Hipersensibilidade, Autoimunidade, Transplante, Imunidade de Barreira

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Hipersensibilidade
Hipersensibilidade do tipo 1: alergia 
Resposta imune é necessária para nos defender principalmente a Resposta Imune Adquirida 
· Resposta Imune Adquirida quando tem EXCESSO pode causar hipersensibilidade, pode ser excessivo por vários motivos:
· falta de controle, persistência do microrganismo, alergia de forma exacerbada 
· O que desencadeia o excesso de resposta: ANTIGENOS
· Quais os tipos de antígenos podem induzir RI que causam reações de hipersensibilidade?
· Antígeno é tudo aquilo que é capaz de induzir resposta imune
· Estruturas Próprias (Doenças autoimunes) Hipersensibilidade tipo II 
· Microrganismo é esperado que se tenha resposta porém quando em excesso ou persistente causa Hipersensibilidade
· Antígenos ambientais (alérgenos) estruturas do ambiente que não é esperado que tenha respostas contra elas Hipersensibilidade tipo I 
Causas da hipersensibilidade:
Autoimunidade (estrutura própria):
· Reações contra antígenos próprios
· Ocorre a parti da falha da tolerância dos nossos linfócitos T e B 
· É crônico pois o sinal para ativação dos anticorpos é da própria pessoa e não pode ser destruído 
Reações contra microrganismos:
· Reações excessivas e/ou microrganismos persistentes pode estar ligado a Hipersensibilidade 
· Granuloma (tuberculose) é um exemplo de células de defesa aglomeradas que quando ativa pode induzir lesão tecidual, isso tudo devido a persistência do microrganismo 
Lesão tecidual, mas NÃO é evento de hipersensibilidade:
· Hepatite viral o evento é esperado, pois o vírus é não citopático, ou seja, não induz a degeneração da célula infectada 
· O vírus da hepatite B infecta um Hepatócito (célula do fígado) não induz a lise natural dessa célula pois não é citopático, porém imunologicamente é esperado a lise após a infecção com o vírus não é classificado como Evento de Hipersensibilidade
Reações contra Ag ambientais:
· Não é normal o corpo ter resposta contra estruturas ambientais 
· IgE que causa doenças alérgicas ou tem também as CITOCINAS (alergia a grama) chamada de SENSIBILIDADE DE CONTATO devido o contato com sustância química 
Todas as condições de Hipersensibilidades são produtos da resposta imune que vão desencadear o processo, podendo ter:
· Participação de Fagocito, Linfocito T, Anticorpo, Mastócito, Mediadores da inflamação (produtos do sistema complemento)
Problema da hipersensibilidade:
· Devido não ser controlada de forma adequada o sinal de ativação se mantem (RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA), tendendo a ser crônica. 
Tipos de Doenças de Hipersensibilidade:
Tipo I: Alergias única que se faz o diagnostico 
· Mecanismos Imunopatológicos: Anticorpo IgE e célula TH2, células granulocisticas 
· Mecanismo de lesão tecidual: ocorre a lesão pois a porção Fc do IgE encontra receptores nas células granulocisticas (mastócito, eosinófilo) que vai se ligar ao antígeno e induz sinais de alergia através da degranulação das células (por meio da histamina, dentre outros.)
· Mediada pelo IgE para que haja sensibilização das células granulosas 
· Doença resultante da ativação de células T auxiliares que vai sofrer as influencias da citocinas do TCD4 (padrão Th-2) que vai favorecer a indução de troca de classe para o anticorpo IgE 
· Individuo atópico (sem alergia) tem IgE 
· Existe dois tipos de alergia, imediata e tardia
· Imediata: mediada pela liberação de citocinas (HISTAMINA, ...) devido a degranulação
· Tardia: feito pelas citocinas dos granulócitos ativados 
· Processo: 
1. PROCESSO DE SENSIBILIZAÇÃO: primeiro contato IgE se liga através da poção Fc e através do no contato vai promover a ação dos granulócitos 
2. O alérgeno é reconhecido pelo linfócito B que através do Th2 induz a liberação do IgE 
3. O IgE se liga as células granulosas (mastócitos, eosinófilos) por conta da afinidade com a porção Fc 
4. O alérgeno vai se ligar ao receptor IgE que vai fazer com que a célula solte os granulomas, responsável pelos sintomas da alergia
5. Os sintomas são rápidos pois são lançados na circulação, porem pode ocorrer sintomas tardios devido as citocinas do granulócitos ativados 
Tipo II: estruturas próprias (doenças autoimunes) 
· Anticorpos IgM e IgG, que vão se ligar a estrutura tecidual (próprias) expressa na superfície das células
· Não é esperado que IgM e IgG se ligue a estruturas próprias 
· Quando o anticorpo é ligado favorece o recrutamento de células de defesa, opsonização que vai contribuir para fagocitose, indução de processo inflamatório 
· Causa de doenças autoimunes: anemia hemolítica
Tipo III: associada a imunocomplexos 
· Anticorpos IgM e IgG vão se ligar a antígenos solúveis, ocasionando a formação de imunocomplexos 
· Antígenos solúveis pode ser tanto de origem microbiana como de origem própria (doença autoimune); 
· Formação de Imunocomplexos (anticorpo contra antígenos solúveis) excesso vai favorecer a dificuldade de ser eliminado, se juntando em locais de alta filtração (A nível renal e articular)
· Antígenos no tipo III está em estruturas circulantes 
· Pode ser autoimune (LUPOS) e patológica (glomerulonefrite)
· Ex: anemia hemolítica, glomerulonefrite pós estreptococo (a não remoção dos imunogomplexos vai gerar o excesso a nível renal e articular, a porção Fc que prove o processo inflamatório)
Tipo IV: mediada por Linfocito T, inflamação ou morte celular
· Mediada por células TCD4 tem predomínio do Th-1 e Th-17 e pode ter TCD8 
· Mecanismo de lesão: excesso de Citosina e excesso de grânulos tóxicos, que vai recrutar neutrófilos, macrófagos, maior ativação de anticorpos 
· DTh PPD exame que monta uma reação contra o PPD induzida pelo TCD4
Doenças Causadas por Anticorpos 
Principalmente devido a Hipersensibilidade do tipo II e III, por meio do IgM e IgG 
· Lesão por meio da Hiper. Do tipo II:
· Reconhecimento de estruturas, em que a porção Fab vai se ligar e a porção Fc (porção efetora) vai se ligar ao anticorpo, favorecendo a fagocitose e provocando lesão tecidual 
· Lesão por meio da Hiper. Do tipo III:
· Deposito de imunocomplexo vai gerar o recrutamento de células de defesa gerando lesão 
· Formas que os anticorpos IgM e IgG favorecem o dano ou a lesão tecidual:
· Opsonização e fagocitose
· Inflamação
· Funções celulares anormais
· Opsonização e fagocitose:
· Uma célula recoberta por anticorpo poderá ativar o sistema complemento favorece o processo inflamatório e destruição
· Inflamação:
· A porção Fc sinaliza e ajuda a recrutar outras células de defesa que favorece a lesão tecidual
· Funções celulares anormais:
· Anticorpos produzidos indevidamente se ligam a receptores associados a passagem de sinal 
· Ex.: Distúrbios de tireoide (ligação de um anticorpo a um receptor de uma célula tireodiana que é responsável por capturar o hormônio TSH) e miectomia grave
Doenças Mediadas por Imunocomplexos
Relacionado a Hipersensibilidade do Tipo III:
· A causa da formação pode ser ou por antígeno microbiano (glomerulonefrite pós estreptococo) ou por antígeno próprio (lúpus)
· Reflete ao local do deposito de imunocoplexos 
· Doença do soro: devido a formação de imunocomplexos por o anticorpo presente no soro ser reconhecido pelo nos corpo com antígeno, ocasionando vasculite 
Sensibilidade de Contato:
· Exposição tópica a produtos químicos e Ag ambientais ocorre uma reação inflamatória devido o TCD4 que libera a citocina 
Hipersensibilidade do Tipo Tardio: 
· Para que haja o individuo vai ter que ser exposto ou sensibilizado a um produto químico ou a um antígeno ambiental para que haja a reação devido o TCD4 
· Teste de PPD para diagnosticar a exposição da microbactéria tuberculose 
Imunidade de Barreira
- A imagem tras os tratos: intestinal, respiratório, urogenital e cavidade oral todos eles têm microbiota e células de defesa 
· Sistema Imune da mucosa: 
· Trato intestinal, respiratório e geniturinário
· Importantes pois são as principais portas de entrada para microrganismos patogênicos 
· Também inclui a glândulas exócrinas associadas: Pâncreas, glândula conjuntiva; Glândula lacrimal do olho; glândulas salivares e as glândulasmamárias.
· O tecido do Sistema Imune de mucosa passou a ser reconhecido como MALT, a depender do local ele vai ser:
· GALT: tecido linfoide associado ao Trato Gastrointestinal (Placas de Peyer e folículos da LP) se destaca em relação ao nº de células de defesa encontrado
· Placa de PEYER e folículo da lâmina própria: são locais que compreende o sistema imune de mucosa do trato gastrointestinal onde as células de defesa estão depositadas de forma organizada 
· BALT: Tecido linfóide associado ao Trato Respiratório (tonsilas e adenóides)
· Tonsilas e Adenóides: Tecido linfoide organizado associado ao trato respiratório
Trato Gastrointestinal
! Dentre os tratos o Trato Gastrointestinal se destaca!
· Tem mais linfócitos T e anticorpos 
· O trato gastrointestinal está constantemente exposto a uma serie de substância que não é uma estrutura própria, sendo capaz de tolerar como algo normal, não considerado um corpo estranho.
· Este mesmo alimento pode ter microrganismo patogênico que ai sim o trato consegue combater, conseguindo diferenciar o que é BOM e RUIM para o nosso corpo
· Ele não reage aquilo que é comensal 
· Enorme área de superfície composta por células absortivas 
Estruturas do Trato gastrointestinal que se destaca: GALT
· Barreira externa que contêm Lâmina própria que tem grande número de células de defesa, e na Lâmina existe estruturas organizadas, como as Placas de Peyer
· Células Caliciforme que secretam MUCO como forma de proteção
· Células M vão exercer o papel do fagocito, captando o antígeno captam e jogam para o interior pois tem grande quantidade de células defensivas 
· Células de Panethe: responsável pela produção de defensinas (toxicas) --> poder de neutralizar
· Anticorpos com predomínio de IgA
· Os diferentes aspectos físicos da mucosa (mole, úmida e quente) favorecem a colonização e invasão por diferentes tipos de microrganismos. 
Propriedades do Trato Gastrointestinal:
Visam manter o equilíbrio do sistema 
· Tolerância a antígenos alimentares: por mais que os alimentos tenham componentes químicos que não são próprios do nosso corpo o intestino consegue tolerar e não considerar como um corpo estranho
· Defesa contra agentes infecciosos: possui uma grandes quantidades de cel. que são eficientes para reagir contra microrganismos
· Relação simbiótica com a microbiota local: regulação das respostas imunes locais a bactérias comensais de maneira antígeno específica 
RI anormais contra proteínas alimentares ou contra algumas bactérias comensais são considerados causas de desordens intestinais
Principais barreiras do TGI:
· EPITELIO sobre uma membrana BASAL que serve como uma barreira física ao ambiente externo
· Abaixo se encontra LÂMINA PRÓPRIA que tem os componentes de defesa (LB, LT, mastócito, anticorpo) além das Placas de Peyer estrutura rica em linfócitos T e B dispostos de forma organizada
· Local onde a resposta imune vai ser efetuada 
· Permeado por vasos linfáticos que vão se ligar aos linfonodos mesentéricos para favorecer o encontro dos microrganismos aos antígenos
· Células M: captação de moléculas e partículas do lúmen intestinal (endocitose ou fagocitose)
· Captura e favorece a internalização das Estruturas antigênicas (ponto vermelho) 
Células epiteliais especializadas:
· Células epiteliais absortivas (enterócitos) - absorção de nutrientes e secreção de enzimas hidrolíticas 
· Células caliciformes - secretoras de muco que residem no ápice das vilosidades 
· Células M - encontradas na cúpula das placas de Peyer e transporte de Ag 
· Células de Paneth - encontradas na base das criptas e secretoras de peptídeos antimicrobianos (DEFENSINAS)
Barreiras físicas (Muco): 
Dentre as células caliciformes tem:
· Mucinas (MUC-1 ,2,3) que se diferenciam das outras por secreção ou fixação com função de prevenir o contato com microrganismos 
· MUC-2 é secretada para produzir um fluido viscoso
· MUC-1 papel estrutural para proteção
Células de Paneth: produção de defensinas
· Produtos da nossa RI-inata, pois são toxicas para os microrganismos e vão induzir a perda da integridade das membranas dos microrganismos 
· Defensina Constitutiva: produzida naturalmente independente do contexto infecioso
· Alfa-defesinas (intestino delgado)
· Beta-defensinas (intestino grosso)
· Defensina Induzida: frente a estímulos por microrganismo a quantidade poderá aumentar
· Beta-defensinas (intestino grosso)
! Isso se dá pela presença de receptores do tipo TOLL quando reconhece antígenos vai haver a presença de sinais que estimula produção das DEFENSINAS (alfa ou beta) !
Células Dendríticas: assimila as células M 
· Podem tanto capturar antígenos ou podem atuar diretamente aqueles que já adentraram por uma violação
· Será observada a secreção de citocinas especificas quando as Células dendríticas forem ativadas que vai explicar o ROLL INTSTINAL
· ROLL INTESTINAL: direcionamento da resposta, a nível das células T que favorece as células dormentes se torne ativas e as células B produção de anticorpos a parti da troca de classe para IgA
· Isso acontece pois nas células intestinais tem um receptor chamado RALDH capaz de se ligar a vitamina A da nossa alimentação quando ligado ao receptor vai formar o ÁCIDO RETINOICO o ácido ajuda na troca de classe que favorece o aumento da produção do IgA 
RESUMO: célula dendríticas ativada libera citocinas específicas que vai favorecer o ROLL INTESTINAL que vai favorecer a troca de classe para IgA 	que é induzido pelo receptor RALDH que se liga a vitamina A da nossa alimentação produz o ÁCIDO RETINOICO Faz a troca de casse para IgA
IgA - Ac associado ao SI de mucosa:
Principal anticorpo que vai cumprir o papel de neutralizar a mucosa
1. Ele pode neutralizar diretamente aquele microrganismo que está na superfície 
2. Ele é capaz de se ligar e neutralizar antígenos internalizados 
3. Ele é capaz de neutralizar aquele microrganismo que já atingiu a lâmina própria 
Papel da Microbiota Comensal na Regulação do Sistema Imune
Prejuízos que a perturbação da microbiota trás no contexto saúde-doença 
· Maior propensão a obesidade, diabetes, estresse e depressão
O que favorece o desequilíbrio da microbiota intestinal:
· Fatores intrínsecos: envelhecimento e condições de estresse
· Fatores extrínsecos: dietas pode interferir, hábitos de higiene, uso de antibióticos
· EX.: DISBIOSE Diarreia aguda que não cessa transplante fecal 
Função das bactérias comensais a nível intestinal:
· Regulação das respostas imunes inatas no intestino
· Influenciam a imunidade inata sistêmica
· Evita respostas imunes excessivas contra bactérias patogênicas 
Uso prolongado de antibiótico:
· Infecção pela bactéria Clostridium que está presente em casos de uso prolongado de antibiótico
· O antibiótico vai favorecer a desequilíbrio das bactérias comensais e diante disso as bactérias Clostridium (Gran +, libera toxina A que causa diarreia intença) passam a crescer e colonizar esse sítio e vai causar as diarreias que não cessam DISBIOSE
Tecidos imunologicamente privilegiados
· RI e a inflamação associada ao cérebro, olhos, testículos, placenta e feto, carregam um alto risco de disfunção orgânica letal ou falha reprodutiva
· Tecidos imunologicamente privilegiados, pois, são capazes de tolerar antígenos estranhos, a fim de evitar que respostas imunológicas ocorram evitando lesão tecidual devido a resposta
· Células Treg: fundamentais para controlar ao máximo essa resposta a fim de evitar uma lesão tecidual Linfocito T regulatório 
Privilégio Imunológico no Feto:
· Feto - aloenxerto (transplante entre indivíduos das mesmas espécies, mas geneticamente diferente) de ocorrência natural, protegido da rejeição ao enxerto
· Feto é reconhecido como aloenxerto natural por expressar genes paternos e maternos MHC (transplante chama de HLA) --> ele expressa tanto MHC paterno como materno
· A mãe produz anticorpo anti MHC paterno, o feto não é rejeitado pois a imunossupressão estar presente
· 
Fatores que contribuem para não ocorrer resposta imune contra o feto:
· Feto é um exemplo de tecidoimunologicamente privilegiados, alguns dos fatores que explicam isso é a imunossupressão local presente, ou seja, ele tem condição de montar uma resposta imunológica, mas não fora do contexto gestacional 
· A localização anatômica do Feto é também um motivo para que não ocorra a rejeição
· Trofoblastos (cel. embriosnarias iniciais) falham em expressar o MHC paterno, ou seja, a resposta imune não é montada 
· Placenta é rica em células NK (destruição direta) o trofoblasto expressa HLA-G (tipo de MHC) para que não ocorra o reconhecimento das cél. NK e não haja a destruição direta
Tolerância Imunológica e Autoimunidade
· Tolerância Imunológica: sistema imune seja capaz de distinguir os antígenos nocivos de suas próprias células e moléculas, impedindo que elas sejam atacadas pelas células T
· Antígeno: aquilo que é capaz de induzir resposta
· O exame FAN (fator antinúcleo) é o exame indicado para identificar a e a presença de autoanticorpos, que são anticorpos produzidos pelo próprio organismo e que atacam as próprias células e tecidos
Quando LT específicos encontram Ag, estes podem ser ativados:
· Antígenos Tolerogênicos: Induzem a tolerância 
· Antígenos Imunogênicos: Induzem a resposta
· Um único Ag pode ser um imunógeno ou um tolerógeno, dependendo da forma como é apresentado aos LT específicos
Tolerância aos autoantígeno – autotolerância:
· Conceito: tolerar aquilo que é próprio
· Falta da autotolerancia leva a doenças autoimune reações imunológicas em relação a estruturas próprias
Visão geral da tolerância imunológica:
· Os linfócitos que reconhecem as estruturas próprias são removidos ou inativados a nível da medula e do timo
· A tolerância resulta do NÃO reconhecimento dos Ag por LT específicos
· A autotolerância pode ser induzida em LT autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em LT maduros em locais periféricos (tolerância periférica)
· Tolerância central: ocorre no timo (só vai LT) e na medula óssea (LB) LT maduros incapazes de responder a autoantígenos expressos nos órgãos linfoides centrais 
· Mecanismos da tolerância CENTRAL: Quando as células T autoreativas são identificadas é esperado que ocorra um dos três mecanismos: a morte ou a edição do receptor ou inativação ou se transforme em células Treg 
· Se falharem vai para a circulação onde terá a TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
· Tolerância periférica: mecanismos que vão ser ativos contra linfócitos autoreativos que caíram na circulação 
· Mecanismos da tolerância periférica: Anergia (falta de resposta), morte associada a apoptose ou supressão (suprimida a resposta pela célula Treg)
· A nível dos linfócitos centrais é esperado que se encontre apenas a presença de estruturas próprias.
· Enquanto na periferia vai ser encontrado microrganismos estranhos
· Célula Treg é uma célula que circula e pode auxiliar na tolerância periférica suprimindo linfócitos autoreativos 
· Microrganismo, na ausência de sinais coestimulatórios (sinais expressos quando apenas o TCD4 não da conta), podem inibir as RI por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos
· Sinais coestimulatórios: necessidade de mais sinais além do normal (APC se ligando ao MHC), necessitando de moléculas coestimulatorias, como a B7 das APC que vai se ligar ao CD28 dos linfócitos essa ligação vai induzir a passagem de sinais que vai induzir ao TCD4 
Hemorragias, devido plaqueta BAIXA e saida de sangue da gengiva e genitalia
Linfocito BAIXO (linfocitopenia): devido a infecções virais
Eosinófilo ALTO (eosinofilia): doenças alérgicas e parasitárias
Neutrofilo segmentado BAIXO (NEUTROPENIA): Quimioterapia
VCM e HCM diminuídos: Anemia microcítica e hipocrômica
Quais as características imunológicas e histopatológicas da rejeição hiperaguda?
· Oclusão trombótica da vasculatura do enxerto; 
· Minutos a horas após anastomose dos vasos; 
· Anticorpos preexistentes se ligam aos Ag endoteliais do doador; 
· Ligação do Ac ao endotélio: ativa o complemento ; 
· Trombose e oclusão vasculares; 
· Órgão enxertado sofre necrose isquêmica irreversível