VÍRUS

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VÍRUS 
DOENÇAS VIRAIS
É necessário entender a questão de estrutura, relacionado ao metabolismo do vírus, pois as estruturas ao redor são fundamentais ao ciclo viral. 
Tentaremos entender a questão das espiculas.
As estruturas virais tem muito a ver com os fármacos.
Caso clinico:
Paciente, quadro de mialgia e cefaleia, pouco depois febre a madrugada toda. Ontem consegui controlar a febre, mas ainda continua, a mialgia e a cefaleia continuam, além de muita inapetência. Hoje fui fazer exame, hemograma, ns1 (método diagnostico para dengue), raio x tórax.
Ns1 positivo, raio x normal e hemograma com algumas alterações. 
Ao olhar hemograma as alterações foram no leucograma (serie branca)
Numero de leucócitos alterada: leucopenia (2500 de leucócitos), começa a ter desvio que aumenta o numero de linfócitos. 
Primeira coisa: queda global no numero de leucócitos
Plaquetas normais, mas comprovado dengue 
Se tem processo infeccioso porque esta tendo leucopenia? 
Está tendo desvio da medula para outro tipo de células
Provavelmente medula esta produzindo menos, levando a leucopenia, isso é uma característica das infecções virais, muito comum encontrar leucopenia. Principalmente na fase aguda da virose.
No começo da doença a destruição de linfócitos e muito grande, levando a leucopenia. 
O hemograma não há plaquetopenia, isso é bom, não levando há um sangramento.
Na dengue plaquetopenia é reversível. 
VIRUS X LINFOCITOS 
Bacteria tem a ver com o lado esquerdo e lado direito contra vírus ou doenças especificas como tuberculose. 
Falaremos principalmente deste lado da divisão do leucograma, lado direito 
VÍRUS DEPENDE DA ESTRUTURA CELULAR 
O vírus tem capacidade replicatoria, mas depende de invadir uma celula, para conseguir completar seu metabolismo. O vírus injeta seu material genético na celula e ‘’escreviza’’ essa celula. 
Tem viroses que são agudas, e portanto, esse escravizamento é curto e existem doenças virais crônicas. Isso depende do material genético do vírus.
O dna é o material genético de onde o vírus tem a capacidade de se acoplar ao núcleo do hospedeiro.
Então, a celula do hospedeiro tem capacidade de vida longa, ‘’escraviza’’ por muito tempo (hepatite b, hiv). Material genético viral se mistura com o hospedeiro, e ali permanece e se a celula entrar em latência o virus também entra.
Se o material for rna, a doença se torna mais aguda, na dengue em que o vírus e injetado o rna e dentro da celula começa a usar maquinaria celular e produz pedaços de ciclos. Ele escraviza a celula para que ela passe a reproduzir partículas virais.
RECONHECIMENTO X ATIVAÇÃO 
É necessário uma celula que localiza, ou seja que leva apresenta para celula de defesa e células efetoras.
Detectar que há uma invasão, apresentar e posteriormente vao transformar esse sinal para que possa ser reconhecido.
RESPOSTA IMUNE CONTRA VÍRUS 
INTERFERONS 
NATURAL KILLERS (CELULAS DO SIST INATO CAPAZ DE RECONHECER CELULAS INFECTADAS)
ANTICORPOS (SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO)
DESTRUIÇÃO CELULAR (PROVOCADO PELA DEFESA CELULAR)
Os anticorpos são apenas uma parte da defesa de quando a pessoa é vacina ou imunizada. Na memoria sobra anticorpo e linfócito t ativado, que é mais importante do que anticorpo. 
O teste não faz sentido, pois se o individuo tiver resposta imune celular ativada, vai achar que a vacina não fes efeito.
IMUNIDADE INATA 
Participação principalmente das células natural killers-depende HLA 
Human Leucocitary antigen-self/nonself 
Não reconhecem só vírus, função de reocnhecer células de comportamento estranho. 
Uma celula viral pode ter comportamento estranho, se for invadida por vírus, mas também se for cancerígena. 
Vai destruindo e é inespecífica 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
Mais refinada, os agentes que escaparam vao ativar linfócitos t e b 
Os t resposta imune celula 
B os anticorpos 
A resposta adaptativa ocorre após a apresentação de antígenos por macrófagos e células dendriticas, via MHC classe II para as células TCD4+ e MHC classe I para TCD8+ e ativação dos linfócitos. 
O hla é uma identidade da celula 
Então o cd4 é como potencializador da resposta e o cd8 como efetor (mais especifico)
A resposta imune inata não foi suficiente, escaparam os vírus, esses vírus passaram para uma segunda barreira de defesa que sera barreira imune celular que serão linfócitos b e t. linfócito t vai ativar cd4 e cd8, dependendo do marcador. Cd4- AIDS e cd8 que é o efetor e começasmos a entender que a resposta imune contra vrus, tuberculose, fungo é mais refinada do que contra bactéria. Então quando existe destruição, tem um desequilíbrio pois o linfócito é mais complexo para ser produzido.
Faze inicial: linfócitos indo para briga contra os vírus, celulas infectadas sendo destruídas e não tem uma medula que consiga acompanhar isso no inicio.
Depois a leucopenia vai melhorando. 
Então na imunidade inada existem duas produções de ativos, que é a produção de interferon e ação das natural killers.
O vírus ativa a celula e começa a se expressar parte do vírus na sua superfície e quando a natural killer ativa produção de interferon e as celulas começam a produzir substancias antivirais que impedem que o vírus mantenha esse processo e diminua a chance de evolução da doença. O interferon é um potencializador, imunomodulador da resposta celular.
A natural killer reconhece a celulas infectadas, se acoplam a ela e as proteínas são reconhecidas por ele, injetam grânulos e a destroem. Estado anti viral inespecífico
Na imunidade adaptativa: 2 meios
As celulas sensibilizam linfócitos b e produz anticorpo esse se liga no vírus e não e capaz de infectar uma nova celula, famoso anticorpo neutralizante.
A cd8 ativada reconhece alguns tipos de antígenos virais e produz morte cel, por meio de apoptose celular. 
 
Injetam rna mensageiro na vacina e esse vai para uma estrutura que o protege e é incorporado, as celulas começam a produzir spikes e produz proteínas virais falsas, as celulas são apresentadas e sensibilizam linfócitos para produção de anticorpos contra essas proteínas. Já que o vírus tem esse mecanismo, se fizesse um rna falso sem ficar doente? Então sequenciaram e produziram um envoltório lipídico a própria cel transcreve proteínas virais, produz anticorpos, e o anticorpo bloqueia e o vírus não consegue infectar novas celulas. 
PRIMEIRA BARREIRA 
Então esta la a natural killer, com uma celula altamente potente capaz de reconhecer cel com comportamento estranho. 
Se tiver cel com alteração na membrana que produz antígenos que não são considerados normais, ela vai destruir essa celula. 
Se tem infectada por vírus, o natural killer reconhece como não self e induz a destruição. 
Os linfomas é um distúrbio de produção das natural killers. 
NATURAL KILLERS (Nks)
Principal função: eliminar celulas infectadas no início da infecção 
Reconhecimento: expressão de ligantes de ativação 
Ações contra os vírus: secretam interferon gama e lisam a celula pelo mecanismo citotóxico
Reconhecer células com comportamento estranho e vao elimna-las. Vao secretar o interferon para ativar as outras celulas e fique mais difícil para o vírus entrar nela ou mecanismo citotóxico e vao destruir a celula. 
Uma celula alvo contamina passa a expressar, fica estranho, reconhece e vai para apoptose. 
Imunidade natural: inespecífica, pode ter ação direta e pode potencializar a ação de outras celulas através do interferon. Na parte inicial é linfócito. Mecanismo de ação inespecífica. 
O interferon ativa mialgias.
Janela imunológica: é o período entre o contato com o agente e o tempo que o organismo levapara produzir anticorpos.
Segunda fase: Passa a fase de dor- mialgia 
Na segunda fase identifica anticorpos no sangue e consegue fazer sorologia. 
NATURAL KILLER X LINFOCITO T ATIVADO 
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Humoral : anticorpos (linfócito b)
•neutralização de microorganismos e toxinas
•opsonização e fagocitose
•lise
•ativação do complemento
•Inflamação
•Celular : linfócito T
•ativação de macrófagos e células B
•inflamação
•células T de memória
•lise
A resposta pode ser humoral,saindo-se de linfócitos b e que vao produzir anticorpos, mais lenta, portanto a ação citotóxica direta é por linfócito t, são mais específicos, agem rápido, por já estarem sensibilizados. 
VÍRUS X LINFOCITOS T ATIVADOS 
Do ponto de vista de linfócito b e t. Os receptores da celula t de memoria age mais rapido.
APRESENTAÇÃO ANTIGENO 
DIFERENCIAÇÃO 
Thelper CD4 e Tcitotóxico Cd8
A função do t helper (CD4) é de modulação da resposta, é o maestro do sistema imune. E o hiv ‘’pega’’ no t helper. 
Podemos ter tanto a tolerância dos anticorpos quanto ação descontrolada do cd8. 
Se a relação cd4/cd8 quanto mais longe de 1 pior para o paciente, significa que o paciente ta muito ativado e sem controle. 
Apresentação de antígeno, alguns apresentam cd4 e alguns cd8. Então a celula inicial é imatura apresentando um dos dois dependendo do estimulo. 
INTERFERON
Principal função: inibir replicação viral em celulas infectadas e não infectdas por meio de um ‘’estado antiviral’’:
- Amplificação resposta IMUNE
-Produção proteínas antivirais 
O interferon tem a função de inibir replicação. Por exemplo: uma celula infectada começa a produzir interferon e induz estato anti viral a celula do lado, pega de surpresa, começa a diminuir receptor pro vírus. Então se tem o receptor, começa a esconder esse receptor e as vezes o vírus consegue não induzir a produção de interferon. Então a celula infectada estimula a celula do lado a produzir prot antiviriais e não vai deixar o vírus evoluir. 
Utilizava-se interferon artificial no tratamento de hepatite. Esse interferon potencializava ação de celulas imunes e ajudava curar hepatite, mas também ativava celulas do corpo inteiro, então quando tomava ficava com mal estar o tempo todo. – fase inicial 
Fase inicial da gripo- interferon
ANTICORPOS
Impedem ligação viral 
Anticorpos 
A imunidade humoral protege o individuo de determinadas infecções virais, mas não pode por si só erradica-la
Principal função: neutralização dos vírus 
Reconhecimento: limitado, pois só pode ser exercida em momentos nos quais os vírus fora das celulas. Sendo estes: antes do vírus infecta a celula, após a morte da celula infectada ou quando os vírus são liberados por brotamento;
Diferenciação e proliferação: infecção previa e vacinação
Ações contra os vírus: os anticorpos servem como neutralizantes, pois impedem a ligação do vírus e assim sua entrada na celula hospedeira. Esse processo ocorre devido a ligação do anticorpo aos antígenos do capsídeo ao envelope viral
O vírus usa a spike proteína se liga na enzima e o vírus e liberado por dentro da celula. 
Se tiver anticorpo, vai bloquear a ligação. 
Um dos jeitos é fazer plasma de convalescente. 
Anticorpo pronto, que talvez de para abortar a invasão.
Se bloquear isso, o vírus não faz o seu processo infeccioso.
O Anticorpo faz parte da imunidade humoral e principal função é a neutralização, os que se ligam fortemente e não deixam o processo viral ir para frente, não tem tana força para barrar. Problema: conhecimento limitado, tempo para agir e só age vírus que está livre, fora da celula, se liga e não deixa que o vírus se ligue na celula. 
MECANISMOS DE EVASÃO DOS VÍRUS 
Alteração dos antígenos virais;
Inibição da apresentação de antígenos proteicos associados ao MHC-I; 
Inibição das imunidades inatas e adquiridas 
Inativação ou destruição de celulas imunocompetentes 
O vírus começa a produzir alterações, ou seja, variantes. As variantes alteram os antígenos que o anticorpo se ligavam. Então a spike não é a mesma. Então a ligação pode ser não neutralizante e escapar da vacina.
Se replica muito rápido, é instável e tem mais mutações. 
Pode modificar a ação do complexo de histocompatibilidade e fazer com que o vírus não induza a ativação. 
O vírus põe escapar mudando as estruturas ou inibir ação do sistema imune.
Fora isso, pode ter inativação da destruição celular, duvido o cd8 não ser capaz de ativar. 
Decorrente das taxas de mutações do vírus. 
Quanto mais gente se contaminar, maior a taxa de contaminação, promovendo mais variantes.
AFINAL, O QUE É UM VIRUS? 
São microorganismos que se replicam sempre dentro de celulas 
Utilizam (em maior ou menor grau) o sistema de síntese das celulas 
Induzem a síntese de proteínas capazes de transferir o genoma viral para outras celulas. 
Os vírus são a maioria das doenças 
Vida exclusivamente parasitaria 
Acido nucleico (RNA/DNA) com envoltório preoteico (capsídeo)
60% das doenças infecciosas causadas por vírus 
Maioria dos antivirais agem durante a replicação viral 
Vírus podem entrar em latência 
A infecção aguda é um tipo só de infecção viral.
O genoma sendo simples, facilita maior taxa de mutação. 
Tem vírus que não tem envelope.
Se for tratar uma doença viral deve-se agir destruindo o envelope ou envoltório, impedir a síntese de material genético, ligação das espiculas. 
Os vírus que tem envelope carregam parte da membrana do hospedeiro junto. Isso faz com seja menos reconhecido pelo sistema imune. 
E vírus que não fazem isso e são eliminados mais facilmente- capsídeo. 
Vírus envelopado tem vantagem sobre o não envelopado 
O envelopado não tem transmissão por via fecal-oral, pois quando passa no estomago ele digere. 
KVai k
Vai determinar por classes o tipo de material genetico do virus, pois se tem uma classe de rns senso negativo, as drogas podem agir em todos os virus daquela classe
Polimerase que faz parte da produção de dna, se inibi-la consegue tratar os virus dessa classe (ex herpes)
Classe 1 vida única
Classe 2 vida dupla: produzir rna mensageiro para produzir a tradução de proteinas
Quando ocorre essa tradução pode ter uma etape que va bloquear, diferente de virus de rna de vida simples.
Pois o de vida simples não precisa passar de fase intermediaria
Senso negativo o proprio vai para o ribosso e produz proteina
Então entram e começam transcrever proteinas virais diretamente, diminui uma etapa que poderia agir para combater o virus 
Rna fita positiva: transcriptase reversa, que faz com que o rna vire dna e depois se misture com o do hospedeiro e ativa começa produzir rna mensageiro (hiv-impedir a trasncriptase)
Hepatite b: ele é um virus dna, produz rna e vai produzir um dna sme caracteristicas virais iniciais, entra no nucleo da celula e se incorpora ao hospedeiro, causando infecções cronicas e uma vez atingido são incuraveis, os herpes virus tambem tem essa caracteristica. 
Hiv tambem é incuravel, pois não consegue ser atividado muitas celulas, pois se mescla ao material genetico do hospedeiro.
Hepatite c: virus rna 
O hiv não é dna, mas tem uma fase que passa devido a enzima. Não tem como retirar o dna no meio do rna do hospedeiro. 
Deve ter ligantes
Vírus de envelope entra libera o material genético, se for dna vai para o núcleo se for rna pode se formar sozinho.
Se desenvolver drogas para essas etapas, podemos tratar.
Alguns vírus passam por varias etapas ate se incorporar ao material genético do hospedeiro e outros não passam por etapas.
ANTIVIRAIS 
Vírus -> não possuem parede celular e sistemas enzimáticos não susceptíveis a antibióticos 
Incorporam-se aos mecanismos metabólicos da celula hospedeira
Menos diferenças entre os vírus e seus hospedeiros humanos 
Proteínas -> alvos 
Existem mais doenças virais do que bacterianas
Caso clinico: lesão no glueteo, oq eu pode ser? Iniciou ontem
Típico de herpes
Característica de vesículas, que se aprecem m grupos e são dolorosas
Típico de herpes zoster
Medicação: aciclovir
pode usar algo tópico, mas depois que se brotou a vesícula não adianta colocar tratamento tópico 
Nessa fase da coceira pode usar tratamento tópico, mas depois na fase de vesículas não adianta 
Caso clinico: Paciente com dor em cervical, a alguns dias com irradiação para ombro esquerdo.Após 5 dias presenças de lesões cutâneas no ombro até a palma da mao.
O vírus desenvolve estado de latência e simula síndromes doloroas
O herpes zoster é o mesmo da catapora e em idosos pode recidivar por senescência, principalmente em diabéticos 
O vírus se espalha seguindo nervos e quandoreativa faz o ciclo anterógrado e vai produzindo lesões em todo o nervo. Seguindo dermatomotos. 
São muito dolorosas. 
Todos são dna de fita dupla 
Tem em comum: mecanismo de ação
Herpes significa: rastejar 
Ou seja, é traiçoeiro 
Ficam latentes esperando para dar o ‘’bote’’, ou seja, podem se reativar. Mais comuns: labial, genital e catapora (varicela zoster).
O th1 do adulto esta mais ativa do que o da criança, na varicela zoster, portanto, pode destruir o próprio corpo no adulto
O herpes tipo 8 é oncogenico, pode produzir o sarcoma de kaposi, tumor nos vasos sanguíneos. Começa produzir varizes no esôfago, áreas respiratórias, podendo romper e levando a morte. Comum em pacientes com hiv
Citomegalovírus é uma tragédia na aids e em situações de imunossuprimidos são letais.
Então todos dessa classe são rastejantes.
PATOGENESE:
O vírus entra pela arvore respiratória, por isso é feito isolamento respiratório.
O paciente com zoster também deve fazer isolamento respiratorio, pois a via é através da nasofaringe 
O vírus na fase inicial fica nas celulas apresentadoras de antígenos da pele, infecta as celulas de langerhans, e vai produzir bolhas. 
Depois pega o nervo sensitorio e migra para os núcleos do sistema nervoso e la fica latente para o resto da vida, infecção retrograda. 
Em alguns para vida toda sem aparecer e outros brota de novo, menos intensa do que nas infecções primarias, mas é o principal mecanismo de ação
Por exemplo, no herpes labial, vários nervos convergem, pega via de entra e vai ficar latente no nervo cutâneo facial.
Pode produzir a meningoencefalite herpética, quando vai para o encéfalo, uma das doenças mais graves. O herpes tipo 1 causa isso, ao invés de pegar a via externa entra no crânio. 
Entra em latência na infecção primaria e mais sintomático, depois tem anticorpos e a recorrência é mais branda. 
O herpes genital também tem recidiva.
Lesões muito dolorosas devido a localização, no nervo sensitivo.
Diferença grande entre pessoas imunizadas e não imunizadas com herpes. As pessoas que desenvolvem a doença normalmente é entreos 50 e 60 anos.o indicie de neuralgia pos herpética vai aumentando com decorrer dos anos também.
A neuralgia está relacionada com o atraso diagnostico.
O herpes labial pode ser por mecanismo de estresse, pois ativa o gânglio latente e o vírus ‘’acorda’’. 
Vacinar pessoas acima de 50 anos, pois estatisticamente começa a ter mais susceptibilidade e mais neuralgia pos herpética. 
Não é comum herpes zoster em pacientes jovens, se tiver, fazer teste de hiv.
Comum zoster em idoso.
20-30 anos:diabéticos e hiv 
Principal fator para ocorrência é a idade, imunossupressão,mulheres,negros e trauma da região ao se depilar e infecções como hiv e doenças auto imune 
Herpes em região genital e facial, tomar cuidado ao usar gilete. 
Inibe a síntese no rna. Faz com que a síntese do material genético do vírus não se complete. 
De preferência fazer tratamento dentro das 72 hrs, diminui a ação da neuralgia pós herpética. 
Famciclovir e valaciclovir tem mais biodisponibilidade e pode tomar menos vezes ao dia, são melhores. 
O famciclovir: zoster e facial 
Valaciclovir: genital.
São drogas p´ro metabólicas do aciclovir. 
A varicela faz com que o vírus herpes zoster entre em latência e ele pode reativar produzindo a herpes. 
Pode acometer 50% dos pacientes com 80 anos.
Neuralgia muito comum a partir de gânglios intercostais. Então, segue a inervação da medula espinhal, vem do espaço intercostal. Paciente começa com dor abaixo do seio.
Pode estimular doença cardíaca, devido a intensa dor, achando que esta infartando.
A lesão que o vírus produz é na bainha mielina do nervo. Fica como se desse curto circuito. Muito comum o paciente ficar pelado, por não conseguir encostar. 
Olhar a reconstrução desse nervo. Dar medicações para reconstrução da bainha. Mais comum: pregabalina. 
A dose recomendade é de 150mg por dia. 
Como tem 50% de chance de ter neuralgia, já oferecer pregabalina, junto com o aciclovir. 
A neuropatia pós herpética incomoda muito. 
No caso do herpes não existe descrição d eresistencia ao aciclovir, continua sendo eficaz.
O valaciclovir e o famciclovir, são metabólicos que serão discutidos brevemente.
Os pontos de ação das drogas antivirais:
Posso bloquear o mecanismo de absorção, que no caso do hiv posso bloquear os liganetes externos. Posso diminuir o desnudamento da capsula a replicação e inibir a maturação. São todos pontos que podem ser dados medicamentos que bloqueiam o ciclo viral. Cada um deles é bem especifico.
Teremos que falar das classes: virucidas (não são usados em seres humanos, usados em superficies que são muito tóxicos), os antivirais e imunomoduladores (interferon).
Na primeira passagem, na timidina quinase , faz com que o vírus q fique disponível o vírus tenta replicar e o aciclovir entra na polimerização da cadeia e entra com inibição competitiva.
Os demais são pro metabólicos do aciclovir, já são ativos completamente.
O aciclovir tem que ser metabolizado, ciclo de vida dele é curto, por isso deve tomar mais vezes.
Já o famciclovir e o valaciclovir tem meia vida mais longo e não precisa sofrer mecanismo de indução enzimática.
Os interferons são produzidos na resposta imunologica inata e induzem a produção de proteínas antiviriais, fazendo com que as celulas não recebam o vírus. 
Mas o interferon tem grande efeito colateral. 
No caso da influenza é o vírus que causa gripe.
Ela inibe um enzima, a neuraminidase. Enzima importante na liberação final do vírus no meio. 
Neuraminadase é uma enzima que permite que o vírus se desgrude do hospedeiro. Então, o vírus não consegue ser liberado e morre com a celula infectada. 
Todo ciclo viral acontece, passa por mecanismo de replicação e depois deve maturar e liberar na superfície. 
O tamiflu inibi a liberação do vírus. Mecanismo de ação diferente 
Aciclovir e influenza caem na prova.