostas inflamatórias. A cascata 
inflamatória é desencadeada quando células em determinada 
região são expostas a uma substância estranha ou são lesadas. 
Essa agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluin-
do interleucinas ou TNF), que aumenta os níveis de mRNA da 
COX-2 e da enzima. A seguir, a COX-2 facilita a produção dos 
eicosanóides proinflamatórios e vasoativos.
As concentrações localmente elevadas de PGE2, LTB4 e 
cisteinil leucotrienos promovem o acúmulo e a infiltração de 
células inflamatórias através de aumento do fluxo sangüíneo 
e aumento da permeabilidade vascular. O LTB4 e o 5-HETE 
também são importantes no processo de atração e ativação dos 
neutrófilos. O LTB4 formado pelos neutrófilos ativados no local 
de inflamação recruta e ativa neutrófilos adicionais e linfócitos, 
de modo que essas células aderem à superfície endotelial e 
transmigram para os espaços intersticiais. O aumento da per-
meabilidade vascular também resulta em extravasamento de 
líquido e infiltração celular, causando edema.
Com a agregação de inúmeras células inflamatórias, são 
desencadeadas vias de biossíntese transcelulares para gerar 
eicosanóides (Fig. 41.7). Na síntese transcelular, os inter-
mediários eicosanóides são doados de um tipo celular para 
outro, gerando uma maior diversidade de eicosanóides. Isso 
demonstra a importância da adesão e da interação celulares nas 
respostas inflamatórias e imunes.
O corpo procura assegurar que a resposta inflamatória não 
prossiga descontrolada. As lipoxinas ajudam a resolver a infla-
mação e a promover o retorno do tecido a seu estado de home-
ostasia. Os eicosanóides derivados da COX-2 também podem 
atuar na cicatrização de feridas e resolução. Por conseguinte, a 
seqüência cronológica dos eventos é importante numa resposta 
inflamatória organizada. A PGE2 inibe as funções dos linfócitos 
B e T das células NK, enquanto o LTB4 e os cisteinil leucotrie-
nos regulam a proliferação dos linfócitos T. A PGE2 e a PGI2 
são potentes sensibilizadores para a dor, enquanto as lipoxinas 
reduzem a nocicepção. Esses fatores medeiam e regulam de 
modo coordenado a transmissão da inflamação aguda para a 
forma crônica.
FISIOPATOLOGIA
A inflamação e a resposta imune constituem os mecanismos 
de que dispõe o corpo para combater os invasores estranhos. 
Esse programa global tem por objetivo remover o estímulo 
desencadeador e resolver a lesão tecidual. Em alguns casos, o 
próprio mecanismo de resposta provoca lesão tecidual local, 
como, por exemplo, quando neutrófilos ativados liberam inad-
vertidamente proteases e espécies de oxigênio reativo no meio 
local. Em outras circunstâncias, se a reação inflamatória per-
sistir por muito tempo, ou se o sistema imune estiver identi-
ficando incorretamente parte do próprio como estranho, essas 
respostas imunes inadequadamente dirigidas podem causar 
lesão tecidual significativa e crônica.
A seguir, são delineadas doenças inflamatórias específicas 
nas quais estão implicados os eicosanóides, incluindo a asma, 
a doença intestinal inflamatória, a artrite reumatóide, a glo-
QUADRO 41.4 Funções dos Eicosanóides nas Etapas da 
Inflamação
AÇÃO EICOSANÓIDES ENVOLVIDOS
Vasoconstrição PGF2�, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4
Vasodilatação (eritema) PGI2, PGE1, PGE2, PGD2, 
LXA4, LXB4, LTB4
Edema (intumescimento) PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
Quimiotaxia, adesão dos 
leucócitos
LTB4, HETE, LXA4, LXB4
Aumento da permeabilidade 
vascular
LTC4, LTD4, LTE4
Dor e hiperalgesia PGE2, PGI2, LTB4
Calor local e febre sistêmica PGE2, PGI2, LXA4
LTC4 sintase
LTA4
Plaqueta
Leucócito
LTA4 hidrolase
5-Lipoxigenase/FLAP
Prostaciclina
sintase
AA
AA
Célula endotelial
COX
LTA4
LTA4
LTC4
LTB4
LXA4
LXB4
Prostaciclina
LTC4
Fig. 41.7 Exemplos de biossíntese transcelular. A biossíntese transcelular é 
utilizada para a geração local de lipoxinas e cisteinil leucotrienos. No exemplo 
apresentado aqui, o leucócito (neutrófilo) obtém ácido araquidônico (AA) das 
plaquetas e o utiliza para sintetizar o leucotrieno A4 (LTA4) e o leucotrieno 
B4 (LTB4). O leucotrieno A4 é transferido do leucócito para as plaquetas e 
as células endoteliais, que sintetizam e secretam o leucotrieno C4 (LTC4). As 
plaquetas também sintetizam lipoxinas (LXA4, LXB4) a partir do leucotrieno 
A4, e as células endoteliais sintetizam prostaciclina, utilizando o AA de fontes 
endógenas. Observe que os eicosanóides sintetizados dentro de cada tipo 
celular são determinados pelo repertório enzimático do tipo celular específico: 
assim, por exemplo, os neutrófilos sintetizam primariamente LTA4 e LTB4, uma 
vez que expressam a 5-lipoxigenase e a LTA4 hidrolase, enquanto as células 
endoteliais biossintetizamprostaciclina e LTC4, visto que expressam a COX-1, 
COX-2, prostaciclina sintase e LTC4 sintase.
708 | Capítulo Quarenta e Um
merulonefrite e o câncer. Outras doenças não discutidas aqui, 
mas que apresentam uma possível base inflamatória relacio-
nada com os eicosanóides, incluem a aterogênese, o infarto 
do miocárdio, certos distúrbios da pele, lesões de reperfusão, 
doença de Alzheimer e síndrome de angústia respiratória do 
adulto.
ASMA
A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada 
por episódios intermitentes de dispnéia, tosse e sibilos. Os 
sintomas resultam de inflamação crônica, hiper-reatividade, 
constrição e obstrução das vias aéreas. Na asma, os antígenos 
nos pulmões estimulam cascatas de citocinas, que levam à 
geração de prostaglandinas (p. ex., PGD2) e leucotrienos. A 
elaboração do LTB4 atrai células inflamatórias e promove a 
agregação celular. O LTB4 atua particularmente sobre os lin-
fócitos B, causando ativação, proliferação e diferenciação. 
O LTB4 também promove a expressão de receptores FC�RII 
(i. é, receptores para a cadeia constante dos anticorpos IgE) 
nos mastócitos e basófilos; esses receptores ligam-se à IgE 
que é liberada por linfócitos B estimulados por antígenos. O 
LTC4 e o LTD4 são compostos broncoconstritores extrema-
mente potentes (originalmente conhecidos como substâncias 
de reação lenta da anafilaxia, SRS-A), sendo mais de 1.000 
vezes mais potentes do que a histamina. Esses cisteinil leu-
cotrienos também causam secreção de muco pelo epitélio 
das vias aéreas, enquanto comprometem a depuração desse 
muco ao inibir o batimento dos cílios do epitélio das vias 
aéreas. A secreção de muco é exacerbada pelos neutrófilos e 
eosinófilos, que constituem parte do exsudato inflamatório, 
obstruindo as vias aéreas. O LTD4 e o LTE4 também recru-
tam eosinófilos para as vias aéreas asmáticas; os eosinófilos 
integram sinais dos linfócitos T e, quando ativados, liberam 
fatores que provocam lesão do epitélio das vias aéreas e 
intensificam a inflamação nelas localizada. 
Em um modelo murino de asma, em que o gene da 5-LOX 
foi nocauteado, não foi observada nenhuma hiper-responsivi-
dade das vias aéreas ou eosinofilia. Esse resultado reforça o 
papel importante desempenhado pelos produtos leucotrienos da 
atividade da 5-LOX na patogenia da asma. O papel dos inibido-
res dos leucotrienos no tratamento da asma é discutido adiante; 
para informações mais detalhadas, consultar o Cap. 46.
DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA
A doença de Crohn e a colite ulcerativa são duas doenças 
inflamatórias, ulcerativas, recidivantes, idiopáticas e crônicas 
do trato gastrintestinal. Embora essas duas doenças sejam dis-
tintas do ponto de vista fisiológico e patológico, a produção 
elevada de LTB4 na mucosa acometida resulta em infiltração 
anormal dos leucócitos no parênquima. A inflamação crônica 
e a infiltração dos leucócitos levam a uma lesão progressiva 
da mucosa, com alterações histológicas francas. A doença de 
Crohn caracteriza-se por lesão focal, úlceras com fissuração e 
granulomas, enquanto ocorrem inflamação da mucosa e dilata-
ção colônica na colite ulcerativa. Ambas as doenças aumentam 
o risco de adenocarcinoma do cólon nas áreas afetadas. Os 
análogos estáveis da lipoxina A4 constituem um tratamento efe-
tivo em modelos murinos da doença de Crohn e inflamação 
intestinal e podem representar uma nova abordagem farma-
cológica promissora para o tratamento da doença intestinal 
inflamatória.
ARTRITE REUMATÓIDE
A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica, 
sistêmica e auto-imune que acomete primariamente as articu-
lações, mas que também afeta a pele, o sistema cardiovascular, 
os pulmões e os músculos. A artrite reumatóide, que acomete 
até 1,5% dos norte-americanos, é três vezes mais prevalente nas 
mulheres do que nos homens. O ataque auto-imune de proteínas 
articulares normais resulta em inflamação, com liberação local 
de citocinas, TNF, fatores de crescimento e interleucinas, que 
induzem, todos eles, a expressão da COX-2. Os níveis da enzi-
ma COX-2 e da PGE2 estão acentuadamente elevados no líqui-
do sinovial das articulações acometidas. Outros eicosanóides 
derivados da COX-2 ativam o endotélio circundante, ajudando 
a recrutar as células inflamatórias. Os macrófagos elaboram 
colagenase e proteases, enquanto a atividade dos linfócitos leva 
à formação de imunocomplexos; ambos os processos causam 
lesão adicional do tecido articular e fornecem substratos que 
aceleram a inflamação crônica. Os achados comuns incluem 
sinovite, leucocitose, nódulos reumatóides e presença de fator 
reumatóide (um anticorpo circulante dirigido contra a IgG).
A Sra. D, por ser uma mulher caucasiana de idade mais 
avançada, encontra-se no grupo de risco da artrite reumatóide. 
A destruição auto-imune de suas articulações levou aos achados 
de elevação da velocidade de hemossedimentação e hemató-
crito baixo, ambos indicadores de um estado de inflamação 
crônica, leucocitose sinovial e perda progressiva da mobilidade 
e função articulares. Para informações adicionais sobre a artrite 
reumatóide, consultar o Cap. 44.
GLOMERULONEFRITE
A glomerulonefrite abrange um grande grupo de afecções renais 
inflamatórias que levam finalmente à insuficiência renal, através 
de deterioração da hemodinâmica renal e filtração glomerular. 
A ativação local do complemento promove a infiltração dos 
neutrófilos e macrófagos. A infiltração do glomérulo constitui 
um achado patológico precoce característico, que se correla-
ciona com níveis anormais de LTB4, sintetizado pela hidrolase 
localizada no mesângio renal, que facilita a adesão dos neu-
trófilos ao mesângio e epitélio glomerulares. O LTA4 também 
é um substrato para a biossíntese de LTC4 e LTD4. Todos os 
cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4 e LTF4) promovem 
a proliferação endotelial e mesangial. Os cistenil leucotrienos 
também afetam diretamente a função glomerular; especifica-
mente, o LTC4 e o LTD4 diminuem o fluxo sangüíneo renal e 
a taxa de filtração glomerular (TFG) através de vasoconstrição 
das arteríolas e contração dos espaços mesangiais. Os estudos 
realizados com inibidores confirmaram o papel desempenhado 
pelos leucotrienos na glomerulonefrite. Os inibidores da LOX, 
quando administrados nos estágios iniciais da glomerulonefrite, 
impedem a inflamação glomerular e o aparecimento de sinais 
de lesão estrutural. Tanto os inibidores da LOX quanto os anta-
gonistas do receptor de LTD4 melhoram a TFG e diminuem a 
proteinúria.
É interessante assinalar que o mesângio renal expressa tan-
to a hidrolase do LTA4 quanto a 12-LOX, conferindo, assim, 
a capacidade de síntese de LTB4 ou LXA4 a partir do LTA4 
derivado dos leucócitos. Em baixas concentrações, o LTA4 é 
utilizado primariamente para a formação de LTB4; essas con-
dições correspondem ao início da inflamação ou a um baixo 
nível de inflamação crônica. Por outro lado, quando as concen-
trações de LTA4 estão relativamente altas, conforme observado 
na inflamação de longa duração, o LTA4 é convertido, em sua 
Farmacologia dos Eicosanóides | 709
maior parte, em LXA4, que exerce um impacto contra-regulador 
auto-inibitório sobre a resposta inflamatória. No glomérulo, a 
LXA4 anula as conseqüências proinflamatórias deletérias dos 
leucotrienos, bem como o efeito dos leucotrienos sobre a TFG, 
em parte através de um aumento do fluxo arteriolar aferente 
produzido por vasodilatação.
CÂNCER
Estudos epidemiológicos conduzidos a longo prazo demons-
traram a existência de uma correlação entre a terapia crônica 
com AINE e uma redução na incidência do câncer colorretal. 
Os adenomas e carcinomas colorretais humanos expressam a 
COX-2 em quantidades abundantes; foram obtidos resulta-
dos semelhantes nos adenocarcinomas gástricos e tumores de 
mama. Nesses tecidos, acredita-se que a COX-2 gera PGE2 e 
outros eicosanóides que promovem o crescimento do tumor. 
A localização perinuclear da enzima (Quadro 41.1) sugere o 
potencial de uma função intracelulardos produtos eicosanóides 
na oncogênese. Alguns derivados eicosanóides podem ligar-se 
a homólogos da família do receptor do ácido retinóico (RXR) 
de fatores da transcrição, que estão envolvidos em numerosas 
funções, incluindo a regulação do crescimento e da diferencia-
ção celulares. A hiperexpressão de COX-2 geraria eicosanóides 
capazes de inundar as vias de sinalização de RXR, fornecendo 
estímulos excessivos para o crescimento. Está sendo investi-
gado um inibidor da COX-2 como terapia profilática para paci-
entes com polipose adenomatosa familiar, que correm risco de 
desenvolver câncer colorretal (ver discussão dos inibidores da 
COX-2, adiante).
DOENÇA CARDIOVASCULAR
O tromboxano A2 derivado das plaquetas constitui um impor-
tante mediador da trombose no infarto do miocárdio e em outras 
doenças cardiovasculares, e a aspirina, um inibidor da COX, 
é um agente antiplaquetário efetivo na profilaxia e tratamento 
dessas doenças (ver adiante, bem como o Cap. 22). Acredita-se 
também que a produção intravascular de leucotrienos durante 
a ruptura de placas ateromatosas contribua para a fisiopatolo-
gia do infarto do miocárdio. Estudos recentes sugeriram que a 
5-lipoxigenase, a FLAP e a LTA4 hidrolase estão geneticamente 
ligadas ao infarto do miocárdio, e os inibidores da 5-lipoxige-
nase, os antagonistas da FLAP e os inibidores da LTA4 hidrolase 
podem representar novas classes de fármacos para o tratamento 
da aterosclerose e do infarto do miocárdio.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A intervenção farmacológica na biossíntese e na ação dos 
eicosanóides mostra-se particularmente útil no controle da 
inflamação e das respostas imunes aberrantes. As intervenções 
farmacológicas podem ser dirigidas para qualquer uma das 
diversas etapas delineadas anteriormente para obter os efeitos 
desejados com seletividade. As estratégias aqui consideradas 
incluem a alteração da expressão de enzimas-chave, a inibição 
competitiva e não-competitiva da atividade de enzimas espe-
cíficas (p. ex., PGE2 sintase), a ativação de receptores com 
agonistas exógenos dos receptores e a prevenção da ativação 
de receptores com antagonistas exógenos dos receptores. Como 
sempre, é preciso avaliar os benefícios terapêuticos em relação 
aos possíveis efeitos adversos produzidos.
INIBIDORES DA FOSFOLIPASE
A inibição da fosfolipase A2 impede a geração de ácido ara-
quidônico, a etapa que limita a velocidade no processo de 
biossíntese dos eicosanóides. Na ausência de mediadores pro-
inflamatórios derivados do ácido araquidônico, a inflamação 
torna-se limitada.
Os glicocorticóides (também conhecidos como corticoste-
róides, dos quais a prednisona é um membro) constituem a 
base do tratamento de numerosas doenças auto-imunes e infla-
matórias. Os glicocorticóides induzem uma família de proteínas 
secretadas, dependentes de cálcio e de fosfolipídio, denomina-
das lipocortinas. As lipocortinas interferem na ação da fosfo-
lipase A2, portanto, limitam a liberação do ácido araquidônico. 
As anexinas, como a anexina 1 e peptídios derivados da anexina 
1, também são induzidas pelos glicocorticóides. Por sua vez, 
as anexinas atuam em receptores acoplados à proteína G pre-
sente nos leucócitos, bloqueando as respostas proinflamatórias 
e intensificando os mecanismos antiinflamatórios endógenos; 
um dos mecanismos antiinflamatórios envolve a ativação do 
receptor de lipoxina A4.
Estão sendo desenvolvidas pequenas moléculas inibidoras 
de fosfolipase específicas; esses fármacos podem oferecer a 
possibilidade de redução dos efeitos adversos associados ao uso 
dos glicocorticóides. (Ver Cap. 27, para uma discussão mais 
extensa dos efeitos dos glicocorticóides.)
INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE
Os inibidores da via da ciclooxigenase estão entre alguns dos 
fármacos mais freqüentemente prescritos em medicina. Os 
agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e o aceta-
minofeno constituem os agentes mais comumente utilizados 
dessa classe.
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE
Os AINE são importantes em virtude de suas propriedades 
antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. O 
objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem 
em inibir a geração de eicosanóides proinflamatórios mediada 
pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A 
atividade antipirética desses fármacos provavelmente está rela-
cionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na 
região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos bene-
fícios oferecidos pelos AINE atuais, esses fármacos suprimem 
apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente.
Foram desenvolvidos inúmeros AINE nesse último século, 
e a maioria consiste em derivados de ácido carboxílico policí-
clico. Com exceção da aspirina, todos os AINE atuam como 
inibidores competitivos e reversíveis da ciclooxigenase. Esses 
fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclooxigenase ao 
qual se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo assim 
o acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da enzima. Os 
AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em 
diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a 
longo prazo com AINE apresenta muitos efeitos deletérios. As 
funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da COX-1 
são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia indu-
zida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e 
hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração 
franca e necrose da mucosa gástrica. (Como no caso da Sra. 
D, os pacientes com hemorragia gástrica apresentam sangra-
mento no estômago, onde a digestão da hemoglobina produz 
710 | Capítulo Quarenta e Um
um material que, quando regurgitado, apresenta a cor e a con-
sistência da borra de café.) A regulação do fluxo sangüíneo 
para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e causando 
potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersti-
cial e insuficiência renal. Os estudos epidemiológicos sugerem 
que 20 a 30% das internações de pacientes com mais de 60 anos 
de idade devem-se a complicações do uso de AINE.
A funcionalidade do ácido orgânico dos AINE confere 
importantes propriedades farmacocinéticas a esses agentes, 
incluindo absorção quase completa pelo intestino, ligação à 
albumina plasmática, acúmulo das células que se encontram no 
local de inflamação e excreção renal eficiente. Os AINE podem 
ser divididos em duas classes: de meia-vida curta (<6 horas) 
e de meia-vida longa (>10 horas). Os AINE com meias-vidas 
de eliminação longas incluem o naproxeno, os salicilatos, o 
piroxicam e a fenilbutazona. 
A classificação clínica dos AINE baseia-se na estrutura de 
um componente-chave em cada subclasse de fármacos (Fig. 
41.8). A discussão que se segue categoriza os AINE por classe 
química; as descrições de cada fármaco são seguidas de uma 
discussão da escolha de determinado AINE para uma situação 
clínica específica. 
Salicilatos
Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e 
seus derivados. A aspirina, que é o mais antigo dos AINE, é 
amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, 
cefaléia, mialgia e artralgia. Ao contrário de outros AINE, a 
aspirina atua de modo irreversível, acetilando o resíduo serina 
do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação da COX-1 
destrói a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo 
a formação de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas 
derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente com a indo-
metacina, o piroxicam e o ibuprofeno) também podem inibir 
o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da 
NADPH oxidase.
A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como 
agente antitrombogênico para profilaxia e manejo do infarto 
do miocárdio e acidente vascular cerebral pós-evento. Convém 
lembrar que a aspirina é antitrombogênica, devido à inibição 
irreversível da COX, que impede a biossíntese de TxA2 pelas 
plaquetas. Dentro de 1 hora após a administração oral de aspi-
rina, ocorre destruiçãoirreversível da atividade COX-1 nas 
plaquetas. As plaquetas, que carecem de núcleo, são incapazes 
de sintetizar novas proteínas. Em conseqüência, a COX-1 irre-
versivelmente acetilada não pode ser substituída por proteínas 
recém-sintetizadas, e essas plaquetas são inibidas de modo irre-
versível durante o seu tempo de sobrevida (cerca de 10 dias). 
Embora a aspirina também iniba de modo irreversível a COX-1 
e a COX-2 das células endoteliais vasculares, a célula endotelial 
tem a capacidade de sintetizar nova proteína COX e, portanto, 
pode rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. A administra-
ção de uma dose única de aspirina diminui por vários dias a 
quantidade de tromboxano passível de ser gerado, desviando o 
equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular para uma vasodilatação media-
da por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese.
A inibição da COX-2 mediada pela aspirina impede a geração 
de prostaglandinas. Ao contrário da COX-1, que é totalmente 
inativada, a COX-2 modificada pela aspirina retém parte de sua 
atividade catalítica e pode formar um novo produto, o 15-(R)-
HETE, a partir do ácido araquidônico. Por analogia com a sín-
tese normal de lipoxinas (Fig. 41.6), a 5-LOX converte então 
o 15-(R)-HETE em 15-epi-lipoxinas, que são estereoisômeros 
(epímeros na posição do carbono 15) relativamente estáveis de 
lipoxinas, coletivamente denominados lipoxinas desencadeadas 
pela aspirina (ATL, aspirin-triggered lipoxins). As 15-epi-lipo-
xinas imitam as funções das lipoxinas como agentes antiinfla-
matórios. As 15-epi-lipoxinas podem representar o mecanismo 
endógeno de antiinflamação, e acredita-se que a sua produção 
possa mediar, pelo menos em parte, os efeitos antiinflamatórios 
da aspirina. O desenvolvimento de análogos das 15-epi-lipoxinas 
poderia levar a agentes antiinflamatórios desprovidos dos efeitos 
adversos associados à inibição da COX-1.
O
OH
O
O
O
O
H
S
N
O O
N N
H
OOH
H
N
O
HO Cl
Cl
O
O
OH
NH
O
H
N
O OH
N
OH
O
O
Cl
O
Aspirina
Ibuprofeno
Indometacina
Diclofenaco
Piroxicam
Mefenamato
Nabumetona
Acetaminofeno
Classe dos salicilatos Classe do ácido propiônico
Classe do ácido acético
(ácidos indolacéticos)
Classe do ácido acético
(ácidos fenilacéticos)
Classe do oxicam
Classe do fenamato Classe das cetonas
Classe do aminofenol
Fig. 41.8 Classes estruturais de AINE. Os AINE são moléculas geralmente 
hidrofóbicas, cuja maioria apresenta um grupo ácido carboxílico. Os AINE 
são categorizados por classes, dependendo da presença de um ou mais dos 
componentes-chave na sua estrutura. O componente comum a membros de 
cada classe está indicado por um boxe. A estrutura ajuda a determinar as 
propriedades farmacocinéticas de cada AINE. Observe que o acetaminofeno não 
é realmente um AINE, visto que possui apenas propriedades antiinflamatórias 
fracas; esse fármaco é incluído aqui visto que, a exemplo dos AINE, é 
comumente utilizado pelos seus efeitos analgésicos e antipiréticos.
Farmacologia dos Eicosanóides | 711
A aspirina é, em geral, bem tolerada. Suas principais toxici-
dades consistem em gastropatia e nefropatia, que são comparti-
lhadas por todos os AINE. A terapia a longo prazo com aspirina 
pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, nefro-
toxicidade e lesão hepática. Duas toxicidades singulares são a 
hiper-reatividade das vias aéreas induzida pela aspirina em 
indivíduos asmáticos (a denominada asma sensível à aspirina) 
e a síndrome de Reye. A prevalência da sensibilidade à aspirina 
em pacientes com asma é estimada em cerca de 10%. Nesses 
pacientes, a exposição à aspirina resulta em congestão ocular 
e nasal, juntamente com obstrução grave das vias aéreas. Os 
pacientes sensíveis à aspirina também mostram-se reativos a 
outros AINE, incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, 
mefenamato e fenilbutazona. Nos indivíduos asmáticos, uma 
possível etiologia da sensibilidade à aspirina/AINE consiste no 
fato de que a exposição a esses fármacos leva a níveis aumen-
tados de leucotrienos, que estão implicados na patogenia da 
asma (ver Fig. 41.1).
A síndrome de Reye é uma afecção caracterizada por encefa-
lopatia hepática e esteatose hepática em crianças de pouca ida-
de. A terapia com aspirina durante o curso de uma infecção viral 
febril tem sido implicada como etiologia potencial da lesão 
hepática. Embora não se tenha definitivamente estabelecido 
qualquer relação causal entre o uso de aspirina e a síndrome 
de Reye, a aspirina geralmente não é administrada a crianças, 
devido ao temor da síndrome de Reye. O acetaminofeno é 
amplamente utilizado em lugar da aspirina para crianças.
Derivados do Ácido Propiônico
Os AINE derivados do ácido propiônico incluem o ibuprofeno, 
o naproxeno, o cetoprofeno e o flurbiprofeno. O ibuprofeno 
é um analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento 
da artrite reumatóide (como no caso da Sra. D, para alívio da 
dor intermitente), osteoartrite, espondilite anquilosante, gota 
e dismenorréia primária. O naproxeno, que possui meia-vida 
plasmática longa, é 20 vezes mais potente do que a aspirina, 
inibe diretamente a função dos leucócitos e provoca efeitos 
adversos gastrintestinais menos graves do que a aspirina.
Derivados do Ácido Acético
Os AINE derivados do ácido acético incluem os ácidos indola-
céticos — indometacina, sulindaco e etodolaco — e os ácidos 
fenilacéticos, diclofenaco e cetorolaco (um derivado do ácido 
fenilacético substituído). Além de inibir a ciclooxigenase, mui-
tos dos AINE derivados do ácido acético promovem a incorpo-
ração do ácido araquidônico não-esterificado em triglicerídios, 
reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato para a ação da 
ciclooxigenase e lipoxigenase. A indometacina é um inibidor 
direto da motilidade dos neutrófilos, porém não é tolerada pelos 
pacientes, assim como o ibuprofeno. O diclofenaco é um antiin-
flamatório mais potente do que a indometacina e o naproxeno. 
O diclofenaco também diminui as concentrações intracelulares 
de ácido araquidônico ao alterar o transporte celular dos ácidos 
graxos; esse fármaco é amplamente utilizado no tratamento da 
dor associada a cálculos renais. O cetorolaco é primariamente 
empregado pelas suas propriedades analgésicas fortes, particu-
larmente para pacientes no pós-operatório.
Os AINE derivados do ácido acético são principalmente uti-
lizados para aliviar os sintomas no tratamento a longo prazo 
da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante e 
outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso de AINE deri-
vados do ácido acético provoca ulceração gastrintestinal e, 
raramente, hepatite e icterícia. A indometacina também pos-
sui aplicação específica para promover o fechamento do canal 
arterial persistente em recém-nascidos ao inibir os eicosanóides 
vasodilatadores PGE2 e PGI2.
Derivados do Oxicam
O piroxicam é tão eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o 
ibuprofeno no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite, 
mas pode ser mais bem tolerado. O piroxicam exerce efeitos 
adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a 
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude 
de sua meia-vida extremamente longa, o piroxicam pode ser 
administrado uma vez ao dia. A exemplo de outros AINE, o 
piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulcera-
ção, e prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito 
antiplaquetário.
Derivados do Fenamato
Os dois AINE derivados do fenamato são o mefenamato e 
o meclofenamato. Ambos inibem as ciclooxigenases, mas 
também antagonizam em vários graus os receptores de pros-
tanóides. Como os fenamatos possuem menos atividade anti-
inflamatória e são mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca 
vantagem no seu uso. O mefenamato é apenas utilizado para a 
dismenorréia primária, enquanto o meclofenamato é utilizado 
no tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite.
Cetonas
A nabumetona é um profármaco cetona que é oxidado in vivo 
à forma ácida ativa. Em comparação com outros AINE não-seletivos, a nabumetona possui atividade preferencial contra 
a COX-2. A incidência de efeitos adversos gastrintestinais é 
relativamente baixa, embora seja freqüentemente relatada a 
ocorrência de cefaléia e tonteira.
Acetaminofeno
O acetaminofeno, apesar de ser algumas vezes classificado com 
os AINE, não é tecnicamente um AINE: embora o acetaminofe-
no exerça efeitos analgésicos e antipiréticos semelhantes aos 
da aspirina, o efeito antiinflamatório do acetaminofeno é 
insignificante, devido à inibição fraca das ciclooxigenases. 
Todavia, o tratamento com acetaminofeno pode ser valioso 
em certos pacientes, como as crianças, que correm risco rela-
cionado aos efeitos adversos da aspirina. A hepatotoxicidade 
constitui o efeito adverso mais importante do acetaminofeno. A 
modificação do acetaminofeno por enzimas hepáticas do cito-
cromo P450 produz uma molécula reativa, que normalmente 
é destoxificada por conjugação com glutationa. Uma overdose 
de acetaminofeno pode sobrepujar as reservas de glutationa, 
resultando em lesão celular e oxidativa e, nos casos graves, em 
necrose hepática aguda (ver Cap. 5).
Seleção do AINE Apropriado
Os efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINE 
parecem variar entre os numerosos agentes que compõem essa 
classe. Todavia, apesar das diferenças observadas na química, 
seletividade tecidual, seletividade enzimática, farmacocinética 
e farmacodinâmica, as diferenças na sua eficácia podem não 
ser clinicamente significativas. De modo global, o fundamento 
lógico e a escolha do AINE não fazem, em geral, uma con-
712 | Capítulo Quarenta e Um
siderável diferença no tratamento da artrite reumatóide ou da 
osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com AINE con-
tinua sendo considerada mais uma arte do que uma ciência, e o 
tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os 
efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos desejados, 
minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. É possível 
reduzir os efeitos adversos gástricos da terapia a longo prazo com 
AINE com a co-administração de antagonistas dos receptores H2 
ou inibidores da bomba de prótons (consultar o Cap. 45).
Inibidores da COX-2
Devido aos efeitos adversos gastrintestinais algumas vezes 
graves associados à terapia prolongada com AINE, que se 
acredita sejam causados pela inibição da COX-1, foram 
desenvolvidas estratégias recentes para inibição das vias da 
ciclooxigenase, enfocando a inibição seletiva da COX-2. 
Essa abordagem tem a vantagem teórica de inibir os media-
dores químicos responsáveis pela inflamação, enquanto 
mantém os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade 
da COX-1.
Inibidores Seletivos da COX-2
Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, 
pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de 
inibidores seletivos da COX-2 para uso clínico. Em compara-
ção com a COX-1, a COX-2 possui um canal hidrofóbico maior 
através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no 
sítio ativo. Diferenças estruturais sutis existentes entre a COX-2 e 
a COX-1 permitiram o desenvolvimento de fármacos que atuam 
preferencialmente sobre a COX-2.
Os inibidores seletivos da COX-2 — celecoxibe, rofeco-
xibe, valdecoxibe e meloxicam (Fig. 41.9) — são derivados 
do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a 
COX-2 do que para a COX-1. A inibição relativa das duas 
isozimas da ciclooxigenase em qualquer tecido também é 
uma função do metabolismo do fármaco, da farmacocinética 
e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. Os inibidores 
seletivos da COX-2 possuem propriedades antiinflamatórias, 
antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINE tradicio-
nais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos 
inibidores da COX-1. Em relação a outros AINE, o perfil 
de segurança dos inibidores seletivos da COX-2 é incerto. 
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para 
uso. Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado, 
devido a um aumento da trombogenicidade com o seu uso 
prolongado. Observe que a Sra. D aproveitou-se da melhor 
segurança gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 
quando o ibuprofeno foi substituído por um inibidor da COX-2, 
em parte devido a evidências sintomáticas e endoscópicas 
de gastropatia induzida por AINE. Entretanto, os perfis de 
segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 consti-
tuem um assunto questionável, e existe a preocupação de 
que esses fármacos — em particular, o rofecoxibe — tenham 
efeitos deletérios sobre os sistemas cardiovascular e renal 
ao induzir hipertensão, insuficiência renal e insuficiência 
cardíaca. O aumento da trombogenicidade que se manifesta 
com o seu uso clínico pode ser devido à inibição prolonga-
da da COX-2 vascular no interior das células endoteliais, 
resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, 
a inibição da COX-2 pode gerar problemas na cicatrização 
de feridas, angiogênese e resolução da inflamação. Os inibi-
dores seletivos da COX-2 são de custo muito mais elevado 
do que doses equivalentes de muitos AINE, particularmente 
aspirina e indometacina.
O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2 
atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite reumatói-
de, dor aguda em adultos e dismenorréia primária. Esse fár-
maco também foi aprovado para reduzir o número de pólipos 
colorretais adenomatosos em indivíduos com polipose adeno-
matosa familiar. O celecoxibe diminui a atividade do receptor 
� ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR�), um fator 
de transcrição que sofre heterodimerização com os fatores de 
transcrição RXR envolvidos na regulação do crescimento. 
Ainda não foi esclarecido se os inibidores da COX-2 ligam-se 
diretamente ao PPAR�, ou se levam indiretamente à síntese de 
outras moléculas que inibem o PPAR�. Todavia, a inibição do 
PPAR� impede a sinalização através da via do PPAR� e, por-
tanto, remove um poderoso estímulo mitogênico que poderia 
funcionar no desenvolvimento de câncer de cólon.
O valdecoxibe foi inicialmente aprovado para tratamento 
da osteoartrite, artrite reumatóide e dismenorréia primária. O 
rofecoxibe foi aprovado para a osteoartrite, a dor aguda em 
adultos e a dismenorréia primária. O meloxicam só foi apro-
vado para a osteoartrite.
Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda gera-
ção em desenvolvimento — como o parecoxibe (um profármaco 
do valdecoxibe), o etoricoxibe e o lumiracoxibe — pudessem 
demonstrar um aumento de seletividade para a COX-2 em rela-
ção à COX-1 e não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos 
dos inibidores da COX-2 disponíveis. Entretanto, é necessário 
um maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos.
N
N
CF3
S
H2N
OO
O
S
OO
O
N
O
S
H2N
OO
S
N
N
H
O S
N
OH
O O
Celecoxibe Rofecoxibe
Meloxicam Valdecoxibe
Fig. 41.9 Inibidores seletivos da COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 são 
derivados hidrofóbicos do ácido sulfônico. A exemplo dos AINE tradicionais, 
essas moléculas bloqueiam o canal hidrofóbico que leva ao sítio ativo da 
ciclooxigenase, com conseqüente inibição da enzima. Observe que os inibidores 
seletivos da COX-2 são, em geral, moléculas maiores do que os AINE. Esses 
fármacos inibem preferencialmente a COX-2 em comparação com a COX-1, 
visto que o canal hidrofóbico da COX-2 é maior que o da COX-1. (Isto é, os 
inibidores seletivos da COX-2 são muito volumosos para ter acesso ao canal 
hidrofóbico menor da enzima COX-1.) Os inibidores seletivos da COX-2 exibem 
uma seletividade aproximadamente 100 vezes maior para a COX-2 do que 
para a COX-1.
Farmacologia dos Eicosanóides | 713
Glicocorticóides
A prednisona e outros glicocorticóides inibem a ação da COX-2 
e a formação de prostaglandinas através de vários mecanismos: 
(1) reprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima; (2) 
reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2; e (3) 
limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido 
araquidônico) através de bloqueio indiretoda fosfolipase A2. Os 
glicocorticóides também estimulam as vias antiinflamatórias 
endógenas. Todos esses mecanismos em conjunto criam um 
poderoso efeito antiinflamatório. Devido a essa supressão pro-
funda e global das respostas imunes e inflamatórias, os gli-
cocorticóides estão indicados para o tratamento de diversos 
distúrbios auto-imunes (ver Cap. 44).
Inibidores das Citocinas
As citocinas proinflamatórias, TNF-� e IL-1, intensificam a 
produção de prostaglandinas e supra-regulam a COX-2. As 
novas tecnologias moleculares propiciaram a capacidade de ini-
bir a ação dessas enzimas e, portanto, de inibir o processo pelo 
qual um estímulo lesivo ativa a COX-2 e desencadeia a resposta 
inflamatória. Três antagonistas do TNF-�, o etanercepte, o 
infliximab e o adalimumab, são atualmente utilizados no trata-
mento da artrite reumatóide. O etanercepte consiste no domínio 
extracelular do receptor de TNF-� acoplado à IgG1 humana; 
o infliximab é um anticorpo monoclonal murino humaniza-
do, dirigido contra o TNF-�; e o adalimumab é um anticorpo 
IgG1 monoclonal totalmente humanizado, dirigido contra o 
IgG1. Esses fármacos, que têm poucos efeitos adversos, inter-
rompem a destruição articular e a erosão óssea, diminuem a dor, 
me lhoram as articulações edematosas hipersensíveis e limitam 
a progressão global da doença na artrite reumatóide. Esses fár-
macos também foram aprovados para uso em uma variedade 
de outras doenças auto-imunes (ver Cap. 44). As lipoxinas, as 
ATL e os análogos estáveis de lipoxina também bloqueiam as 
ações do TNF-�, representando uma nova abordagem potencial 
de tratamento (ver adiante).
A anacinra é uma forma recombinante do receptor de IL-1 
humano produzida em E. coli. Esse fármaco foi aprovado para 
uso na artrite reumatóide. Outros antagonistas da IL-1 estão 
sendo desenvolvidos para uso em doenças inflamatórias e auto-
imunes. Para informações mais detalhadas sobre esses agentes, 
consultar o Cap. 44.
COMPOSTOS MIMÉTICOS DOS RECEPTORES 
DE PROSTANÓIDES
Várias aplicações interessantes de agonistas dos receptores de 
prostanóides estão listadas no Resumo Farmacológico, no final 
deste capítulo.
ANTAGONISTAS DO TROMBOXANO
Tanto os antagonistas dos receptores de TxA2 quanto os ini-
bidores da tromboxano sintase podem constituir agentes 
extremamente poderosos e seletivos, capazes de inibir a ativi-
dade plaquetária e proteger o organismo contra trombose e 
doença vascular. Teoricamente, esses antagonistas do trombo-
xano poderiam servir como “super”-inibidores plaquetários no 
manejo de pacientes com doença cardiovascular. Além disso, 
pode-se esperar que os antagonistas dos receptores de TxA2, ao 
contrário da aspirina, possam bloquear a ação vasoconstritora 
dos isoprostanos. Compostos como o dazoxibeno e o pirma-
grel inibem a tromboxano sintase, enquanto o ridogrel é um 
antagonista do receptor de TxA2. Todavia, esses antagonistas do 
tromboxano ainda não têm utilidade clínica, visto que o bene-
fício clínico desses fármacos não é significativamente maior 
que o da aspirina, que é muito mais barata.
INIBIÇÃO DOS LEUCOTRIENOS
Inibição da Lipoxigenase
A inibição da 5-lipoxigenase pode representar uma impor-
tante modalidade terapêutica em doenças que envolvem uma 
fisiopatologia mediada pelos leucotrienos, incluindo a asma, a 
doença intestinal inflamatória e a artrite reumatóide. A inibição 
da lipoxigenase constitui uma abordagem terapêutica interes-
sante nessas doenças, visto que os leucotrienos são potentes 
mediadores de ação local.
Diversas estratégias são possíveis para o planejamento de 
inibidores da lipoxigenase, com base na estrutura, na função 
e no mecanismo das enzimas lipoxigenases. Foram desenvol-
vidos inibidores suicidas da lipoxigenase (p. ex., derivados do 
ácido araquidônico com ligações triplas em lugar de ligações 
duplas) que se ligam de forma covalente ao sítio ativo, tor-
nando-o inativo. Todavia, esses inibidores não estão disponí-
veis para uso clínico. Agentes eliminadores de radicais, como 
catecóis, hidroxitolueno butilado (BHT) e �-tocoferol, retêm 
os radicais intermediários na reação da lipoxigenase e, dessa 
maneira, impedem o funcionamento da enzima; todavia, esses 
compostos inespecíficos não podem ser utilizados clinicamente 
para a inibição da lipoxigenase.
Pode-se esperar que agentes que comprometem ou que alte-
ram a capacidade da lipoxigenase de utilizar adequadamente o 
ferro não-hêmico inibam a atividade da enzima. O único inibi-
dor da lipoxigenase de uso clínico é o zileuton (Fig. 41.10A), 
um derivado benzotiofeno da N-hidroxiuréia que inibe a 
5-LOX através da quelação de seu ferro não-hêmico. Na asma, 
o zileuton induz broncodilatação, melhora os sintomas e pro-
duz uma melhora duradoura nas provas de função pulmonar. O 
zileuton mostra-se efetivo no tratamento da asma induzida por 
frio, fármacos e alérgenos. Todavia, em virtude de sua baixa 
biodisponibilidade, baixa potência e efeitos adversos significa-
tivos, como hepatotoxicidade, o zileuton não é tão amplamente 
utilizado quanto outros agentes antileucotrienos no tratamento 
da asma (ver adiante).
Inibição da Proteína de Ativação da 
5-Lipoxigenase (FLAP)
A interferência na função da FLAP poderia representar uma 
abordagem para a inibição seletiva da atividade da 5-LOX e 
função dos leucotrienos. Convém lembrar que a 5-LOX é ati-
vada após translocação da enzima para a membrana nuclear 
e atracagem com a FLAP; a FLAP liga-se também ao ácido 
araquidônico liberado pela fosfolipase A2 e o desloca para o 
sítio ativo da 5-LOX. Foram desenvolvidos inibidores da FLAP 
que impedem e revertem a ligação da LOX à FLAP e bloque-
iam o sítio de ligação do ácido araquidônico. Entretanto, no 
momento atual, não se dispõe de nenhum inibidor da FLAP 
para uso clínico.
Inibidores da Síntese de Leucotrienos
Além do zileuton, não se dispõe de nenhum inibidor específico 
das enzimas envolvidas na síntese de leucotrienos para uso 
714 | Capítulo Quarenta e Um
clínico. Na atualidade, estão sendo desenvolvidos inibidores 
específicos da LTA4 hidrolase, que bloqueiam a biossíntese de 
LTB4. A adenosina, que atua através de seus receptores nos 
neutrófilos, inibe a biossíntese de LTB4 ao regular a liberação 
do ácido araquidônico e, possivelmente, ao interferir no influxo 
de cálcio. Além disso, acredita-se que a adenosina desempe-
nhe um papel de limitar a lesão celular e tecidual durante a 
inflamação. A elevada renovação celular que ocorre nos locais 
de inflamação gera concentrações locais elevadas de adeno-
sina, que podem diminuir a biossíntese de LTB4 e reduzir o 
recrutamento e a ativação dos leucócitos. Pode-se considerar 
o desenvolvimento de agonistas dos receptores de adenosina 
como agentes farmacológicos no controle da inflamação.
Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
O antagonismo dos receptores de leucotrienos representa um 
mecanismo baseado em receptores que visa inibir a broncocons-
trição e os efeitos nos músculos lisos mediados pelos leucotrie-
nos. Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos 
(CysLT1) mostram-se efetivos contra asma induzida por antí-
genos, exercício, exposição ao frio ou aspirina. Esses agentes 
melhoram significativamente o tônus brônquico, as provas de 
função pulmonar e os sintomas da asma. O montelucaste e 
o zafirlucaste (Fig. 41.10B) constituem os antagonistas dos 
receptores de cisteinil leucotrienos atualmente disponíveis, cuja 
aplicação clínica principal consiste no tratamento da asma.
Estão sendo desenvolvidos antagonistas mais potentes do 
CysLT1, incluindo pobilucaste, tomelucaste e verlucaste. As 
futuras pesquisas provavelmente irão elucidar subtipos de 
receptores de cisteinil leucotrienos e suas respectivas distri-
buições nos tecidos, podendo oferecer a possibilidade de anta-
gonismo dirigido para tecidos específicos e aplicação desses 
antagonistas teciduais seletivos a outras afecções, como artrite 
reumatóide, doença intestinal inflamatória e vários distúrbios 
alérgicos.
LIPOXINAS,