bioquimica metabolismos

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Bioquímic�
↪ Metabolismo de aminoácidos e ciclo
da ureia
Existem 20 aminoácidos, mas os seres
humanos não conseguem sintetizar todos.
Esses não sintetizados são chamados de
essenciais. Já a maioria das plantas e
bactérias são capazes de produzir todos
os aminoácidos.
→ As proteínas e os aminoácidos são
degradados em condições normais.
↪ Degradação de aminoácidos em
excesso na alimentação
↪ Degradação espontânea de
proteínas (meia-vida)
↪ neoglicogênese: proteína muscular é
degradada → aminoácidos são
transportados para o fígado → o
grupo amino é retirado no fígado →
cadeia carbônica é utilizada
→ As proteínas são degradadas pelos
proteassomos:
1. Proteínas são marcadas para
degradação com ubiquitina
2. Proteínas poliubiquitinadas são
reconhecidas por complexos
proteassomos
3. Os aminoácidos resultantes da
proteólise são utilizados, em sua
maioria, para se fazer novas
proteínas
⚠ Nosso organismo não acumula
aminoácidos, o excesso é degradado e
utilizado como fonte de energia
→ Fenilcetonúria = doença do metabolismo
de fenilalanina, que consiste na deficiência
de fenilalanina hidroxilase, gerando
aumento de fenilpiruvato na urina e
fenilalanina no soro. Isso causa danos
cerebrais e resulta em grave deficiência
intelectual, mas pode ser tratada através
do controle da ingestão de fenilalanina
(dieta).
→ Degradação de aminoácidos ocorre por
duas vias:
1. o grupo amina é incorporado em
outro aminoácido ou excretado na
forma de uréia
2. grupo carbonila + cadeia lateral são
convertidos em piruvato, Acetil-CoA e
intermediários do ciclo de krebs
Essa degradação ocorre em 3 etapas:
1. Desaminação
2. Conversão dos esqueletos de C
3. Ciclo da ureia
⚠ A maior parte dos aminoácidos é
degradada no fígado. Alguns amino ácidos,
no entanto, são mais degradados nos
músculos e rins
→ 1. Desaminação: aminoácidos chegam ao
fígado para remoção do grupo amino
reação de transaminação = reação
caracterizada pela transferência de um
grupo amina de um aminoácido para um
cetoácido, para formar um novo
aminoácido e um novo ácido α-cetônico =
efeito das reações de transaminação
é coletar grupos amino de diferentes
aminoácidos, na forma de L-glutamato. O
glutamato funciona como doador de
grupos amino para vias biossintéticas ou
para vias de excreção.
↪ os aminoácidos perdem seu grupo
amino para formar 𝛂 -cetoácidos, os
“esqueletos de carbono” dos
aminoácidos. Os 𝛂 -cetoácidos
sofrem oxidação a CO2 e H2O ou,
fornecem unidades de três e quatro
carbonos que podem ser
convertidas, pela gliconeogênese, em
glicose, o combustível para o
cérebro, para o músculo esquelético
e para outros tecidos.
.
Todas as aminotransferases
apresentam o mesmo grupo
prostético: o piridoxal-fosfato (PLP), a
forma de coenzima da piridoxina ou
vitamina B6. Seu principal papel nas
células é o metabolismo de
moléculas com grupos amino,
funciona como carreador
intermediário de grupos amino, no
sítio ativo das aminotransferases
→ 2. Conversão dos esqueletos de C:
- Os aminoácidos podem ser
glicogênicos (vira glicose) ou
cetogênicos (vira corpos cetônicos
ou lipídeos)
- Alanina, cisteína, serina e treonina
são convertidos em piruvato
- Um dos produtos da degradação do
triptofano é a alanina
- Alguns aminoácidos produzem NH3
ao se degradar
→ 3. O excesso de nitrogênio é
transportado para o fígado na forma de
glutamina ou alanina , pois a amônia é
tóxica para os humanos.
↪ acredita-se que excesso de amônia
deplete (esgota) o a-cetoglutarato
das células, parando o ciclo de Krebs
↪ Depleção de glutamato pode levar a
um desbalanço de
neurotransmissores (glutamato e
GABA)
Quando a glutamina chega ao fígado, ela é
convertida novamente em glutamato
⚠ Quatro aminoácidos desempenham
papéis centrais no metabolismo do
nitrogênio: glutamato, glutamina, alanina
e aspartato. Pois são facilmente
convertidos em intermediários do ciclo do
ácido cítrico: glutamato e glutamina são
convertidos em 𝛂-cetoglutarato, alanina em
piruvato e aspartato em oxaloacetato.
→ Glutamato e glutamina atuam como uma
espécie de ponto de encontro para os
grupos amino.
↪ No citosol das células do fígado
(hepatócitos), os grupos amino da
maior parte dos aminoácidos são
transferidos para o a-cetoglutarato,
formando glutamato, que entra na
mitocôndria e perde seu grupo
amino para formar NH4. →
desaminação oxidativa, catalisada
pela L-glutamato-desidrogenase
↪ O excesso de amônia produzido na
maior parte dos demais tecidos é
convertido no nitrogênio amídico da
glutamina, que circula até chegar ao
fígado, entrando na mitocôndria
hepática.
↪ No músculo esquelético, os grupos
amino que excedem as necessidades
geralmente são transferidos ao
piruvato para formar alanina, outra
molécula importante para o
transporte de grupos amino até o
fígado
→ Para a função de transporte, o
glutamato é substituído pela L-glutamina.
A amônia livre produzida nos tecidos
combina-se com o glutamato, produzindo
glutamina, pela ação da
glutamina-sintetase.
↪ A glutamina é uma forma de
transporte não tóxico para a amônia;
ela normalmente está presente no
sangue em concentrações muito
maiores que os demais aminoácidos
→ Ciclo de Cahill: envolve o transporte de
glicose e alanina entre o fígado e o
músculo.
- Após a desaminação, o glutamato é
transformado em alanina via alanina
transaminase
- A alanina é exportada para a
corrente sanguínea e absorvida pelo
fígado, que usa os esqueletos de
carbono para fazer glicose, que será
liberada na corrente sanguínea
O glutamato pode transferir seu grupo
𝛂-amino para o piruvato, produto da
glicólise muscular facilmente disponível,
pela ação da alanina-aminotransferase. A
alanina produzida passa para o sangue e
segue para o fígado. No citosol dos
hepatócitos, a alanina-aminotransferase
transfere o grupo amino da alanina para
o 𝛂-cetoglutarato, formando piruvato e
glutamato. O glutamato então entra na
mitocôndria, onde a reação da
glutamato-desidrogenase libera NH4+ ou
sofre transaminação com o oxaloacetato
para formar aspartato.
→ 4. Ciclo da uréia:
íon amônio (NH4+) chega ao fígado
1. A glutamina libera o íon amônio e
glutamato na mitocôndria
2. O N da alanina é usado para fazer
glutamato
3. O glutamato libera o íon amônio na
mitocôndria
4. NH4 presente na mitocôndria
hepática é utilizado imediatamente,
juntamente com o CO2 (como HCO3)
produzido pela respiração
mitocondrial, para formar
carbamoil-fosfato na matriz.
dependente de ATP, sendo catalisada
pela carbamoil- fosfato-sintetase I
5. O carbamoil-fosfato, que funciona
como doador ativado de grupos
carbamoila, entra no ciclo
6. o carbamoil-fosfato doa seu grupo
carbamoila para a ornitina,
formando citrulina, com a liberação
de Pi (ornitina-transcarbamoilase)
7. A citrulina, produzida no primeiro
passo do ciclo da ureia, passa da
mitocôndria para o citosol.
8. O aspartato é produzido na
mitocôndria por transaminação e
transportado para o citosol. A
reação de condensação entre o
grupo amino do aspartato e o grupo
ureido (carbonila) da citrulina forma
arginino-succinato
(arginino-succinato-sintetase, requer
ATP e ocorre via um intermediário
citrulil-AMP)
9. O arginino-succinato é então clivado
pela arginino-succinase, formando
arginina e fumarato; este último é
convertido em malato e a seguir
entra na mitocôndria para unir-se
aos intermediários do ciclo do ácido
cítrico → única reação reversível
10. A enzima citosólica arginase cliva a
arginina, produzindo ureia e ornitina.
A ornitina é transportada para a
mitocôndria para iniciar outra volta
do ciclo da ureia.
⚠ Uma vez que o fumarato produzido na
reação da arginino-succinase também é
um intermediário do ciclo de krebs,
os ciclos estão interconectados. Contudo,
cada ciclo opera independentemente e a
comunicação entre eles depende do
transporte de intermediários-chave entre a
mitocôndria e o citosol.
↪ transportadores:
malato-𝛂-cetoglutarato,
glutamato-aspartato e
glutamato-OH
→ espécies aquáticas são amoniotélica
(excretam o nitrogênio amínico como
amônia)
→ animais terrestres são ureotélicos
(excretam ureia)
→ aves e répteissão uricotélicos, excretam
ácido úrico
⚠ Os animais terrestres necessitam de vias
para a excreção do nitrogênio que
minimizem a toxicidade e a perda de água.
↪ regulação: O fluxo de nitrogênio no ciclo
da ureia em determinado animal varia com
a dieta. Quando a ingestão dietética é
basicamente proteica, os esqueletos de
carbono dos aminoácidos são utilizados
como combustível, produzindo muita uréia
a partir dos grupos amino excedentes.
Durante o jejum prolongado, quando a
degradação de proteína muscular começa
a suprir boa parte da energia metabólica
do organismo, a produção de ureia
também aumenta significativamente.
Essas alterações de demanda com relação
à atividade do ciclo da ureia são
realizadas, a longo prazo, pela regulação
das velocidades de síntese das quatro
enzimas do ciclo da ureia e da
carbamoil-fosfato-sintetase I, no fígado.
Essas cinco enzimas são sintetizadas em
taxas mais altas em animais em jejum e em
animais com dietas de alto conteúdo
proteico, em comparação a animais
alimentados cujas dietas contenham
principalmente carboidratos
Em uma escala de tempo mais curta, a
regulação alostérica de pelo menos uma
enzima-chave ajusta o fluxo pelo ciclo da
ureia. A primeira enzima da via, a
carbamoil-fosfato-sintetase I, é ativada
alostericamente por N-acetil--glutamato,
sintetizado a partir de acetil-CoA e
glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase
Exercícios
1. Ratos alimentados com dieta desprovida
de aspartato e de alanina apresentam
crescimento normal, enquanto ratos
alimentados com dieta desprovida de
fenilalanina apresentam sintomas de
carência. Esses sintomas são revertidos
pela adição de fenilpiruvato na dieta.
Explique.
Aspartato e alanina podem ser formados a
partir de outros compostos, já a
fenilalanina não.
A adição de fenilpiruvato irá formar
mais fenilalanina, visto que estão em
equilíbrio
2. A reação de transaminação geralmente
usa 𝛂-cetoglutarato como aceptor do
grupo amino, gerando glutamato. No
entanto, algumas enzimas usam o
oxalacetato como aceptor do grupo amino.
O que é produzido quando isto acontece?
aspartato
3. Que tipo de aminoácido é a leucina,
glicogênico ou cetogênico? cetogênico
a. É possível produzir glicose a partir
da leucina? Explique as vias
utilizadas para que isto aconteça.
Não. A leucina forma Acetil - CoA
que perde dois carbonos no ciclo de
krebs e, desse noda, os carbonos da
leucina não participam da formação
de glicose
b. Qual é a fórmula geral do ciclo da
Ureia? Quantos ATPs são gastos por
N excretado? Não se esqueça de
considerar a regeneração do
aspartato na sua conta.
aspartato + NH4+ + HCO3- + 4 ATP +
H2O → ureia + fumarato + 2 ADP + 2Pi
+ AMP + PPi + 4H+
3 ATP (regeneração do aspartato) - 4
ATP (ciclo da ureia) / 2 (2 N na ureia) =
- 0.5 ATP
4. Por que a amônia é tóxica para
humanos? Como ela é transportada para o
fígado? Como o N é transportado do
fígado para os rins?
Acredita-se que excesso de amônia deplete
(esgota) o a-cetoglutarato das células,
parando o ciclo de Krebs. A depleção de
glutamato pode levar a um desbalanço de
neurotransmissores (glutamato e GABA). É
transportado para o fígado na forma de
glutamina ou alanina. Após ter a amônia
transformada em ureia, ela é transportada
do fígado para os rins pela circulação e
excretada na urina.
5. Quando a amônia começa a acumular
no sangue, ela começa a ameaçar o tecido
nervoso. Para se tratar esta condição,
arginina e glutamato são adicionados
intravenosamente. Como cada aminoácido
auxilia na diminuição da amônia no
sangue?
A arginina e o glutamato ativam a
conversão do amônio em
carbomoil-fosfato, que inicia o ciclo da
ureia
6. Quais as razões adaptativas de peixes
excretarem amônia, mamíferos excretarem
ureia, e aves e insetos excretarem ácido
úrico?
Animais aquáticos podem excretar amônia
devido a quantidade de água disponível, já
que esse produto metabólico exige uma
grande quantidade de água. Já os animais
terrestres não dispõe dessa quantidade de
água, logo, metabolizam produtos amínicos
menos tóxicos que exigem menor
quantidade de água.
↪ Lipídeos:
São biomoléculas hidrofóbicas ou
anfipáticas
→ funções:
- Membranas
- Armazenamento de energia
- Sinalização
- Conservação de calor
- Proteção contra água
- Proteção contra microorganismos
→ Tipos:
- Ácidos graxos: são ácidos
carboxílicos com cadeias de 4-36
carbonos; Nomenclatura depende do
tamanho da cadeia + insaturações;
Ligações duplas conjugadas e
disposição cis
↪ Nomenclatura padrão:
Carbonos da carboxilas (C1)
↪ De ácidos graxos
poli-insaturados: carbono da
metila (extremidade oposta à
carboxila) é designado como
ω1
Os ácidos graxos insaturados podem ser
convertidos em ácidos graxos saturados
pelo processo de hidrogenação
- Triacilgliceróis: Ésteres de ácidos
graxos ligados a um esqueleto de
glicerol; São utilizados como reserva
de energia pelas células animais e
vegetais, exigem menos água do que
açúcares.
- Fosfolipídios: Diacilgliceróis que
possuem um grupo fosfato ligado ao
glicerol; São moléculas anfipáticas;
Compõe a maior parte da membrana
plasmática e membranas
organelares
- Esteróides: são compostos orgânicos
cíclicos, possuem quatro anéis de C
fusionados; Os principais são o
colesterol e os hormônios
esteroidais.
↪ colesteróis: Principal esteróide
em mamíferos, anfipático,
muda a fluidez da membrana,
mantendo a integridade da
membrana de células animais,
serve como precursor de
hormônios esteróides, ácidos
biliares e vitamina D
↪ Hormônios: são sinalizadores
(testosterona, progesterona,
estradiol)
- Vitaminas lipossolúveis:
↪ Vit. A é importante para a
visão e sistema imune
↪ Vit. D atua na manutenção dos
ossos e do sistema imune
(sintetizamos mas pouco)
↪ Vit. E é um antioxidante
↪ Vit. K evita a formação de
coágulos
- Ceras: Ésteres de um álcool com um
ácido graxo; Repelem água; são
sólidas em temperatura ambiente
(alta temperatura de fusão)
- Terpenos: Moléculas construidas a
partir de isoprenos de 5C; Muitos são
voláteis, com odores fortes;
Terpenóides são moléculas
derivadas de terpenos; Podem ser
precursores de esteróides; são
classificados pelo número de
isoprenos
Exercícios:
1. Enumere de 1 a 5 em ordem crescente do
ponto de fusão:
4
3
1
5
2
2. Correlacione as duas colunas abaixo:
D
C
E
B
A
3. Sobre a membrana plasmática, escreva
V para verdadeiro ou para falso:
(V) A membrana plasmática tende a ser
mais fluida em temperaturas mais quentes.
(F) Quanto mais ácidos graxos saturados
na composição de seus fosfolipídios,
menos viscosa a membrana;
(V ) O colesterol tem importante papel na
manutenção da membrana plasmática.
(V ) Moléculas carregadas podem
atravessar a membrana plasmática usando
proteínas transportadoras.
(V ) Gases atravessam a membrana
plasmática livremente.
4. Por que animais de climas frios
geralmente possuem mais ácidos graxos
poliinsaturados em sua gordura do que
animais de clima quente?
Estes tornam as membranas mais fluidas,
devido a menor interação, mantendo,
mesmo no frio, a permeabilidade
necessária para realizar as inúmeras
trocas que ocorrem entre o meio externo e
as células.
↪ Membranas e transporte:
moléculas anfipáticas formam micelas,
membranas de bicamada lipídica ou
vesículas (bicamada curva formando uma
esfera)
↪ As caudas hidrofóbicas de
fosfolipídeos evitam a água e as
cabeças hidrofílicas interagem com a
água
↪ a geometria dos lipídeos determina o
que será formado.
⤷ micela = cabeça pequena,
pequena camada hidrofílica
→ membranas têm diferentes composições
e cada lado também possui diferentes
composições
→ membranas são fluídas, irregulares e
permeáveis
→ fosfolipídeos podem mudar de lugar na
membrana (flip-flop) muito rápido, mas
trocar de camada levaria muito tempo.
→ a fluidez da membrana é influenciada
pela composição
↪ ácidos graxos saturados (possuem
mais interação, lineares)
organizam-se de forma mais
compacta, diminuindo a fluidez
saturados = viscoso
insaturados = menos interação, mais fluida.
→ Em temperaturas baixas, a membrana é
menos fluida, logo, há mais ácidos graxos
insaturados, para haver menos interaçãoe
aumentar a fluidez da membrana.
→ O colesterol aumenta a estabilidade da
membrana e a sua fluidez. No calor, com o
aumento da fluidez, o colesterol evita a
dispersão dos fosfolipídeos. Já no frio, o
colesterol aumenta a fluidez, evitando a
quebra.
→ as membranas também possui proteínas
↪ integrais = atravessam a membrana
↪ periféricas
↪ anfitrópicas
↪ ligam-se a fosfolipídeos
↪ associadas a membrana
↪ açúcares ajudam a prender a
proteína
para interagir com a membrana, a proteína
precisa ter regiões hidrofóbicas
O si���m� AB� é ba����o n�� �çúca��� p���en��� n�
me��r���
→ as membranas podem ter subdomínios
com proteínas e lipídeos específicos = lipid
rafts = “ilhas”
→ algumas moléculas podem atravessar as
membrana
↪ gases atravessam livremente a
membrana
↪ moléculas apolares atravessam a
molécula
↪ moléculas polares pequenas
atravessam
↪ moléculas polares grandes não
atravessam
↪ moléculas carregadas não
atravessam
→ Em uma molécula semi-permeável, o
movimento dos solutos depende do
gradiente químico e elétrico
mais concentrado → menos concentrado
→ se a molécula é pequena e polar, ela
pode atravessar a membrana se não tiver
carga → manipular a distribuição de
fármacos manipulando-se o pKa
→ Transporte de glicose: aumenta com a
quantidade, mas é saturável. É
transportada por mediador (proteína).
A velocidade do transporte depende da
concentração de glicose
Kt = Km = afinidade
transportadores:
- GLUT1-5
→ Proteínas podem ser transportadores
↪ formação de canais (iônicos), a favor
do gradiente
↪ trocadores = se ligam a molécula e
trocam de posição, pode usar ATP ou
não
↪ bombas (pumps), usam ATP para
transportar contra o gradiente
↪ t. ativo ou passivo
↪ uniporte = uma molécula
↪ cotransporte = duas moléculas,
sin=mesmo lado. anti=um sai e um
entra
→ transporte contra o gradiente exige
gasto de ATP, direto ou indiretamente
↪ o primeiro transporte libera energia,
que é usado para o segundo
transporte
→ Bomba Na/K =
3 Na+ para fora e 2 K+ para dentro, ao
quebrar um ATP, para manter a [Na+] baixa
= moléculas são polarizadas = potencial de
ação
→ bactérias acidificam o meio pela
eliminação de prótons (H+) para absorver
nutrientes (lactose) = bombas de prótons
sempre ativas
→ mamíferos liberam Na+ para absorver
glicose - intestino por transporte simporte
de glicose/Na+, que é direcionada a
corrente sanguínea por uniporte
→ vesículas: endo ou exocitose
Como ocorre a fusão de membranas, é uma
maneira de se transportar proteínas
integrais da membrana
→ Lipoproteínas transportam lipídios
hidrofóbicos pelo corpo
- Lipoproteínas possuem TAG e
colesterol no centro e fosfolipídeos
ao redor
- Apolipoproteínas estabilizam a
estrutura
- Lipoproteínas são classificadas pela
sua densidade
- Quilomícrons são formados pela
absorção via digestão e distribuem
seu conteúdo para outras células e
partículas
Exercícios:
1. Quais das seguintes moléculas devem
atravessar a membrana sem a ação de
transportadores? CO2, etanol, glicina,
colesterol e ATP
CO2 e colesterol
2. Os Íons Na+ e K+ se movem mais rápido
por canais ou por bombas? Explique.
Por canais, pois seguem o gradiente de
concentração, diferente da bomba NA+/K+
que depende do gasto de atp para realizar
um cotransporte do tipo anti.
3. Eschericia coli transportam xilose
através da membrana por um sistema
simporte que usa a energia-livre de um
gradiente de prótons. O pH extracelular é
menor do que o pH intracelular. A xilose se
move para dentro ou para fora da célula?
A favor ou contra o seu gradiente? Este
transporte usa energia?
4. Para saber se uma bactéria tomava
leucina e etileno glicol por transporte
mediado ou não mediado, foram feitas
medidas de velocidade inicial de tomada
em função da concentração de ambas as
substâncias, resultando na tabela
fornecida abaixo. O que você conclui do
exame dessa tabela? Explique e calcule Kt
e Vmax se encontrar evidências de
transporte mediado.
5. Células epiteliais de intestino de
camundongo isoladas em cultura
transportam L-leucina e D-leucina
mostrando Kt (mM) e Vmax,
respectivamente iguais a: 0,24 e 420 para
L-leucina e 4,7 e 310 para D-leucina, ambos
em presença de Na+ no meio de cultura.
Mas na ausência de Na+ , L-leucina mostra
0,24 e 23 enquanto D-leucina mostra 4,7 e 5
para Kt (mM) e Vmax, respectivamente.
Classifique esse transportador de leucina
quanto ao tipo e mecanismos de ação. Que
efeitos você esperaria se nesse meio de
cultura fosse colocada valinomicina
(ionóforo de Na+ )? E se fosse dissolvida
ouabaína (inibidor da ATPase Na+/K+ ) no
meio de cultura? Explique.
6. O pH e a absorção de drogas. A droga
aspirina, intensamente receitada, é um
ácido fraco com um pKa de 3,5. A aspirina
é absorvida para o sangue através das
células de revestimento do estômago e do
intestino delgado. Para uma substância ser
absorvida ela deve atravessar facilmente a
membrana celular. A passagem através da
membrana celular é determinada pela
polaridade da molécula: moléculas iônicas
(carregadas) e moléculas altamente
polares passam lentamente, enquanto
aquelas neutras e hidrofóbicas passam
rapidamente. Como o pH do suco gástrico
é cerca de 1 e o pH no intestino delgado,
cerca de 6, onde a aspirina é mais
absorvida para a corrente sanguínea, no
estômago ou no intestino delgado?
Justifique claramente a sua escolha.
No estômago, pois estaria protonado, logo,
estaria neutra, conseguindo passar
facilmente pela membrana.
↪ Degradação de lipídeos:
→ Degradação de triacilgliceróis:
- tem como fonte a dieta, fígado ou
tecido adiposo
- Cerca de 95% da energia
biologicamente disponível dos
triacilgliceróis residem nas suas três
cadeias longas de ácidos graxos;
apenas 5% são fornecidos pela
porção glicerol
- são sintetizados no fígado e
armazenados nos adipócitos
- São quebrados por lipases* (nos
adipócitos) em ácidos graxos e
glicerol, e exportados para o sangue
↪ ácidos graxos são
transportados no sangue pela
albumina
↪ o glicerol é absorvido pelo
fígado
- O cérebro não é capaz de usar
triacilgliceróis, apenas glicose
(preferência por vias metabólicas
que usam menos oxigênio - glicólise
não usa oxigênio)
*Lipases são ativadas por hormônios nos
adipócitos; sinal > receptor > amplificação
- adipócitos respondem a muitos
sinais (insulina, angiotensina, leptina,
glucagon, adrenérgica, estrógeno,
gastrina) e alguns não provocam a
degradação de lipídeos
- mais sinais para reserva do que para
a quebra = evolução, disponibilidade
de alimento intermitente
→ Ácidos graxos
- são usados como fonte de energia
- compostos de cadeia longa
extremamente reduzidos (menor
peso)
- Liberam mais energia que os
carboidratos
- Músculos usam ácidos graxos como
fonte de energia em descanso
- Músculos cardíacos usam como
principal fonte
- Fígado usa como fonte em jejum
prolongado
- Cérebro não usa
↪ O ácido graxo precisa ser ativado para
ser degradado
- a acil CoA sintetase age na
membrana da mitocôndria para
ativação, gastando 2 ATP
Acil = cadeia longa de carbonos
- O Acil CoA depende da carnitina
para entrar na mitocôndria, devido
ao seu tamanho e carga. Liga-se a
carnitina, saindo a enzima CoA,
formando acil-carnitina. Entra na
mitocôndria e do outro lado
encontra uma transaminase: entra
acil-carnitina e sai carnitina. Na
Matriz, a acil-carnitina é
transformada em acil-CoA
→ Deficiências na carnitina palmitoil
transferase (CPT) = baixa afinidade pela
carnitina
- adulta = fraqueza muscular, arritmias
- Infantil = em hipoglicemia, leva a
convulsões
- Neonatal = fatal, alterações no
pré-natal
Sintomas aparecem após exercícios de
longa duração e jejum prolongado
→ β - oxidação/ ciclo de Lynen:
1. Oxidação: Acil CoAdesidrogenase
liga-se a FAD, gerando 1QH2 e usa
2ATP. formando uma dupla ligação
2. Hidratação: desfaz a dupla por
adição de água (enoil-CoA hidratase),
formando OH
3. Oxidação: produção de NADH,
formando uma dupla O no primeiro e
terceiro carbono
4. Lise: quebra do acil, formando
acetil-CoA e acil-CoA (2C)
Ciclos = (n de C/ 2) -1
↪ Degradação do acetil-CoA
Entra no ciclo dekrebs = 10ATP
↪ Degradação do palmitoil CoA (16C)
Para se transformar os 16C do
palmitoil-CoA em Acetil-CoA são
necessárias 7 reações de β -oxidação
→ Caso de insaturações:
- EH (passo 2) não atua em duplas
ligações cis
- Enoil-CoA isomerase torna a dupla
ligação de cis para trans
→ Cadeias ímpares:
- O último ciclo da β -oxidação gera
Acetil-CoA e Propionil-CoA →
Propionil-CoA é convertido
Succionil-CoA, um intermediário do
ciclo de Krebs
↪ Metabolismo do etanol:
etanol → acetaldeído → acetato → gasto de
ATP para formar Acetil-CoA
→ Corpos cetônicos:
são produzidos em excesso durante jejum
prolongado
- produzidos no fígado, a partir de
Acetil-CoA
- podem ser usados pelo cérebro, rins
e coração
O fígado usa ácidos graxos como fonte de
energia em jejum prolongado, gerando
Acetil-CoA. O excesso de Acetil-CoA é
convertido em corpos cetônicos.
Quando estoques de C estão baixos,
oxalacetato é convertido em glicose e ciclo
de Krebs diminui a velocidade, gerando um
acúmulo de Acetil-CoA, usado na produção
de corpos cetônicos
↪ ceto-acidose: é uma complicação da
diabetes mellitus que causa vômito,
dor abdominal, respiração rápida,
alta produção de urina, fraqueza,
confusão mental, desidratação,
hálito cetônico. Tratamento: correção
da acidose, insulina em diabéticos,
glicose
Exercícios:
1. Um indivíduo desenvolveu uma condição
caracterizada por fadiga muscular
progressiva e câimbras musculares. Os
sintomas eram agravados por jejum,
exercício ou dieta hiperlipídica. Em
experimentos in vitro, um homogenato de
uma biópsia muscular do paciente oxidava
oleato mais devagar do que um
homogenato de um indivíduo normal. A
adição de carnitina aumentou a
velocidade de oxidação de oleato no
homogenato do paciente aos níveis
observados no controle.
a. Qual o possível diagnóstico desse
paciente?
Deficiências na carnitina palmitoil
transferase (CPT)
b. Por que a adição de carnitina
aumentou a velocidade de oxidação
de oleato?
Os ácidos graxos precisam ser
ativados pelo Acil CoA para serem
degradados. E o Acil CoA depende
da carnitina para entrar na
mitocôndria, devido ao seu tamanho
e carga. Logo, a falta de carnitina
impede a degradação de ácidos
graxos que seriam usados como
fonte de energia
c. Por que os sintomas eram agravados
durante o jejum, exercício e dieta
hiperlipídica?
Pois os músculos usam ácidos graxos
como fonte de energia em descanso
e o fígado em situação de jejum
prolongado. Já a dieta hiperlipídica
agrava os sintomas pelo excesso de
ácidos graxos que não serão
degradados (?)
2. Calcule o saldo de ATP gerados a partir
da oxidação completa de um mol de ácido
esteárico, um ácido graxo saturado de 18
carbonos, no músculo esquelético.
Ciclos = (n de C/ 2) -1 = (16/2) - 1 = 6 ciclos
x (1QH2 + 1 NADH + 1 Acetil-CoA) + 1 Acetil
CoA =
6 (1QH2 + 1 NADH + 1 Acetil-CoA) + 1 Acetil
CoA
10 ATP por Acetil-CoA = 6 x 10 = 60
1.5 ATP por QH2 = 6 x 1.5 = 9
2.5 ATP por NADH = 6 x 2.5 = 15
- 2 ATP pela ativação = - 2
Total = 82 ATP
a. Qual seria o saldo de ATP na
ausência completa de oxigênio?
b. Qual seria o saldo de ATP na
presença de FCCP, um desacoplador
mitocondrial?
3. Por que hemácia e tecido nervoso não
oxidam ácidos graxos?
O tecido nervoso não consome ácidos
graxos pois dá preferência para as fontes
de energia cujas vias usam baixa
quantidade de oxigênio ou até mesmo, não
usam oxigênio. Já as hemácias não
possuem mitocôndrias para degradar os
ácidos graxos
4. Calcule o saldo de ATP na degradação
do etanol.
Ciclo do etanol:
2NADH + 1 Acetil-CoA - 1 ATP =
2 x 2,5 + 10 - 1 = 14 ATP por etanol
5. O etanol (CH3CH2OH) é consumido por
grande parte dos seres humanos devido
aos seus efeitos no cérebro, causando
sensações de prazer. Entretanto, seu uso
continuado provoca efeitos tóxicos, que
incluem danos ao fígado e outros órgãos.
Esses efeitos, porém, não são provocados
pelo etanol e sim por seu produto de
degradação, o acetaldeído (CH3HC=O),
que é formado pela enzima álcool
desidrogenase. O acetaldeído por sua vez,
é transformado em ácido acético
(CH3COOH) pela acetaldeído
desidrogenase. Um cientista decidiu
estudar os efeitos tóxicos do etanol
substituindo os hidrogênios ligados ao
carbono próximo ao grupo hidroxila por
deutério, (CH2CD2OH), um isótopo de
hidrogênio mais pesado. Observou-se que
a velocidade da reação da álcool
desidrogenase com o etanol deuterado é
diminuída por um fator de 4,5 vezes em
comparação com a velocidade com o
etanol não deuterado. A velocidade da
acetaldeído desidrogenase, porém, não é
alterada por essa modificação.
a) Qual os efeitos da ingestão de
etanol deuterado sobre a duração
da sensação de prazer obtida pela
ingestão do etanol? A duração da
sensação de prazer será mais
duradoura devido a menor
velocidade da conversão de etanol
em acetaldeído
b) Compare o efeito tóxico do etanol
deuterado com o do etanol normal.
Explique suas respostas. Seria
menor, devido a conversão mais
lenta de etanol em acetaldeído
c) Algumas etnias, como as do sudeste
asiático, são mais sensíveis aos
efeitos tóxicos da ingestão do
etanol. Elabore uma hipótese para
explicar esta sensibilidade usando
parâmetros como pH ótimo, Km e
Vmáx. Essas etnias podem
apresentar maior Km em relação a
enzima álcool desidrogenase,
aumentando a conversão de álcool
em acetaldeído
↪ Via das Pentoses Fosfato
o principal destino catabólico
da glicose-6-fosfato é a degradação
glicolítica até piruvato, cuja maior parte é
então oxidada pelo ciclo do ácido cítrico,
levando enfim à formação de ATP.
A via das pentoses é uma via alternativa
para a glicose, sendo um desvio para a
formação de produtos especializados =
ribose-5-fosfato é um precursor para a
síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos
Nessa via de oxidação, NADP+ é o aceptor
de elétrons, gerando NADPH. As células que
se dividem rapidamente, como aquelas da
medula óssea, da pele e da mucosa
intestinal, assim como aquelas de tumores,
utilizam a pentose ribose- 5-fosfato para
fazer RNA, DNA e coenzimas como ATP,
NADH, FADH2 e coenzima A.
↪ tecidos em que ocorre a síntese de
grande quantidade de ácidos graxos
(fígado, tecido adiposo, glândulas
mamárias durante a lactação) ou a
síntese muito ativa de colesterol e
hormônios esteróides (fígado,
glândulas suprarrenais e gônadas)
utilizam o NADPH produzido por
essa via
→ via das pentoses + gluconeogênese
C6H12O6 + 6 H2O + 12 NADP+ + 6ATP → 6CO2
+ 12 NADPH + 6ADP + 12H+
NADH = participa da conversão de energia
liberada pela oxidação de metabólitos em
ATP
NAD+/NADH = 1000
NADPH = transfere elétrons em processos
redutores de síntese*
NADP+/NADPH= 0.1
* Síntese de ácidos graxos, colesteróis,
neurotransmissores e nucleotídeos. Ou vias
detox, como a redução da glutationa
oxidada e citocromo P450 monooxigenases
→ radicais livres são átomos ou moléculas
com elétrons desemparelhados, podendo
ser altamente reativos ou gerar outras
espécies reativas de oxigênio.
↪ O NADPH atua na remoção de
radicais livres
→ glutationa:
- é um tripeptídeo
- serve como um redutor (duas
moléculas formam ligações
dissulfeto)
- pode se conjugar com drogas para
torná-las solúveis em água
- transporte de aminoácidos
- cofator de algumas reações
O NADPH atua na regeneração da
glutationa
→ fases da via das pentoses
1. oxidativa: ocorre a formação de
NADPH e síntese de ribulose 5P (C5).
A principal enzima é a Glicose
6-fosfato desidrogenase, um CO2 é
formado, gerando um composto C5,
Ribulose 5P é precursor dos
nucleotídeos
↪ A geração de NADPH é
altamente controlada, tendo
seu ponto de controle a G6P
desidrogenase
↪ O NADPH é um potente
inibidor competitivo da enzima
↪ Geralmente a proporção
NADPH:NADP+ é alta, inibindo
a enzima
↪ Se o NADPH é utilizado, a
enzima deixa de ser inibida,
gerando mais NADPH
2. não-oxidativa: Interconversão não
oxidativa de açúcares, reações
reversíveis.
↪ Três enzimas recombinam as
pentoses em trioses e hexoses
Perfis:
- células que precisam de NADPH e
R5P = fase oxidativa muito ativa
glicose 6-fosfato → ribulose 5-fosfato
→ nucleotídeos
- células que precisam de NADPH e
ATP = vianão oxidativa produz
frutose 6-fosfato e gliceraldeído
trifosfato, gerando 2 ATP
- células que usam muito NADPH
(hepatócitos, produção de glicose) =
produção de NADPH pela via
oxidativa e de frutose 6 fosfato que
pode retornar para a via oxidativa,
gerando mais NADPH
- células com alta taxa de divisão
celular = glicólise → via não oxidativa
→ Ribose 5 fosfato → nucleotídeos
Exercícios
1. Indique qual o principal produto da via
das pentoses necessário para os tecidos
nas condições descritas abaixo. Explique
para quais produtos finais a atividade da
fase não oxidativa da via das pentoses
estará predominantemente desviada.
Onde pertinente, explique os mecanismos
regulatórios envolvidos.
a) Tecido adiposo após uma refeição
rica em carboidratos, estimulado a
sintetizar lipídeos a partir de glicose.
O principal produto é o NADPH, que
será usado na síntese de lipídeos
Fase nao oxid = substratos de glicose
(G6P)
b) Tecido neoplásico (canceroso), com
crescimento acelerado e replicação
rápida de DNA.
O principal produto necessário é a
ribose 5 fosfato da via não-oxidativa
para a produção de nucleotídeos.
c) Hemácias em uma pessoa utilizando
sulfonamidas (antibiótico).
Principal = nadph
2. As células indicadas na tabela abaixo
foram incubadas na presença de glicose
como único substrato e na presença e
ausência de fluoreto, um inibidor da
enolase. Mediu-se então a produção de
CO2 dessas células, sendo obtidos os
resultados indicados abaixo:
a) Relembre qual a ação da enolase, e
explique qual seria a consequência
de sua inibição por fluoreto. Nessas
condições, como pode ser formado
CO2?
A enolase, também conhecida como
fosfopiruvato hidratase, é uma
metaloenzima responsável pela
catálise da conversão do
2-fosfoglicerato em
fosfoenolpiruvato, a nona e
penúltima etapa da glicólise.
A inibição por fluoreto impediria a
formação de piruvato, não
ocorrendo o ciclo de Krebs, que
produziria CO2. Nessas condições, a
via das pentoses pode
continuar gerando CO2
normalmente, na reação catalisada
pela fosfogluconato
desidrogenase.
b) Porque não houve alteração de
produção de CO2 nas hemácias?
Hemácias não têm mitocôndrias,
portanto não apresentam produção
de CO2 pelo ciclo de Krebs. Toda a
produção de CO2 é pela via das
pentoses (muito ativa para garantir o
estado reduzido do heme), e não é
inibida por fluoreto
c) Os resultados acima indicam que,
no músculo esquelético, a fase
oxidativa da via das pentoses é
praticamente ausente (há pouca
produção de CO2 na presença de
fluoreto). Isso porque se trata de um
tecido em que ocorre pouca síntese
de biomoléculas, necessitando de
pouco NADPH. No entanto, o tecido
muscular utiliza ribose 5 fosfato
para síntese de RNA. Explique como
a ribose 5 fosfato pode ser
sintetizada no músculo
Pode ser sintetizado pela via não
oxidativa, que produz intermediários
da via glicolítica
3. Compare o número de ATP gerados por
três moléculas de glicose que entraram na
glicólise e foram convertidas a piruvato,
com o número de ATP gerado por três
moléculas de glicose que passaram pela
Vias das Pentoses e seus esqueletos de C
(duas frutoses 6-fosfato e um gliceraldeído
3-fosfato) reentraram na glicólise e foram
metabolizados a piruvato.
3 glicose → piruvato = 6 ATP (2 consumidas
e saldo de duas para cada molécula)
Glicose -> 6 GP -> F6P -> 1 Nad + 1 GAP = 2
piruvatos
3 glicose → pentoses → piruvato =
3 G6P -> 2F6P = 4 piruvatos + 1 GAP = 1
piruvato = 5 piruvatos
A via das pentoses produz menos ATP
↪ Síntese de lipídeos
→ Síntese de ácidos graxos:
- ocorre no citosol das células
hepáticas
- O acetil-CoA e oxaloacetato são
convertidos em citrato
- o citrato é transportado da
mitocôndria para o citosol via
uniporte sem gasto de ATP
- no citosol, o citrato produz
Acetil-CoA e oxaloacetato com gasto
de 1 ATP
- O oxalacetato é reduzido a malato,
que é transportado para dentro da
mitocôndria e oxidado a
oxalacetato, produzindo NADH. Ou, o
malato pode ser oxidado a piruvato,
com produção de CO2 e NADPH, que
será transportado para a
mitocôndria e recarboxilado a
oxalacetato com gasto de ATP
- No citosol. o acetil-CoA carboxilase
anexa um HCO3- a biotina, em
seguida, o grupo carboxila formado
é transferido ao acetil-CoA,
produzindo Malonil-CoA
- O ciclo de alongamento se inicia
quando um Acil-CoA está localizado
na posição inicial e um Malonil-CoA
se liga a uma proteína carregadora
de acil (PCA)
- Acetoacetil-ACP é formado por
condensação
- ocorre a redução do acetoacetil-ACP
utilizando NADPH
- uma reação de desidratação forma
uma dupla C=C
- ocorre uma nova reação de redução
(-NADPH) gera Acil-CoA com 2C a
mais
- O Acil-CoA é transferido para a
posição inicial e o ciclo se reinicia.
resumo:
→ O NADPH sintetizado no transporte do
Acetil-CoA para fora da mitocôndria não é
suficiente para a síntese de ácidos graxos,
sendo obtido da via pentose
→ A síntese de ácidos graxos é regulada
por citrato
↪ Síntese de triacilgliceróis:
1. síntese de glicerol fosfato
2. conversão de ácidos graxos em
acil-CoA
3. síntese de triacilglicerol
Degradação Síntese
ocorre na
mitocôndria
ocorre no citosol
1. oxidação 1. condensação
2. hidratação 2. redução
3. oxidação 3. desidratação
4. lise 4. redução
Exercícios:
1. Por que grande concentração
mitocondrial de ATP resulta no
aparecimento de quantidades apreciáveis
de acetil-CoA no citossol?
2. Quais são os tecidos onde ocorre a
biossíntese de ácidos graxos?
Tecido adiposo
3. O que impede a síntese e degradação
simultâneas de ácidos graxos?
A inibição da carnitina acil transferase pelo
Malonil CoA e pelo Acetil-CoA
4. A concentração citosólica de citrato tem
um papel fundamental na regulação da
síntese de ácidos graxos e triacilgliceróis.
Como o citrato exerce esse papel? Por que
a concentração de citrato é um "indicador"
do estado metabólico da célula?
O citrato no citosol produz Acetil-CoA e
oxaloacetato, além de ser inibidor de
algumas vias
5. Compare a β-oxidação e a biossíntese de
palmitato, mostrando diferenças e
semelhanças em:
a) carregadores de grupos acila;
síntese = PCA
β - oxidação = carnitina
b) reações de óxido-redução;
síntese = ocorrem duas reações de
redução
β - oxidação = duas reações de
oxidação
c) coenzimas de óxido-redução;
síntese = NADPH
β - oxidação = FAD
d) gasto ou produção de energia em
termos de equivalentes de ATP e de
coenzimas redutoras.
síntese = gasto de ATP e NADPH,
produção de NADP+ e ADP
β - oxidação = gasto de 2 ATP e
produção de QH2, NADPH
6. Quando [C14] glicose é adicionada à
dieta balanceada de ratos adultos, não há
aumento no total de triacilgliceróis
armazenados, mas se encontram
triacilgliceróis marcados com 14C.
Explique.
o C14 é incorporado na formação de
triacilgliceróis, que são sintetizados a
partir da glicólise
↪ Metabolismo do glicogênio
a glicose é armazenada como glicogênio
(grânulos no citoplasma) ou gordura
↪ glicose não pode ser formada a
partir da gordura e a gordura não
pode ser metabolizada
anaerobicamente
→ o glicogênio é produzido no fígado e nos
músculos esqueléticos
- o glicogênio dos músculos é usado
durante atividade física, mas se a
atividade for intensa, a glicose é
degradada a lactato
- o glicogênio do fígado é usado
quando o nível de glicose no sangue
está baixo, tendo uma reserva para
12h a 24h
→ síntese de glicogênio:
1. a fosfoglicomutase isomeriza a
glicose 1P a glicose 6P
2. A UDP-glicose pirofosforilase troca o
fosfato da glicose 1P por um UTP,
formando UDP-glicose (que equivale
ao gasto de 2 ATP)
3. A glicogênio sintase adiciona uma
unidade da glicose ao glicogênio,
liberando o UDP da UDP-glicose
4. A enzima ramificadora produz novas
ramificações
→ a extremidade redutora do glicogênio
está ligada à proteína glicogenina
→ Degradação do glicogênio:
1. a glicogênio fosforilase remove as
unidades de glicose do glicogênio e
forma glicose-1-fosfato
2. A enzima desramificadora transfere 3
a 4 glicoses de uma ramificação e
coloca em outra, além de hidrolisar a
glicose na ramificação, liberando
glicose
3. a glicogênio fosforilase segue
liberandoglicose 1 - fosfato
→ A fosfoglicomutase atua na síntese e
degradação de glicogênio, sendo um ponto
de regulação
→ uso da glicose
* o cérebro só usa glicose e em caso de
jejum prolongado, corpos cetônicos
→ insulina x glucagon
- A insulina é liberada após as
refeições, indicando a abundância
de glicose. Liberado pelas células β
das ilhotas pancreáticas
- o glucagon é liberado em jejum,
indicando uma economia de energia.
Liberado pelas células 𝛂 das ilhotas
pancreáticas
→ Tipos de receptores:
- receptores-canais
- receptores enzimáticos
- receptores de 7 domínios
transmembrânicos ou receptores
acoplados à proteínas G = As
proteínas G dependem de GTP para
iniciar o sinal. A hidrólise do GTP
termina o sinal. Proteínas G
propiciam a formação de segundos
mensageiros (AMPc, GMPc, cálcio)
- receptores nucleares
Exercícios:
1. Explique, detalhando os mecanismos
regulatórios envolvidos, quais as
alterações que ocorrem na fosforilação
oxidativa, ciclo do ácido cítrico, via
glicolítica e metabolismo de glicogênio no
músculo esquelético em atividade intensa
estimulado por adrenalina. Considere que
no músculo esquelético em trabalho físico
intenso, há falta oxigenação adequada
2. Explique, detalhando os mecanismos
regulatórios envolvidos, quais as
alterações que ocorrem na via glicolítica e
metabolismo de glicogênio no fígado no
estado pós-prandial (após uma refeição),
estimulado por insulina. Sabendo que na
presença de insulina ocorre estímulo da
síntese de lipídeos no fígado, e que essa
síntese gasta ATP, diminuindo seus níveis
intracelulares, descreva quais as
alterações que ocorrem na atividade do
ciclo do ácido cítrico e fosforilação
oxidativa nessa situação, detalhando os
mecanismos regulatórios envolvidos.
3. Caso clínico 1: Paciente do sexo
masculino, 18 anos, reclama de baixa
resistência e dor ao se exercitar, sintomas
que se iniciaram na infância. Não é
fumante e possui hábitos sedentários. Ao
exame físico apresenta ligeiro sobrepeso,
sem demais alterações. Um ultrassom
abdominal não indica anormalidades. A
glicemia, trigliceridemia e gasometria se
apresentam normais, em jejum e após
exercício. O exame urinário apresenta-se
normal em repouso, mas após exercício é
detectada leve mioglobinúria (presença de
mioglobina na urina). Uma biópsia
muscular indica presença de glicogênio
muscular em quantidade normal ou
levemente aumentada, de morfologia
normal. Há algumas áreas de fibrose no
tecido. A atividade de glicogênio
fosforilase do tecido biopsiado encontrou
se ausente
a) Qual é a doença desse paciente?
Explique a consequência bioquímica
da ausência dessa atividade
glicogenose tipo V (Doença de
McArdle)
A ausência da atividade do
glicogênio fosforilase impede que o
glicogênio seja direcionado para a
hidrólise, que resulta no seu acúmulo
nos músculos, levando à deficiência
de fosforilase muscular.
b) Sabe-se que tecido muscular em
necrose libera mioglobina para a
corrente sanguínea que é eliminada
na urina. Porque ocorre
mioglobinúria após o exercício? Por
que não há hipoglicemia após o
exercício?
Devido a degradação das fibras
musculares. Não ocorre hipoglicemia
após o exercícios, pois em repouso
os músculos usam ácidos graxos
como fonte de energia em repouso.
c) Os sintomas dessa doença seriam
parecidos se houvesse deficiência de
fosforilase quinase? Que outras
alterações de atividades enzimáticas
poderiam levar a um quadro clínico
parecido?
Sim, pois também levaria ao acúmulo
de glicogênio no músculo.
Alterações da enzima
fosfofrutoquinase, enzima
fosfoglicerato mutase
4. Caso clínico 2: Menino de 4 anos de
idade com episódios frequentes de
fraqueza e tonturas. Sintomas se iniciaram
aos 2-3 anos, piorando ao ingressar na
“escolinha”, onde há maior atividade física
e maior tempo entre as refeições. Ao exame
físico apresenta abdômen distendido, com
acentuada hepatomegalia (fígado
aumentado). Um ultrassom abdominal
indica hepatomegalia acentuada
não-esteatótica (sem acúmulo de gordura)
e aumento moderado de volume renal.
Uma biópsia hepática mostrou extenso
acúmulo de glicogênio com morfologia
normal. O tecido apresentava ausência de
atividade de glicose 6 fosfatase
a) Qual o distúrbio ácido-base
apresentado por esse paciente?
Acidose, devido a alta concentração
de corpos cetônicos
b) Qual é a doença desse paciente?
Explique as consequências
bioquímicas da ausência dessa
atividade.
Diabetes tipo I, na qual não há
produção de insulina
c) Por que há acúmulo de glicogênio
no fígado e rins a ponto de levar ao
aumento de volume desses órgãos?
Explique detalhando mecanismos de
regulação envolvidos.
d) Explique as alterações nos níveis de
ácidos graxos livres, corpos
cetônicos, triglicérides e pH.
↪ Integração do metabolismo:
→ controle do metabolismo:
- o cérebro e as hemácias necessitam
de glicose, por isso, o nível no
sangue deve ser mantido
- os metabólitos não devem acumular
- reações unidirecionais são pontos de
regulação
↪ pontos-chave: glicose, piruvato
e Acetil-CoA
- vias independentes são mais fáceis
de controlar
→ a glicose pode ter diferentes destinos:
- piruvato = a glicólise é regulada pela
insulina, glucagon, citrato e ATP/ADP
- transportada para o fígado
- NADPH/bases nitrogenadas = a via
oxidativa da via das pentoses é
regulada pelo consumo de NADPH
- glicogênio armazenado nos
músculos e no fígado
→ Piruvato pode ter como destino:
- Acetil-CoA = A piruvato
desidrogenase é regulada por
insulina, glucagon, Acetil-CoA, NADH
- Oxalacetato = piruvato pode ser
transformado em oxalacetato pela
piruvato carboxilase, regulada por
Acetil-CoA
- Glicose (fígado) = gliconeogênese,
regulada pela insulina e glucagon
- Lactato = produzido na anaerobiose
para regenerar o NADH consumido
na glicólise
→ Acetil-CoA:
- corpos cetônicos (fígado) = O
Acetil-CoA acumula quando não há
intermediários do ciclo de Krebs em
quantidades suficientes
- ácidos graxos (fígado) = O Acetil-CoA
é exportado para o citosol quando
há oxalacetato mas não há NAD+ e
ADP disponíveis
- CO2 + H2O = totalmente oxidado
quando há oxalacetato, NAD+ e ADP
disponíveis
↪ fígado:
- síntese de substrato energético
- usa grande parte da glicose
absorvida para sintetizar e
armazenar glicogênio
- em jejum, gera energia pela
degradação de ácidos graxos
- produz e exporta glicose a partir do
glicogênio, lactato e aminoácidos
- sintetiza corpos cetônicos para
exportar Acetil-CoA, mas não os usa
↪ produção e exportação dos
corpos cetônicos do fígado
para tecidos extra-hepáticos
permite a oxidação contínua
de ácidos graxos no fígado
quando acetil-CoA não está
sendo oxidada no ciclo do
ácido cítrico.
↪ tecido adiposo:
- armazena ácidos graxos em
triacilgliceróis (TAG)
- TAG são degradados fora da célula,
mas são absorvidos pelos adipócitos
e re-sintetizados
- em jejum, exportam ácidos graxos e
glicerol para o sangue
- fazem glicerol 3 fosfato a partir de
glicose
- Lipases hidrolisam triacilgliceróis em
resposta ao glucagon ou epinefrina,
são desligadas pela insulina
↪ músculos esqueléticos:
- usam glicose, ácidos graxos e corpos
cetônicos
- sintetiza e armazena glicogênio para
consumo interno
- exporta lactato e alanina
- proteínas servem como
armazenamento de energia
- possui receptores de epinefrina
↪ músculos cardíacos:
- essencialmente aeróbico, tendo os
ácidos graxos como principal fonte
de energia
- pode usar lactato e corpos cetônicos
como fonte de energia
- não faz reserva de glicogênio
↪ Cérebro:
- usa glicose como principal fonte de
energia
- em jejum prolongado, pode ser usar
corpos cetônicos
→ período absortivo:
↪ após a refeição, o nível de glicose
sobe e a insulina é liberada
1. células β das ilhotas de
Langerhans do pâncreas
começam a absorver glicose
via GLUT2 e a liberar insulina
2. Células exportam
transportadores GLUT4 para
suas membranas, aumentando
a captação de glicose (menos
fígado)
3. Glicogênio é sintetizado no
fígado e músculos
4. A gliconeogênese fica inativa e
glicólise fica ativa nas células
5. Acelera-se a glicólise e o ciclo
de Krebs → Níveisde
Acetil-CoA e Oxalacetato
aumentam → acúmulo de ATP,
NADH e citrato
6. Quando ATP e NADH atingem
pontos de máximo, citrato
começa a acumular e é
exportado para o citosol ->
síntese de ácidos graxos e/ou
inibição da temporária
glicólise
7. A síntese de ácidos graxos
exige a formação de NADPH →
glicose é direcionada para a
via das pentoses
8. insulina também induz a
absorção de aminoácidos e a
síntese de novas proteínas
9. O fígado exporta ácidos
graxos, triacilgliceróis,
fosfolipídeos, colesterol, etc.
10. Nos adipócitos, lipase está
inibida e triacilgliceróis são
sintetizados
↪ Jejum:
- Com a redução da glicemia, ocorre a
liberação de glucagon
- após 4 h após a refeição, inicia-se o
período pós-absortivo
1. Cai a concentração de GLUT4
nas membranas das células
2. Glicose só é consumida pelo
cérebro, hemácias e células
renais
3. O fígado inicia a degradação
de glicogênio, gerando glicose
6P
4. A gliconeogênese fica ativa e
glicólise fica inativa no fígado,
favorecendo a exportação de
glicose
5. Degradação de ácidos graxos
está ativa, provendo energia
para o fígado. Níveis de Acetil
CoA sobem e ativa a piruvato
carboxilase, favorecendo a
formação de oxalacetato
↪ Jejum curto:
1. No jejum o glucagon e cortisol,
hormônio indicador de stress, atuam
quase sem contraposição da
insulina
2. Aminoácidos vindo de proteínas
musculares são a principal fonte de
esqueletos de carbono no início do
jejum
3. A excreção de nitrogênio e a síntese
de glicose estão altos
↪ Jejum prolongado
1. A degradação de ácidos graxos no
fígado com poucos intermediários
do ciclo de Krebs leva ao acúmulo de
Acetil CoA -> formação de corpos
cetônicos
2. Tecidos passam a usar corpos
cetônicos, menos o cérebro e as
hemácias. Depois o cérebro passa a
usar corpos cetônicos
3. O uso prolongado de corpos
cetônicos leva a uma cetoacidose
pois estes compostos têm caráter
ácido
4. Quando o corpo passa a usar
corpos cetônicos, a proteólise
diminui, preservando as proteínas
musculares
→ Diabetes: Doença metabólica complexa
com quadros
variáveis que possuem a hiperglicemia
como fator
comum.
↪ tipo I: incapacidade de produzir
insulina, aparece na infância
↪ tipo II: resistência à insulina e
secreção insuficiente de insulina,
adquirida ao longo da vida
A deficiência na sinalização por insulina
leva a uma incapacidade das células de
absorver glicose, apesar de seus níveis
estarem altos no sangue
↪ organismo age como se estivesse em
jejum → lipólise, proteólise, produção
de corpos cetônicos ativados
→ Exercícios:
- Os músculos não respondem a
glucagon mas quebram glicogênio
em resposta à epinefrina
- A fosfocreatina é um reservatório de
energia rapidamente disponível
- O glicogênio muscular dura de 4 a
5h atividade moderada
- Ácidos graxos são fonte de energia
em exercícios de longa duração
Exercícios:
1. Por que hemácias não utilizam corpos
cetônicos em seu metabolismo?
Pois as hemácias não têm mitocôndrias
2. Sabe-se que o cérebro consome cerca
de 120 g de glicose por dia; 100 g de
proteína produzem 60 g de glicose; um
indivíduo adulto tem cerca de 6 kg de
proteína e a perda de metade do
nitrogênio protéico é fatal. Em caso de
jejum prolongado:
a) quantos gramas diários de proteínas
seriam consumidos para fornecer
glicose ao cérebro?
100 g de proteína —- 60 g de glicose
x —- 120 g de glicose
x = 200 g
b) por quanto tempo esta fonte de
energia pode ser usada?
200 g/dia
6000 g de proteína, mas só é possível
usar 3.000 g
200 g —- 1 dia
3000 g — x dias
x = 15 dias
c) Como é possível sobreviver a um mês
de jejum?
3. Discuta por que as pessoas sobrevivem
mais tempo sem comer do que com uma
dieta só com carboidratos.
Na dieta de carboidratos não ocorre
síntese de proteínas, apenas a proteólise.
4. Certos tumores malignos no pâncreas
causam uma produção excessiva de
insulina pelas células β. Indivíduos
afetados exibem tremores, fraqueza, suor
excessivo e fome.
a) Qual o efeito do hiperinsulinismo no
metabolismo de carboidratos,
aminoácidos e lipídeos no fígado?
O Hiperinsulinismo irá aumentar a
gliconeogenólise hepática, a síntese
de aminoácidos e impedir a síntese
de carboidratos (gliconeogênese). Ela
promoverá a glicólise e biossíntese
de compostos como o cortisol e
ácidos graxos
b) Quais são as causas dos sintomas
observados?
O organismo não está atendendo as
demandas energéticas
apropriadamente, tendo uma
hipoglicemia devido ao
hiperinsulinismo e desvio de energia
para vias de biossíntese. A fome
advém da interação da insulina com
a leptina. As células não recebem
compostos energéticos suficientes
para manter suas atividades normais
c) Sugira por que esta condição, se
prolongada, leva a danos cerebrais?
O cérebro requer carboidratos
(glicose) ou corpos cetônicos para
seu funcionamento, e esta reserva
está sendo mobilizada para
biossíntese devido ao
hiperinsulinismo. Assim, os neurônios
estão recebendo quantidades
insuficientes de produtos
energéticos, o que leva à morte
celular neuronal, que com o tempo
causa lesões cerebrais significativas.
5. Dê uma hipótese bioquímica para o fato
de um corredor de 100 m rasos não
conseguir manter o mesmo ritmo explosivo
em uma corrida de 400 m.
Um corredor de 100 m rasos usam lactato
como fonte e energia de rápida
metabolização para os músculos. No
entanto, não é possível manter essa fonte
em exercícios prolongados, gerando
câimbra.
6. É possível fazer exercícios na academia e
mesmo assim perder massa muscular?
Justifique?