7 Patologias do Sistema Reprodutor Masculino

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Patologias do Sistema Reprodutor Masculino
Mellanie f. dutra
Patologias que veremos
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Câncer de Próstata
Neoplasia peniana
Neoplasias Testiculares
Vamos de revisão de anatomia, histologia e patologia em tempo recorde?
Diga lá, turma! Bora revisar!
Atividade de Preparação
Atividade de Preparação
Túnica Albugínea (envolve corpos cavernoso e esponjoso)  Tecido conjuntivo denso (vasos dorsais)
Corpos cavernosos do pênis (artérias cavernosas em cortes transversais)
Corpo esponjoso do pênis, contém a uretra (uretra esponjosa)
Tecido Erétil
Basicamente composto por tecido conjuntivo e células musculares lisas. Este tecido envolve espaços ou lacunas de vasos sanguíneos dilatados revestidos por epitélio plano (endotélio).
PÊNIS
https://medicina.ucpel.edu.br/atlas/sistemas/reprodutor-masculino/
Atividade de Preparação
Porção Prostática  epitélio de transição
Porção Membranosa  epitélio pseudo-estratificado colunar
Porção Cavernosa  epitélio pseudo-estratificado colunar com áreas de epitélio estratificado pavimentoso
URETRA
https://wp.ufpel.edu.br/historep/files/2017/07/Sistema-Urin%C3%A1rio-histo-2_final_corrigido.pdf
Atividade de Preparação
Por testículo, há 600 a 1.200 túbulos seminíferos. Eles possuem um epitélio especial, o epitélio germinativo (ou seminífero), com as células germinativas e as células de Sertoli.
Ao redor  túnica própria (membrana basal + colágeno tipo I + céls mióides peritubulares)
Tecido intersticial + céls. Leydig (testosterona)
TESTÍCULOS
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Atividade de Preparação
Os túbulos seminíferos terminam nos túbulos retos, que, são constituídos inicialmente por células de Sertoli e posteriormente por epitélio simples pavimentoso ou cúbico. 
O segmento de células de Sertoli evita o refluxo do fluido testicular. 
Os túbulos retos abrem-se na rede testicular (ou rete testis), localizada no mediastino testicular. É revestida por epitélio simples pavimentoso ou cúbico.
TESTÍCULOS
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Atividade de Preparação
Os canais da rede testicular fazem comunicação com 12 a 20 dúctulos eferentes. 
São de epitélio pseudoestratificado colunar. As células colunares possuem cílios, mas há células cúbicas com estereocílios, que absorvem a maior parte do fluido testicular. Os cílios e as contrações da musculatura lisa permitem o transporte dos espermatozoides para os epidídimos
TESTÍCULOS
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Atividade de Preparação
O epidídimo é dividido em três regiões: cabeça, corpo e cauda  Maturação dos espermatozoides e torna-os móveis e preparados para a fertilização. 
O epitélio é pseudoestratificado colunar com estereocílios, o que aumenta a superfície absortiva: ocorre a absorção do resto do fluido testicular, da gota citoplasmática e de espermatozoides degenerados. 
TESTÍCULOS
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Devido à maior atividade absortiva e secretora, o epitélio é mais alto nas regiões da cabeça e do corpo do que na cauda. A luz do ducto, por sua vez, é mais ampla e preenchida de espermatozoides na cauda, onde eles são armazenados até a ejaculação
Atividade de Preparação
Os canais deferentes são revestidos por epitélio pseudoestratificado colunar com estereocílios. 
Subjacente há uma delgada lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo, com fibras elásticas.
A espessa camada de músculo liso, com subcamadas interna e externa longitudinal e média circular, promove o transporte dos espermatozoides na ejaculação
TESTÍCULOS
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Atividade de Preparação
Possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado, com células musculares lisas. Contém 30 a 50 glândulas tubuloalveolares ramificadas compostas, que desembocam na uretra que corre no seu interior. 
Nas glândulas, as células epiteliais luminais são colunares, com núcleo basal e a região supranuclear ocupada pelo Golgi bem desenvolvido. Essas células sintetizam enzimas, como fosfatase ácida prostática, fibrinolisina e uma serina protease, denominada antígeno específico prostático (prostate specific antigen – PSA). A fibrinolisina e o PSA liquefazem o sêmen. 
O PSA serve de marcador em exames de sangue para avaliar a normalidade da próstata. Essas células produzem ainda espermidina e espermina, que são bacteriostáticos e quando oxidados produzem o odor almiscarado do sêmen.
PRÓSTATA
https://www.ufrgs.br/atlasbiocel/pdfs/12Repr.pdf
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Mellanie f. dutra
Antes de tudo: a próstata
Pode ser dividida nas zonas periféricas e zonas de transição
Maioria das lesões hiperplásicas surge na porção mais interna da zona de transição
Maioria dos carcinomas (~70-80%) surge na zona periférica
Contém glândulas com duas camadas de células: 
Camada de célula basal plana 
Camada de célula secretora colunar
O estroma que envolve a próstata contém uma mistura de músculo liso e tecido fibroso 
Ela é acometida por distúrbios infecciosos, inflamatórios, hiperplásicos e neoplásicos, dos quais o câncer de próstata é o mais importante clinicamente
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Anormalidade extremamente comum
Homens a partir de 40 anos, com a frequência aumentando progressivamente com a idade
Alcança 90% dos homens com 80 anos
Caracterização:
Proliferação (tanto de elementos estromais, quanto de células epiteliais)  crescimento da glândula  obstrução urinária 
Causa
Não está completamente esclarecida
Crescimento excessivo dependente de hormônios androgênicos dos elementos epiteliais glandulares e estromais  papel central na patofisiologia
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Estimulação hormonal
A di-hidrotestosterona (DHT) é o mediador definitivo do crescimento prostático 
Sintetizada na próstata a partir da testosterona circulante pela enzima 5α-Redutase tipo 2
DHT  receptores androgênicos  expressão de genes de crescimento e sobrevivência do epitélio e céls. Estromais
Testosterona também pode estimular o crescimento, mas o DHT é 10 vezes mais potente
Sintomas clínicos
Obstrução do trato urinário inferior causada pelo aumento prostático
Pode ser exacerbada pela contração do músculo liso mediada por receptores α-adrenergicos
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Alterações anatomopatológicas
Ocorre quase sempre na zona transicional interna da próstata
A próstata afetada fica aumentada, pesa tipicamente 60-100g e contém muitos nódulos bem circunscritos que causam protrusão na superfície de corte 
Os nódulos podem conter espaços císticos que correspondem aos elementos glandulares dilatados ou ser sólidos
Compressão da uretra pelos nódulos hiperplásicos, que deixam apenas uma estreita fenda de passagem
Elementos glandulares e estromais hiperplásicos que ficam bem abaixo do epitélio da uretra prostática podem projetar-se no lúmen da bexiga como massa pedunculada e produzir obstrução uretral do tipo de uma válvula em bola
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Alterações histopatológicas
Os nódulos hiperplásicos são compostos por proporções variáveis de elementos glandulares proliferativos e estroma fibromuscular
As glândulas hiperplásicas são revestidas por células epiteliais colunares altas e uma camada periférica de células basais planas
Os lúmens glandulares geralmente contêm material denso de secreção proteica conhecido como corpos amiláceos.
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Alterações histopatológicas
Os nódulos hiperplásicos são compostos por proporções variáveis de elementos glandulares proliferativos e estroma fibromuscular
As glândulas hiperplásicas são revestidas por células epiteliais colunares altas e uma camada periférica de células basais planas
Os lúmens glandulares geralmente contêm material denso de secreção proteica conhecido como corpos amiláceos.
Projeções papilares
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Alterações histopatológicas
Nódulos puramente estromais fibromusculares até nódulos fibroepiteliais com predomínio glandularCorpos amiláceos
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Aspectos Clínicos
Manifestações ocorrem apenas em cerca de 10% dos homens que apresentam alguma evidência patológica da HPB
Obstrução do trato urinário inferior 
Dificuldade de iniciar o fluxo da urina (hesitação)
Interrupção intermitente do fluxo urinário durante a micção
Urgência e frequência urinária, nictúria  indicativos de irritação da bexiga
Presença de urina residual na bexiga  infecções do trato urinário 
Completa obstrução urinária  hidronefrose 
https://www.youtube.com/watch?v=wHs9sQ82sm8
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
Possibilidades terapêuticas
Tratamento inicial  Farmacológico
Agentes terapêuticos inibidores da formação de DHT (Finestride®) 
Relaxantes do músculo liso, bloqueando os receptores alfa adrenérgicos (Flomax®)
Várias técnicas cirúrgicas estão reservadas para os casos severamente sintomáticos que resistem à terapia farmacológica
Exames
Toque retal
Exame de urina
Dosagem de PSA 
Urofluxometria e ultrassonografia da bexiga
Cautela com o PSA! 
O PSA está moderadamente elevado em 30 a 50% dos pacientes com HPB, dependendo do tamanho da próstata e do grau de obstrução, e está elevado em 25 a 92% dos pacientes com câncer da próstata, dependendo do volume do tumor.
https://www.youtube.com/watch?v=aLPqzYMg42Y
Câncer de Próstata
Mellanie f. dutra
Carcinoma de Próstata
Adenocarcinoma de próstata
Homens acima dos 50 anos (65-75)
Mais comum entre homens  25% dos cânceres em homens nos EUA em 2009
Queda significativa, ao longo das décadas, no nº de mortes por este câncer
Número maior de detecções por meio de triagem 
Porém, o câncer pode ter uma trajetória imprevisível (doença agressiva e rapidamente fatal ou doença indolor em importância clínica)
Encontro de cânceres de próstata em biópsia de de homens que morreram por outras causas é maior do que na quantidade de homens que morreram por este câncer 
Não é possível (atualmente) ter um prognóstico se o câncer terá trajetória mais ou menos agressiva
Carcinoma de Próstata
Fatores de predisposição
Androgênios  importância central
Câncer de próstata não é observado em homens castrados antes da puberdade 
Também se estende para cânceres estabelecidos
Castração cirúrgica ou química regridem esses tumores
Tumores resistentes a terapia anti-androgênica
Aquisição de mutações que permitem que os receptores androgênicos ativem a expressão de seus genes-alvo mesmo sem a ativação do androgênico
Não há evidências de que os androgênios originem o câncer (predisposição/suscetibilidade)
Hereditariedade
Fatores ambientias de risco
Androgênios
Mutações somáticas
Carcinoma de Próstata
Fatores de predisposição
Hereditariedade  suscetibilidade
Risco aumentado no caso de parentes de primeiro grau com histórico de câncer de próstata
Variantes genéticas associadas a um risco aumentado
Oncogene MYC  incidência aumentada do câncer da próstata em homens afro-descendentes
Similarmente, em homens brancos dos Estados Unidos, o desenvolvimento do câncer da próstata tem estado ligado a um lócus de suscetibilidade no cromossomo Iq24-q25.
Hereditariedade
Fatores ambientias de risco
Androgênios
Mutações somáticas
Carcinoma de Próstata
Fatores de predisposição
Fatores Ambientais
A incidência é baixa em japoneses
Imigrantes japoneses nos EUA tem incidência aumentada da doença
A medida que a dieta asiática torna-se mais ocidentalizada, a incidência desse câncer parece estar aumentando 
Relação entre dieta e fatores de risco precisa ser melhor entendida
Hereditariedade
Fatores ambientias de risco
Androgênios
Mutações somáticas
Carcinoma de Próstata
Fatores de predisposição
Mutações somáticas adquiridas  condutores da transformação celular 
Rearranjos  genes de fusão (promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS (o mais comum é o ERG)
Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão presentes em aproximadamente 40-50% dos cânceres da próstata. 
Expressão aumentada e desregulada dos fatores de transcrição ETS interfira na diferenciação das células epiteliais prostáticas. 
Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do oncogene PI3K/AKT  mutações que inativam o gene supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade do PI3K
https://www.youtube.com/watch?v=-yTnw1_pDkI
Hereditariedade
Fatores ambientias de risco
Androgênios
Mutações somáticas
Carcinoma de Próstata
Alterações histopatológicas
Maioria dos carcinomas não são visíveis a olho nu
Lesões avançadas: branco-acinzentadas com margens mal definidas 
Infiltram-se em glândulas adjacentes
Carcinoma de Próstata
Microscopicamente
Maioria das lesões: adenocarcinomas moderadamente diferenciados que produzem glândulas bem definidas
Glândulas são um pouco menores, revestidas por uma camada de epitélio cúbico ou colunar baixo 
Diferente das benignas, as malignas são amontoadas e caracteristicamente não apresentam ramificação e projeção papilar.
Variação do citoplasma: pálido-claro (benigno) ou roxo-escuro (maligno)
Os núcleos são aumentados e frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes
Variação no tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o pleomorfismo não é registrado
Presença de figuras mitóticas são incomuns
~80% dos casos: o tecido prostático removido devido ao carcinoma também abriga presumíveis lesões precursoras, referidas como neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (NIPAG).
Carcinoma de Próstata
Aspectos Clínicos
Maioria: descoberta inesperada durante exame histológico para analisar HPB (ressecção transuretral)
70-80% surgem das glândulas periféricas  nódulos irregulares e duros durante o exame de toque retal
Muitos podem ser lesões pequenas e assintomáticas, não palpáveis
No estado inicial, o câncer de próstata é menos danoso para a uretra (obstrução) que a HPB
Cânceres avançados podem se infiltrar nas vesículas seminais e zonas periuretrais  invasão de tecidos moles/parede da bexiga e (menos comum) reto
Metástases: ossos (esqueleto axial) em estágios avançados  cintilografia óssea
Exames de imagem: baixa sensibilidade e especificidade
Carcinoma de Próstata
Aspectos Clínicos
Exames sorológicos: PSA  + usado
Cânceres de crescimento lento e clinicamente insignificantes  podem não ter necessidade de tratamento
Complicações: disfunção erétil e incontinência
Limitações do PSA
Específico para próstata, mas não específico para câncer
Pode estar alterado no HPB, prostatite, infartos prostáticos e pela própria ejaculação
Estratégias: Correção do valor do PSA pelo tamanho da próstata, aumento da próstata em função da idade do paciente, alterações do PSA seriadas ao longo do tempo...	
Com o câncer diagnosticado  medições seriadas do PSA são de grande valia para a avaliação da resposta à terapia!
Carcinoma de Próstata
Terapêutica
Prostatectomia radical + radioterapia
Prognóstico após prostatectomia e/ou radioterapia depende:
Grau/estágio patológico
Estágio clínico
Valores séricos de PSA
Vigilância ativa (“espera vigilante”)
Apropriado no caso de homens mais velhos, pacientes jovens mas com valores alterados de PSA e cânceres pequenos de baixo grau
Carcinoma metastático avançado
Privação de androgênio (orquiectomia (retirada dos testículos) ou administração de agonistas sintéticos do HLHL  orquiectomia farmacológica)
Terapia androgênica pode induzir remissão, mas células independentes do estímulo androgênico (mutações somáticas) podem levar a uma progressão rápida posterior da doença, e a morte.
https://www.youtube.com/watch?v=e6h7BxOZuCU
Neoplasia peniana
Mellanie f. dutra
Neoplasias do Pênis
95% das neoplasias do pênis surgem no epitélio escamoso
Taxas de incidência desse carcinoma são maior em países em desenvolvimento
A maioria dos casos é de pacientes incircuncisos acima dos 40 anos de idade
Patogenia
Má higiene local (consequente exposição a potenciais carcinógenos no esmegma)
Fumo
Infecção pelo HPV (tipo 16 e 18)
Carcinoma de células escamosas in situpeniano (doença de Bowen)
Ocorre em homens incircuncisos mais velhos
Macroscopicamente: placa solitária no corpo do pênis
Microscopicamente: células malignas por toda a epiderme sem invasão do estroma subjacente
Dá orgem ao carcinoma escamoso infiltrante em 10% dos pacientes 
Carcinoma de células escamosas in situ peniano (doença de Bowen)
Dá orgem ao carcinoma escamoso infiltrante em 10% dos pacientes 
Lesão papular, crostosa, acinzentada
Mais comum na glande ou no prepúcio 
Infiltração no tecido estromal subjacente  lesão ulcerada e endureci com margens irregulares
Microscopicamente
Típico carcinoma de células escamosas queratizinante
Prognóstico: estágio do tumor 
Lesões localizadas: sobrevida em 5 anos é 66%
Metástase para linfonodos: sobrevida em 5 anos é 27%
A glande está deformada por uma
massa infiltrante ulcerada
https://www.youtube.com/watch?v=FSRMx225POI
Neoplasias Testiculares
Mellanie f. dutra
Neoplasias Testiculares
Tumores mais comuns nos homens entre 15-34 anos de idade
Grupo heterogêneo de neoplasias (céls. Germinativas e estromais do cordão sexual)
95% dos tumores surgem das céls. Germinativas e todos são malignos 
As células germinativas são a fonte de 95% dos tumores
testiculares. O restante surge das células de Sertoli ou das
de Leydig. Os tumores das células germinativas podem ser
compostos por um único padrão histológico (60% dos
casos) ou por um padrão misto (40%).
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Neoplasias Testiculares
A criptorquidia  risco 3-5 vezes maior de se desenvolver câncer no testículo não descido, risco aumentado de câncer no testículo contralateral normal
Um histórico de criptorquidia está presente em cerca de 10% dos casos de câncer testicular
O histórico familiar: irmãos de pacientes com tumores das células germinativas têm um risco 8-10 vezes maior 
Semiomas = 50% das neoplasias testiculares de céls. germinativas
Neoplasias Testiculares
Alterações histopatológicas dos tumores de células germinativas
Pura: um tipo histológico
Mista, visto em 40% dos casos
Semiomas 
Tumores macios, bem delimitados e branco-acinzentados  protuberância na superfície do testículo afetado 
Tumores grandes: foco de necrose de coagulação, sem hemorragia
Neoplasias Testiculares
Semiomas 
Microscopicamente
Células grandes
Uniformes
Com limites bem definidos
Com citoplasma claro
Rico em glicogênio
Núcleos arredondados com nucléolos evidentes
Infiltração linfocítica geralmente está presente e pode, às vezes, encobrir as células neoplásicas
Neoplasias Testiculares
Carcinomas embrionários
Massas invasivas e mal definidas
Focos de hemorragia e necrose
Lesões primárias podem ser pequenas, mesmo em pacientes com metástases sistêmicas
As células tumorais são grandes e de aparência primitiva, com citoplasma basofílico, bordas indistintas e núcleos grandes com nucléolos proeminentes.
Neoplasias Testiculares
Carcinomas embrionários
Células neoplásicas  dispostas em ninhos sólidos e indiferenciados ou conter estruturas glandulares primitivas e papilas irregulares 
Na maioria dos casos, células características de outros tumores celulares germinativos (p. ex., tumor do saco vitelino, teratoma, coriocarcinoma) estão misturadas com as áreas embrionárias
Os carcinomas embrionários puros representam somente 2-3% de todos os tumores das células germinativas testiculares
Neoplasias Testiculares
Tumores de saco vitelínico
Mais comuns em crianças < 3 meses
Prognóstico muito bom
Em adultos: misturados com carcinoma embrionário
Frequentemente grandes e bem delimitados
Céls epiteliais cúbicas baixas e colunares  microcistos, ninhos, glândulas e papilas 
Estruturas semelhantes a glomérulos  corpos de Schiller-Duvall
Marcações para α-fetoproteína (AFP) e α 1-antitripsina podem ser realizadas em imuno-histoquímica
AFP pode ser detectada em exame sorológico!
Neoplasias Testiculares
Cariocarcinomas
Diferenciação das células neoplásicas pluripotentes ao longo do revestimento trofoblástico
Frequentemente pequenos, mesmo os que fazem metástase sistêmica
Microscopia:
Células cúbicas pequenas misturadas com células sinciciais eosinofílicas com múltiplos núcleos escuros e pleomórficos  diferenciação citotrofoblástica e sinciciotrofoblástica
Neoplasias Testiculares
Teratomas
Diferenciação das células neoplásicasao longo da linhagem somática
Massas firmes, com cistos e áreas reconhecíveis de cartilagem na superfície do corte
Adultos: teratomas são raros (2-3% dos tumores de céls. Germinativas)
Vários tipos histológicos
Coleção complexa e heterogênea de células diferenciadas ou de estruturas organóides, como tecido neural, feixes musculares, ilhas de cartilagem, conglomerados de epitélio escamoso, estruturas reminiscentes de glândula da tireóide, epitélio brônquico, trechos da parede intestinal, etc.
Elementos podem ser maduros ou imaturos 
Homens pré-púberes: tipicamente benignos
Homens pós-púberes: malignos e capazes de gerar metástases independente dos tipos de elementos
Neoplasias Testiculares
Aspectos Clínicos
Massa testicular indolor, não translúcida
A biópsia de uma neoplasia testicular está associada ao risco de derramamento do tumor, o que tornaria necessária a excisão da pele escrotal além da orquiectomia
Manejo-padrão: orquiectomia radical, baseada na presunção de malignidade
Seminomas: confinados aos testículos por longos intervalos 
Metástases: comumente encontradas nos linfonodos ilíacos e para-aórticos
O coriocarcinoma puro apresenta prognóstico mais reservado
Contudo, quando é o componente menor de um tumor das células germinativas misto, o prognóstico não é tão afetado
Em todos os tumores testiculares, a recorrência, tipicamente na forma de metástases distantes, geralmente ocorre em um período de até dois anos após o tratamento
https://www.youtube.com/watch?v=EcvfE9q7Xbg
Neoplasias Testiculares
Marcadores tumorais
A GCh é produzida pelos sinciciotrofoblastos e está sempre
elevada nos pacientes com coriocarcinomas e naqueles com
seminomas que contêm sinciciotrofoblastos. A AFP fica elevada
quando há um componente do tumor do saco vitelino
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