LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

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1 Camila Carminate – 8 FASE 
Leucemia Mieloide Crônica 
INTRODUÇÃO 
A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença 
mieloproliferativa clonal, caracterizada pela presença do 
cromossomo Philadelphia (Ph) em células primordiais e suas 
descendentes. 
Essa anormalidade genética característica da LMC, o 
cromossomo Ph, resulta de uma translocação recíproca e 
equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q23 e 
22q11. 
A consequência molecular dessa translocação é a geração de 
uma proteína híbrida BCR-ABL de 210-Kd, com atividade tirosina-
quinase aumentada, presente nos casos de LMC. 
A atividade da proteína BCR-ABL é necessária e suficiente para 
a atividade oncogênica da fase inicial da LMC1. 
A doença pode evoluir em três fases. 
Durante a fase crônica ocorre uma expansão clonal maciça de 
células mielóides, a qual mantém a capacidade de diferenciação e 
é bem controlada com terapias citorredutoras, como a 
hidroxiuréia (HU). 
Entretanto, com o passar do tempo, esse clone leucêmico perde 
essa capacidade, e a doença progride inexoravelmente para uma 
leucemia aguda denominada de crise blástica, resistente a terapia 
quimioterápica mais agressiva. 
QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL 
A LMC é uma doença progressiva que evolui em fases, sendo o 
diagnóstico em geral feito na fase crônica, que é comumente 
caracterizada por um curso indolente e por um fácil controle 
terapêutico. 
O principal achado do exame clínico é a esplenomegalia, presente 
em cerca de 80% dos pacientes ao diagnóstico.. 
O sintoma típico apresentado ao diagnóstico é a fadiga, 
geralmente relacionado a anemia e desconforto abdominal, 
relacionado à esplenomegalia. 
Sudorese e perda de peso não são raras, enquanto febre é 
menos comum nessa fase, bem como sintomas relacionados à 
disfunção plaquetária, tais como sangramentos ou tromboses. 
Manifestações relacionadas à hiperviscosidade, como priapismo 
e distúrbios visuais, são raras. 
A característica fundamental dos exames laboratoriais no 
diagnóstico é a leucocitose com desvio escalonado encontrada no 
hemograma. A contagem de leucócitos geralmente está entre 
100.000 e 300.000/mm3, podendo chegar a 500.000/mm3. 
Plaquetas acima de 700.000/mm3 são encontradas em cerca 
de 30% dos casos. 
A anemia, resultado de uma eritropoese ineficiente e sobrevida 
eritróide diminuída por seqüestro esplênico, pode ser discreta 
com padrão normocrômico e normocítico. 
O exame citológico do sangue periférico permite verificar a 
presença de células da linhagem mielóide em todos os estágios de 
diferenciação, com predomínio de mielócitos e neutrófilos 
segmentados. 
A fase acelerada é um estágio intermediário no qual os pacientes 
apresentam sinais de progressão da doença sem critérios de 
leucemia aguda. 
Essa fase é caracterizada por um agravamento de sintomas 
constitucionais, esplenomegalia progressiva, refratariedade ao 
tratamento com progressiva leucocitose e/ou trombocitose. 
Anemia e trombocitopenia também são frequentemente 
observadas. 
CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS 
O principal objetivo do tratamento da LMC é a supressão do clone 
Ph ainda na fase crônica, pois a redução desse clone está 
relacionado ao aumento da sobrevida. 
O recente desenvolvimento no tratamento de pacientes com 
LMC tem tornado as decisões mais individualizada e, portanto, 
mais complicadas. 
 
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A hidroxiuréia foi introduzida para o tratamento da LMC, 
tornando-se o agente de escolha para o controle da doença com 
taxas de RHC de até 80%. 
composto é um inibidor específico da síntese de DNA, bem menos 
tóxico do que o busulfan, primeio agente efetivo no controle da 
LMC.. 
O LMC era uma doença invariavelmente fatal. 
O interferon-alfa (IFN-alfa), uma glicoproteína de origem biológica 
e atividades antiviral e antiproliferativa, foi introduzido no 
tratamento de LMC, promovendo vários graus de resposta 
citogenética 
O termo “cura” da LMC começou a aparecer após a introdução, 
com sucesso, do transplante de medula óssea alogênico (TMOalo), 
em 1986. 
Apesar de os pacientes serem mais velhos do que a idade ideal 
para transplante, essa modalidade terapêutica ainda é 
considerada o único tratamento curativo para a LMC. 
O gene híbrido BCR-ABL funciona como um oncogene leucêmico. 
Esse oncogene age como um ativador natural de tirosina-quinase, 
sendo essa atividade absolutamente essencial para todas as 
funções de transformação da proteína. A tirosina-quinase liga-
se ao ATP e transfere fosfato do ATP para resíduos de tirosina 
em proteínas específicas. Essas proteínas, agora fosforiladas, 
tornam-se responsáveis por toda uma série de etapas que levam 
aos defeitos fisiopatológicos observados na LMC. 
Por essa razão, se a ligação do ATP com essa tirosina- quinase 
for bloqueada, toda a série de etapas envolvida também será 
bloqueada. 
O imatinibe funciona como um inibidor competitivo do ATP, pois 
ele se liga nos sítios de fosforilação do BCR-ABL, bloqueando a 
atividade tirosina leucêmicas que expressam ambas as proteínas 
p210 e p190, mas tem mínima atividade na proliferação de 
células BCR-ABL negativas. 
RESISTÊNCIA AO MESILATO DE IMATINIBE 
Inibidores de tirosina-quinase de segunda geração foram 
desenvolvidos com mais potência do que o imatinibe, com a 
finalidade de diminuir a chance de desenvolvimento de resistência. 
O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de 
segunda geração de tirosina-quinase recentemente aprovados. 
COMO TRATAR O PACIENTE PORTADOR DE LEUCEMIA MIELÓIDE 
CRÔNICA 
O primeiro passo do tratamento de um paciente com diagnóstico 
de LMC é o controle hematológico. 
Esse controle pode ser feito com hidroxiuréia enquanto os 
exames de confirmação diagnóstica como citogenética e PCR são 
aguardados 
Resposta hematológica inclui redução no número de plaquetas 
para menos do que 450.000/mm3, número de leucócitos para 
menos do que 10.000/mm3, e de células jovens circulantes, além 
de ausência de esplenomegalia e de sintomas constitucionais. 
Com a presença de cromossomo Ph e/ou do transcrito BCR-ABL 
em mãos, dá-se início ao tratamento com mesilato de imatinibe 
na dose de 400 mg/dia na fase crônica e 600 mg/dia na fase 
acelerada e crise blástica. 
A RHC deverá ser atingida em torno de três meses. 
Durante esse tempo, o paciente deverá ser monitorado com 
hemograma e bioquímica semanalmente nas primeiras seis 
semanas e depois a cada quatro semanas. 
A monitorização da porcentagem do número de células Ph 
positivas em medula óssea é o melhor parâmetro para avaliação 
de resposta ao tratamento, pois a resposta citogenética está 
associada a aumento de sobrevida livre de progressão e 
sobrevida global. 
Resposta citogenética completa (RCC) é a ausência de células Ph 
positivas, a resposta parcial significa presença de 1 a 35% de 
células Ph positivas, enquanto uma resposta mínima significa que 
36 a 95% de células são Ph positivas. 
É recomendada uma primeira avaliação citogenética antes do 
tratamento e depois aos seis meses, até a obtenção da RCC, e 
depois a cada 12 meses. 
Técnicas moleculares também devem ser utilizadas como 
ferramenta na monitorização do tratamento. 
 
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ESTRATÉGIAS NO MANEJO DA LMC COM MESILATO DE 
IMATINIBE PARA EVITAR A RESISTÊNCIA 
Iniciar o mesilato de imatinibe na dose mínima aprovada, ou seja, 
400 mg/dia para fase crônica e 600 mg/dia para fase 
acelerada e crise blástica. 
Manter a dose. 
Evitar doses subterapêuticas. 
Aumentar a dose de 400 mg para 600 mg ou 600 mg para 
800 mg se houver perda da resposta inicial ou resposta 
subótima. 
Sempre checar a adesão do paciente ao tratamento. 
Manejar rapidamente os efeitos colaterais que possam aparecer 
durante o tratamento. Em geral, esses eventos aparecem no 
começo. Diminuir a dose se necessário mas voltar a dose ideal 
assim que possível.