Resumo Transplantes - imunologia

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Imunologia dos Transplantes
Ortotópico: Enxerto colocado em sua localização anatômica normal.
Heterotópico: Enxerto colocado em região diferente da localização anatômica.
Transfusão: Transferência de células do sangue ou plasma de um indivíduo para outro (ou até o mesmo indivíduo)
Nomenclaturas do Transplante
· Autólogo: Transplantando de um indivíduo para o mesmo indivíduo (ex. ponte de safena)
· Singênico: Transplante entre dois indivíduos geneticamente idênticos (gêmeos idênticos)
· Alogênico: Transplante entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie (ex. medula óssea)
· Xenogênico: Transplante de dois indivíduos de espécies diferentes (ex. válvula <3 de porco em humano)
· Aloantígenos: Moléculas reconhecidas como estranhas de aloenxertos.
· Xenoantígenos: Moléculas reconhecidas como estranhas de xenoenxertos.
Rejeição do Enxerto
· Acontece devido à uma resposta imune adaptativa. 
· Gera memória e especificidade por linfócitos 
· Moléculas de MHC/HLA 
· São responsáveis pelas reações fortes (rápidas) de rejeição.
· Consequência da natureza do reconhecimento de antígenos da células T.
· Antígenos de MHC/ HLA (Histocompatibilidade) secundários
· Responsáveis pelas reações fracas ou lentas de rejeição – (+ graduais).
· São proteínas do enxerto que são processadas por APCs do receptor para as células T do receptor.
· Papel importante na doença do enxerto versus hospedeiro após o transplante de células tronco hematopoiéticas.
Reconhecimento do Aloantígeno por células T
· TCD4+ e TCD8+ reconhecem moléculas de MHC alogênicas não processadas nas APCs (célula apresentadora de antígeno) do enxerto.
· As respostas de células T para moléculas de MHC alogênicas diretamente apresentadas são muito fortes, porque existe uma frequência alta de células T que conseguem reconhecer diretamente um único MHC alogênico.
Reconhecimento Direto
· “Reação imunológica cruzada” Célular T do receptor reconhece tanto o MHC quanto o peptídeo estranho do doador.
· O doador e receptor compartilham do mesmo MHC, mas o doador expõem peptídeos diferentes do receptor. 
· Acontece dentro do órgão ou tecido enxertado.
· No reconhecimento direto o MHC é recebido intacto pelas células do enxerto e reconhecimento pelas células T alorreativa do receptor SEM necessidade de processamento das APCs do hospedeiro. (Mais CD8+)
Reação Forte do Reconhecimento Direto do aloantígeno por células T
· 1 a 2% dos linfócitos T do doador serão reativos para moléculas de MHC alogênica
· Significa mais de 100 a 1000 vezes a quantidade de linfócitos reativos quando comparado à resposta à microorganismos.
1. O mesmo MHC do doador pode apresentar vários peptídeos do doador 
2. Cada APC pode apresentar milhares de partículas do mesmo antígeno
3. Muitas das células T que respondem à molécula do MHC alogênico, mesmo na primeira exposição, são células de memória → reagem de forma cruzada.
Reconhecimento Indireto do aloantígeno por células TAntígeno sai do enxerto do doador, vai para os linfonodos apresentar aloantígenos e retorna para o enxerto/órgão.
· As moléculas de MHC do doador são capturadas e processadas pelas APCs do receptor.
· Os peptídeos resultantes da degradação do MHC do doador são apresentadas pelo MHC do receptor.
· As moléculas de MHC do doador são capturadas e processadas pelas APCs do receptor e os peptídios derivados da fagocitose serão apresentados em pelo MHC do receptor às células T alorreativas. (Mais CD4+)
	Alorreconhecimento Direto
	Alorreconhecimento Indireto
	
· Mediada principalmente por TCD8+ citotóxico e Anticorpos
	
· Mediada principalmente por TCD4+
	
· Rejeição AGUDA do enxerto – Rápida 
	
· Rejeição CRÔNICA do enxerto – Lenta 
	
· Destruição direta do enxerto
	
· Ajudam células B a produzirem anticorpos contra o aloenxerto.
	
	
· Recrutam inflamação mediada por citocinas.
Etapas da Rejeição de Aloenxertos 
1) A resposta em células T a um enxerto inicia-se nos gânglios linfáticos; 
2) Células dendríticas (APCs) do doador migram para os gânglios linfáticos; 
3) APCs do receptor pode ir até o enxerto e capturar antígenos e apresentar para células T nos gânglios linfáticos regionais (indireto);
4) Vasos linfáticos são criados do enxerto;
5) Células T imaturas são estimuladas e voltam para o enxerto para causar rejeição – Fase de sensibilização;
6) Muitas células T que respondem ao antígeno do enxerto são células de memória que ativam por reação cruzada;
7) Células de memória migram diretamente para o local do enxerto;
8) São ativadas diretamente por APCs ou células exibindo aloantígenos.
Exemplo
Célula dendrítica do receptor fagocita MHC do doador, vai para o linfonodo e por reconhecimento direto ou indireto estimula linfócitos T imaturos e ao se diferenciarem (FASE DE SENSIBILIZAÇÃO) voltam para o enxerto atuando de acordo com seu perfil TCD8+ ou TCD4+. Obs: Há células de memória que por REAÇÃO CRUZADA não precisam ser sensibilizadas nos linfonodos e migram direto para o local do enxerto (Ativadas diretamento pelas APCs da corrente sanguínea).
· **Coestimuladores**
 A coestimulação de células T por B7 das APCs favorece a liberação de IL-2 que favorecem a proliferação de células T efetoras. 
B7 (da APC – expressão em infecções) com CD28 (célula T) 
Para evitar rejeição bloqueamos a coestimulação de B7 (terapêutica – imunossupressão)
Exempo: Fármaco imunossupressor para atuar na não rejeição - Produção de CTLA4 (inibe a coestimulação) ou bloquear a coestimulação de B7.
**Pessoas com maiores chances de rejeição:
· Mulheres de múltiplas gestações
· Pessoas que fazem hemodiálise e muitas transfusões
 Maior contato antigênico -> Maior repertório linfocitário
Função efetora das células T alorreativas 
1. TCD4+ alorreativas diferenciam-se em células efetoras produtoras de citocinas → recrutam inflamação
2. TCD8+ alorreativas diferenciam-se em T citotóxicos → matam as células do enxerto e também secretam citocinas 
3. Somente as CTLs gerados pelo reconhecimento direto do enxerto matam as células do enxerto 
4. CTLs e TCD4+ geradas pelo reconhecimento indiretam matam por recrutamento de inflamação e não por citotoxicidade direta
Produção de Anticorpo
· Os antígenos mais frequentes são as moléculas do HLA do doador Switching de Classe
· Incluindo proteínas tanto do MHC de classe I quanto de classe II 
· Anticorpo é produzido pela ativação T dependente 
· Maioria dos antígenos de HLA são expressos no endotélio → dano na vaso do enxerto 
Classificação da Rejeição dos enxertos
· Rejeição Hiperaguda (Minutos a horas)
· Rejeição Aguda (7 a 10 dias)
· Rejeição Crônica (10 a 15 anos)
Rejeição Hiperaguda (Minutos a horas)· Ativação do complemento
· Dano endotelial
· Inflamação
· Trombose (ativação de plaquetas)
· Oclusão trombótica vascular do enxerto após vasos sanguíneos serem ligados.
· Primeiro anticorpo da hiperaguda IgM 
· Mediada por anticorpos PREEXISTENTES na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do doador.
· Antes Por IgM que reagia com os fatores ABO (Fatores do sistema sanguíneo)
· Atualmente IgG dirigidos contra o MHC do doador ou contra antígenos expostos sobre as células endoteliais vasculares. 
IgG pré-formadas vindo de antígenos de células de memória. Ex.: Transfusões sanguíneas, múltiplas gestações, hemodiálise, outro transplante e etc.
· Ocorre reação cruzada com vários aloantígenos 
Exemplo: Antígenos ABO.
· Se for necessário transplante entre receptores ABOs incompatíveis Depleção de células B.
Mecanismo Imunológico rejeição HIPERAGUDA
I. Ligação do anticorpo (IgG) do receptor no endotélio transplantado 
II. Ativa o complemento (Além de recrutar fagócitos)
III. Gera lesão endotelial
IV. Ativa plaquetas Trombose vascular e oclusão Lesão irreversível – NECROSE ISQUÊMICA.
As células endoteliais são estimuladas a secretar substâncias que promovem adesão e agregação plaquetária, além disso, essas células perdem substancias que inibem a coagulação
· Vaso tamponado por trombo
· Acumulo de massa amorfa (neutrófilos, linfócitos e plaquetas).
· Membrana endotelialFINA.
· Produção de fibras formando trombose
Rejeição Aguda (7 a 10 dias)
· A células T efetoras alorreativas levam dias a semanas para se desenvolverem.
· Processo lento de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas e anticorpos. 
· Imunossupressão é efetiva para prolongar a vida útil do enxerto. (Com imunossupressão pode levar anos para reação aguda).
Rejeição aguda celular X Rejeição aguda humoral
	 Linfócito T Linfócito B	
Mecanismo Imunológico REJEIÇÃO AGUDA CELULAR:
1. Macrófagos e neutrófilos de inflamação são recrutados 
2. Produção de citocinas (IFN-ɣ, TFN e IL-17) 
3. Infiltrado de TCD4+ (Perfil Th1 e Th17)
4. Ativação de TCD8+ Lesão celular.
5. Morte mediada por TCD8+ do receptor que ataca células do parênquima do enxerto e endoteliais. 
Mecanismo Imunológico REJEIÇÃO AGUDA HUMORAL
1. Anticorpos do receptor reconhecem antígenos do doador (principalmente moléculas do HLA)IFN-ɣ Recruta: 
 TCD8+
 Macrófago
 Ativa NK
2. No endotélio: Ativa sist. complemento e plaquetas Formação de trombos.
3. No paquênquima: Lesão tecidual (pelo recrutamento de macrófagos e neutrófilos pelas TCD4+ (TNF, IFN-ɣ e IL-17) e morte direta pela ação de TCD8+).
Expressão de C4d Marcador de rejeição aguda.
Rejeição Crônica (meses ou anos)
· Transplante tem vida média 10-15 anos
· Pode ser ou não procedida por rejeições agudas
· A rejeição crônica de diferentes órgãos transplantados está associada a alterações patológicas distintas · Reação inflamatória crônica na parede dos vasos.
· Proliferação de células musculares
· Sistema fibrótico
· Oclusão do vaso
Mecanismo Imunológico Rejeição Crônica 
1. Proliferação das células da musculatura lisa 
2. Oclusão arterial
3. Dano Isquêmico
No Endotélio: Proliferação de células de músculo liso gerada pela secreção de citocinas inflamatórias, com isso o fluxo é comprometido OCLUSÃO ARTERIAL.
No parênquima: Ocorre substituição por tecido fibroso não funcional que faz com que ocorra perda de função OCLUSÃO ARTERIAL.
1. Produção de citocinas inflamatórias
2. Ativam proliferação da musculatura lisa vascular
3. Redução de fluxo de sangue para o paquenquima
4. Substituído por tecido fibroso.
Exemplo: Transplante renal: Perda de função de glomerulo e tubular Insuficiencia Renal 
Transplante cardíaco Insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias 
 Como reduzir REJEIÇÕES
· ABO compatíveis
· Exame de prova cruzada – Cross-match: Teste para verificar a presença de anticorpo pré-formado contra moléculas do MHC do doador ou outros antígenos da superfície celular.
Imunossupressores:
· Fármacos imunossupressores que inibem ou matam linfócitos T
1) Inibição da transcrição gênica Inibe IL-2 (sinalização)
2) Inibição da proliferação de células efetoras
3) Bloqueio coestimulatório.
4) Corticoesteroides inibem a secreção e síntese de citocina, com isso a inflamação e o dano.
Possíveis Fármacos para não rejeição:
· Desativa 1ª via (sinal)
· Desativa 2ª via (sinal)
· Bloqueia IL-2
· Bloqueia receptor de IL-2 (CD25)
Mariana Alves Cunha	Página 1