Imunologia de transplantes

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IMUNOLOGIA DE TRANSPLANTES
29/07/2022
O que é um transplante?
O transplante é o processo de remoção de células, tecidos ou órgãos, chamados enxertos
de um indivíduo e sua transferência para o mesmo indivíduo ou não. O que fornece o
enxerto é chamado de doador e o que recebe é o receptor ou hospedeiro.
→ Auto-transplantes ou entre irmãos gêmeos idênticos ( transplante singênico) - não têm
rejeição
→ Transplantes alogênicos possuem alta taxa de rejeição que é mediada por uma resposta
imunológica ADAPTATIVA, ou seja uma resposta que envolve células B e T contra as
moléculas de MHC I e II do doador não compatível ( glicoproteínas com peptídeos não
próprios ).
No experimento de enxerto de pele:
O camundongo B recebeu o enxerto do camundongo A, o qual foi rejeitado em 10 a 14 dias
( rejeição de primeira fase) mostrando que foi uma resposta mais demorada . Tempos
depois esse camundongo é submetido a outro transplante do mesmo doador levando a uma
segunda rejeição mais rápida que a primeira, o que corrobora que o processo é mediado
por células B e T já que há a geração de células de memória. O animal já havia sido
sensibilizado.
Tipos de transplantes
→ Transplante autogênico : O próprio paciente é o doador e também o receptor. Exemplos:
medula óssea, sangue periférico, enxerto de pele. Não há rejeição
→ Transplante alogênico: doador e receptor não são geneticamente semelhantes. Pode
acontecer entre irmãos, familiares ou pessoas sem laços familiares. Grande taxa de
rejeição. Exemplo: medula óssea, sangue periférico e de cordão umbilical.
→ Transplante singênico: doador e receptor são geneticamente idênticos ( gêmeos
idênticos). Não há rejeição. Exemplo: medula óssea e sangue periférico
→ Transplante xenogênico: doador e receptor são de espécies diferentes. Exemplo:
transplante de células Nk de um humano para um camundongo ou transplante de coração
de porco para ser humano. Tem grandes taxas de rejeição.
MHC
Mais especificamente, a proteína que vai mediar a rejeição de transplantes é o MHC I/ II
→ O MHC I está presente em todas as células nucleadas e é composto por 3 cadeias alfa
estabilizadas por uma molécula de beta microglobulina. É codificado nos lócus HLA ABC
do gene HLA presente no cromossomo 6. O MHC I reconhece antígenos protéicos externos
incluindo tecidos e células transplantadas e os apresenta para linfócitos T CD8+.
→ O MHC II está presente nas células apresentadoras de antígeno e é composto por 2
cadeias alfa e 2 cadeias beta. É codificado nos locus HLA DR, DP E DQ do gene HLA no
cromossomo 6. O MHC II possui um papel predominante na resposta imunitária inicial a
antígenos de tecidos transplantados e ao entrarem em contato com antígenos não próprios
ativam linfócitos TCD4+ que sofrem expansão clonal através da produção de citocinas
reguladoras.
Tipos de reconhecimento na rejeição imunológica à transplantes
Células T podem reconhecer as moléculas alogênicas do MHC no enxerto exibidas por
células dendríticas do doador no enxerto ou aloantígenos do enxerto podem ser
processados e apresentados pelas células dendríticas do hospedeiro
Muitos tecidos contêm células dendríticas, e quando os tecidos são transplantados, as
células dendríticas são transportadas para os receptores de enxerto. No reconhecimento
direto a célula dendrítica do DOADOR apresenta as moléculas alogênicas de MHC do
DOADOR não processada aos linfócitos T do RECEPTOR. Esse tipo de reconhecimento
estimula o desenvolvimento de células T CD4+ e CD8+ alorreativas que reconhecem e
atacam as células do enxerto ( célula alvo que contém o MHC do doador). No
reconhecimento direto ocorre especialmente a ativação de células TC8+ que reconhecem
as moléculas de MHC da célula tecidual do enxerto e liberam grânulos citotóxicos como
granzimas e perforinas que induzem a apoptose dessa célula alvo. As citocinas produzidas
pelos linfócitos CD4+ alorreativos intensificam a resposta do linfócitos´T citotóxicos
No reconhecimento indireto as moléculas alogênicas do MHC de células do enxerto são
capturadas e processadas pelas células apresentadoras de antígeno do RECEPTOR, dessa
forma os fragmentos peptídicos das moléculas alogênicas do MHC são apresentados por
moléculas do MHC próprio do RECEPTOR aos linfócitos T CD4+ também do RECEPTOR
estimulando o desenvolvimento de células T helper alorreativas. Essas células podem
entrar no enxerto junto com as APC do receptor e ao reconhecer antígenos do enxerto
exibidos pelas APC ( incluindo o peptidio do MHC alogênico) e secretam citocinas pró
inflamatórias desencadeando uma reação inflamatória que lesam o enxerto. Elas podem
ainda induzir a produção de anticorpos pelas células B do receptor (geralmente IgG) que
irão mediar também a lesão do enxerto. As APC receptoras podem também processar e
apresentar outras proteínas do enxerto, diferentes das moléculas alogênicas do MHC.
A via direta é importante para aguda mediada por linfócitos T citotóxicos e a via indireta tem
um papel maior na rejeição crônica.
Base molecular para o reconhecimento direto das moléculas de MHC alogênicas
O reconhecimento direto das moléculas de MHC alogênicas pode ser pensado como uma
reação cruzada na qual uma célula T específica para um complexo MHC próprio-peptídeo
estranho também pode reconhecer uma molécula de MHC alogênica. Os peptídeos que se
ligam a moléculas de MHC no enxerto podem contribuir ou não para esse
alorreconhecimento.
Ativação de células T alorreativas
Tipos de rejeição de tumores
Rejeição hiperaguda ( é rara e pode ser evitada) → ocorre minutos após a anastomose
(comunicação entre os vasos do receptor e do doador) devido à uma incompatibilidade do
tipo sanguíneo, caracterizando uma hipersensibilidade do tipo III. A rejeição hiperaguda é
mediada por anticorpos circulantes específicos para antígenos nas células endoteliais do
enxerto, que estão presentes antes do transplante. Esses anticorpos pré-formados podem
ser anticorpos IgM naturais específicos para antígenos de grupo sanguíneo que também
são expressos no endotélio vascular ( enxerto ) , ou podem ser anticorpos específicos para
antígenos HLA. Os anticorpos ativam o sistema complemento e de coagulação levando a
um processo inflamatório local que lesa o endotélio e formação de trombos. É frequente na
rejeição de xenotransplantes
Rejeição aguda (principal) → ocorre dias ou semanas após o transplante devido a uma
resposta imune ativa do receptor estimulada pelos aloantígenos no enxerto. É mediada por
células T e anticorpos específicos contra as moléculas de MHC I e II incompatíveis. As
células T CD8 + destroem diretamente as células do enxerto enquanto as células T CD4+
secretam citocinas e induzem a inflamação, com quimioatração de neutrófilos provocando a
destruição do enxerto. As células T também reagem contra as células nos vasos do enxerto,
levando ao dano vascular ( endotelite). Os anticorpos ativam células NK pelo mecanismo da
CCDA e também a via clássica do SC intensificando a inflamação local, dano ao endotélio e
podendo levar a formação de trombos.
Rejeição crônica → forma indolente de lesão do enxerto que pode demorar meses ou
anos .É mediada por células T, sobretudo T CD4+, as quais produzem citocinas de forma
lenta e gradual ( TGF beta principalmente) em pequenas quantidades levando ao processo
inflamatório crônico com intensa atividade fibroblástica e de células musculares lisas da
camada íntima dos vasos do enxerto, culminando no aparecimento de fibrose e oclusão
arteriolar que levam à perda progressiva da função do enxerto.
Fármacos imunossupressores
A base da prevenção e do tratamento da rejeição de transplante de órgãos é a
imunossupressão, desenvolvida primeiramente para inibir a ativação de células T e funções
efetoras
CICLOSPORINA E TACROLIMO → agem bloqueando a produção de IL 2 reduzindo assim
a proliferação e ativação de células T
RAPAMICINA → diminuem a ação da IL 2
ANTICORPOS MONOCLONAIS → anti TCR que se ligam aos receptores dos linfócitos T
impedindo o reconhecimento do aloantígeno e anti - IL - 2R quese ligam aos receptores de
IL -2 dos linfócitos T impedindo sua ação.
A grande desvantagem é que esses tratamentos imunossupressores não são específicos
para os enxertos transplantados, podendo tornar o organismo do paciente imunodeficiente o
que aumenta a suscetibilidade para infecções oportunistas causadas por fungos, vírus e
bactérias além também de aumentar a chance de desenvolvimento de neoplasias malignas
( câncer)
Existem alternativas...
Tolerância oral → modulação da tolerância por células T reguladoras pela ingestão de
poucas quantidades de um certo antígeno por muito tempo
PORÉM, na maioria dos casos, os transplantes são muito rápidos porque eles são urgentes
→ o órgão doador não sobrevive tempo demais fora do corpo e o receptor tem urgência do
órgão
T reguladores → IL-2 → imunossupressão específica
Transfusão sanguínea e os grupos de antígenos ABO E RH
Os indivíduos que expressam um antígeno do grupo sanguíneo são tolerantes daquele
antígeno, mas têm anticorpos contra os outros; os indivíduos do grupo O produzem ambos
os anticorpos, anti-A e anti-B.
Esses anticorpos são produzidos contra antígenos similares expressos pelos
micorganismos intestinais e que reagem de forma cruzada com antígenos do grupo
sanguíneo ABO.
Os anticorpos pré-formados reagem contra células sanguíneas transfundidas que
expressam seus antígenos-alvo, e o resultado pode ser uma reação transfusional grave.
Esse problema é evitado pelo casamento do sangue de doadores e receptores, um
procedimento padrão em medicina. Como os antígenos de grupos sanguíneos são
açúcares, eles não ocasionam respostas das células T.