Angiogênese e Reparação

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Anna Beatriz Carvalho Araújo Patologia 
UNICAP – MED XV 
Angiogênese e Reparação 
Conceitos Importantes: 
• Atividade proliferativa tecidual: 
o Os tecidos do corpo humano são divididos em 3 grupos 
baseados na atividade proliferativa: 
▪ 1. Tecidos de divisão contínuas (lábeis): as 
células proliferam por toda vida. As células 
maduras deriva, de células tronco que têm 
capacidade ilimitada de proliferar. Ex: pele. 
▪ 2. Tecidos quiescentes (estáveis): geralmente 
proliferam pouco. Caso haja o estímulo 
apropriado, passam a proliferar e podem 
regenerar o tecido. Ex: fibroblastos, endotélio. 
▪ 3. Tecidos não-divisores (permanentes): 
células que deixaram o ciclo celular de divisão 
mitótica. Ex: neurônios, miócitos cardíacos. 
• Papel de células-tronco na homeostase tecidual: 
o Células tronco embrionárias → pluripotentes. 
o Células-tronco adultas → possuem a capacidade de 
diferenciação limitada, podendo ser: 
▪ Hematopoiéticas e células estromais da 
medula óssea. 
▪ Teciduais – presentes, inclusive, nos tecidos 
permanentes. 
• Fatores de crescimento celular: 
o São polipeptídios que agem em um ou vários tipos 
celulares. 
o Funções: 
▪ Estimular a proliferação, locomoção, 
contratilidade e diferenciação celulares. 
▪ Formar a angiogênese (formação de novos 
vasos sanguíneos) no processo reparativo. 
o Mecanismos de sinalização no crescimento celular: 
▪ Os fatores de crescimento se ligam a 
receptores específicos, que distribuem sinais 
às células-alvo: 
• Estimulam a transcrição de genes 
que estavam silenciosos na célula. 
• Vários desses genes regulam a 
entrada da célula no tecido celular. 
▪ A depender da fonte de substância (ligante) e 
distância do receptor celular, teremos 3 tipos 
de sinalização para o crescimento celular: 
• 1. Autócrinas → as células 
respondem a moléculas que elas 
mesmo secretam. 
• 2. Parácrina → a célula que produz 
o ligante está próxima à célula que 
expressa o receptor. 
• 3. Endócrina → em geral, 
hormônios que são produzidos à 
distância da célula-alvo, sendo 
carregados pelo sangue. 
• Transdução e transcrição: 
o A ligação de um ligante a seu receptor celular, deflagra 
eventos intracelulares que chegam ao núcleo e levam 
a alterações na expressão gênica – transdução. 
o Os sistemas de transdução de sinais utilizados pelos 
fatores de crescimento transferem informações ao 
núcleo e modulam a transcrição do gene através da 
atividade dos fatores de transcrição dentro do núcleo. 
 
• Eventos moleculares no crescimento celular: 
o Ligação ligante-receptor (fator de crescimento-
receptor)→ ativação do receptor do fator de 
crescimento → transdução do sinal e geração de 
mensageiros secundários → ativação dos fatores de 
transcrição no núcleo → síntese de DNA e divisão 
celular. 
• Matriz extracelular (MEC): 
o É produzida nos tecidos e agrupa-se em uma rede nos 
espaços em torno das células. 
o Funções: 
▪ As proteínas sequestram água, mantendo o 
turgor dos tecidos. 
▪ É reservatório aos fatores de crescimento. 
▪ Fornecem substrato para as células aderirem, 
migrarem e proliferarem. 
o 3 grupos de macromoléculas constituem a MEC: 
▪ 1. Proteínas estruturais fibrosas (colágenos, 
fibrilina, elastina ...); 
▪ 2. Glicoproteínas adesivas (moléculas de 
adesão celular, caderinas, integrinas, 
selectinas). 
▪ 3. Proteoglicanos e ácido hialurônico. 
Regeneração e cicatrização propriamente dito: 
• O reparo do tecido danificado pode correr através de dois 
processos. 
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o Regeneração → restauração dos tecidos perdidos, 
muitas vezes, você nem vai saber que esse tecido já 
foi regenerado. 
o Cicatrização → pode haver restauração dos tecidos, 
mas há também deposição de colágeno e formação de 
cicatriz. Uma cicatriz no coração pode ser fibrose e 
gerar IC no paciente. 
 
 
Regeneração: 
• Ocorre por meio da proliferação das células que sobreviveram 
à lesão e que conservaram a sua capacidade proliferativa. 
• Comum em tecidos com alta capacidade proliferativa, desde 
que as células-tronco desses tecidos estejam preservados. 
• Em tecidos e órgãos complexos, raramente há um reparo por 
regeneração verdadeira. É comum haver crescimento 
compensatório. Ex: fígado e rim. 
• Requer que a arquitetura do tecido conjuntivo/MEC esteja 
intacta, para manter a migração e polaridade das células 
neoformadas. 
Cicatrização: 
• Reposta tecidual a um ferimento, a processos inflamatórios ou 
à necrose em órgãos ou tecidos que não são capazes de se 
regenerar. 
• Ocorre quando a arquitetura do tecido conjuntivo foi danificada 
– houve perda do molde. 
Reparo por cicatrização: 
• É a resposta fibroproliferatica que substitui um tecido lesado, 
quando não houver regeneração. 
• Envolve vários processos: 
o 1. Indução de um processo inflamatório, com remoção 
de tecido danificado ou morto. 
o 2.Proliferação e migração de células 
mesenquimatosas/conjuntivas. 
o 3. Formação de novos vasos sanguíneos e tecido de 
granulação. 
o 4. Síntese de proteínas da MEC e deposição de 
colágeno. 
o 5. Remodelação tecidual. 
o 6. Contração e aquisição de resistência da ferida. 
Tipo de granulação: 
• Fibroblastos e células endoteliais vasculares começam a 
proliferar, formando um tecido especializado que é o indicador 
do início da cicatrização. 
• Tecido róseo, granular, na superfície de feridas. 
• Há formação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese), é 
ricamente vascularizado. 
• Há proliferação de fibroblastos → produção de colágeno e 
tecido conjuntivo fibroso. 
o Obs: os fibroblastos podem ser visualizados, pois não 
são as células fusiformes, que seguem o fluxo do 
órgão. 
• Há também a passagem de células e proteínas para o espaço 
extracelular, com formação de edema. 
• Pode ser visto: 
o Microscopicamente 
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o Macroscopicamente 
 
OBS1: depois vai ser substituído por um tecido 
brancacento acidentado e mais rígido. 
OBS2: quando há perda de tecido muito grande, todos 
anexos cutâneos vão sendo perdidos também. Mesmo 
que aconteça uma reepitelização adequada, anexos 
cutâneos não voltam mais. Não vai ser funcionalmente 
perfeito como era antes. 
OBS3: essas peles da imagem terão cicatrizes 
inelásticas. Pele mais irregular, derme mais rígida e 
epiderme mais fina. 
Angiogênese ou neovascularização: 
• Os vasos podem surgir a partir de células 
precursoras/progenitoras endoteliais, presentes na medulo 
óssea dos organismos adultos, que são recrutadas nos 
tecidos. 
• Angiogênese de vasos preexistentes → ocorre 
vasodilatação, degeneração da membrana basal., migração 
das células endoteliais em direção ao estímulo, proliferação, 
maturação e remodelação dessas células e recrutamento de 
células periendoteliais. 
Formação da cicatriz. 
1. Proliferação e migração de fibroblastos → ocorre após o 
aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e a 
angiogênese no tecido de granulação, sendo a migração e a 
proliferação deflagrados por fatores de crescimento, que 
provêm de células inflamatórias, plaquetas e endotélio. O 
tecido que antes estava amolecido, com fibroblastos, vai 
haver a produção de colágeno e formará um tecido firme. 
2. Deposição da MEC e formação da cicatriz → os fibroblastos 
passam a depositar quantidades de MEC (por isso o tom 
acidófilo rosana microscopia), colágeno principalmente, que 
participa da resistência da cicatriz composta por 
fibroblastos, colágenos, tecido elástico e outros 
componentes da MEC, com redução gradual da 
vascularização. 
3. Remodelação tecidual → há uma regulação entre a síntese 
e a degradação de componentes da MEC, com remodelação 
do tecido conjuntivo. 
Reparo por cicatrização: 
• O processo de reparação é influenciado por vários fatores: 
o O ambiente tecidual e a extensão do dano: 
▪ Queimadura de 1º grau → regeneração. 
▪ Queimaduras 2º e 3º grau → processo 
cicatricial mais demorado e cicatriz maior. 
o A intensidade e duração do estímulo. 
o Condições que inibem a reparação tecidual, como a 
presença de corpos estranhos ou oferta de sengue 
inapropriada. 
o Algumas condições patológicas do paciente que inibem 
a reparação, como diabetes mellitus e tratamento com 
esteroides. 
• Lesão tecidual → inflamação → formação de tecido de 
granulação → formação da cicatriz. 
Cicatrização da ferida cutânea: 
• A maioria das lesões de pele cicatrizam de maneira eficiente, 
no entanto, o produto pode não ser funcionalmente perfeito, 
uma vez que os anexos cutâneos não se regeneram e o tecido 
conjuntivo da cicatriz interfere na maleabilidade e elasticidade 
cutânea. 
• Em lesões superficiais, o epitélio é reconstruído e há pouca 
formação de cicatriz, diferente das lesões mais profundas. 
• A cicatrização da ferida cutânea é dividida em 3 fases: 
o Inflamação (precoce e tardia). 
o Formação do tecido de granulação e reepitelização. 
o Contração da ferida, deposição da MEC e 
remodelagem. 
• Tipos de cicatrização: 
o Cicatrização por primeira intenção: 
▪ União primária. 
▪ As margens da lesão são opostas e próximas. 
Ex: incisão cirúrgica. 
▪ Há preenchimento das ferida por sangue 
coagulado contendo fibrina e células. 
▪ Há desidratação da superfície do coágulo, com 
formação de crosta (casca da ferida – 
composta por sangue fibrina). 
▪ Inicialmente, há presença de neutrófilos, 
depois de macrófagos, tecido de granulação e 
deposição de colágeno, com formação da 
cicatriz. A epiderme vai sendo restituída, 
começando pelos elementos da membrana 
basal. 
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o Cicatrização por segunda intenção: 
▪ União secundária. 
▪ Ocorre quando há perca mais importante de 
tecido, com margens separadas. 
▪ Há crescimento de tecido de granulação 
exuberante a partir das margens. 
▪ Há maior reação inflamatória e tecido de 
granulação, a contração da ferida é mais 
proeminente, por ação de fibroblastos que se 
modificam em miofibroblastos, agindo como 
musculo por presença de actina. Há 
cicatrização mais proeminente e diminuição 
da epiderme. 
 
 
Fatores que influenciam na cicatrização: 
• Fatores sistêmicos: 
o Nutrição → proteínas, vitaminas (vit C – principal 
vitamina responsável pela cicatrização da pele). 
o Condição metabólica → microangiopatia do DM 
o Condição circulatória → oferta sanguínea 
inadequada. 
o Ação de hormônios → glicocorticoides (inibem a 
síntese de colágeno). 
• Fatores locais 
o Infecção → pela lesão tecidual persistente. 
o Fatores mecânicos → atentar-se ao realizar sutura 
em pontos de articulação. 
o Corpos estranhos. 
o Tamanho , localização, tipo de ferida. 
Complicações na cicatrização: 
• Formação deficiente/inadequada: 
o Deiscência (ruptura de uma ferida) – borda 
avermelhada (hiperemia), infecção amarelo 
esverdeada (exsudato purulento). Ocorre com mais 
frequência em cirurgias de abdome, por causa do 
aumento de pressão intra-abdominal. 
 
o Ulceração de feridas → vascularização inadequada. 
Pode ocorrer em pacientes com neuropatia diabética. 
 
• Formação excessiva dos componentes de reparação. 
o Cicatriz hipertrófica (1 – linha de cicatriz segue 
incisão, mas ta um pouco aumentada). 
o Queloide (2 – ultrapassa limites da incisão). 
 
o Granulação exuberante (“carne esponjosa”) → 
rosáceo, ex: unha encravada. 
▪ Foto – impede que a pele faça a reepitelização: 
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o Desmoides/fibromatose agressiva → parece 
cicatrização tumoral, produção grande de 
fibroblastos, quantidade excessiva de matriz 
extracelular, pode simular tumor. Tendem a ocorrer 
quando ressecados. 
• Cicatrização que leva a contratura: 
 
o Principalmente em extremidades e face anterior do 
tórax. 
o Limitação dos movimentos. 
o Retração da comissura labial, dificuldade de 
movimentar o pescoço. 
Fibrose: é a formação ou desenvolvimento ou de tecido conjuntivo em 
determinado órgão ou tecido como parte de um processo de 
cicatrização ou de degenerescência fibroide. 
• Os mecanismo de formação da fibrose são semelhantes aos da 
cicatriz, mas é uma cicatrização fibrosa que causa dano ou 
transtorno ao paciente. O estímulo inflamatório persiste 
estimulando a fibrose, assim, é uma cicatrização indesejada já 
que altera a função do tecido. 
• A fibrose ocorre em doenças inflamatórias crônicas, como: 
o Fibrose hepática → cirrose – resposta 
fibroproliferativa por processo inflamatório crônico. 
Causa disfunção no fígado, redução nos fatores de 
coagulação. 
 
o Fibrose pulmonar → trocas gasosas dificultadas, 
alvéolos com tecido fibroso. 
 
o Artrite reumática (AR). 
 
• As enzimas que participam da remodelação cicatricial, como 
colagenase, causam também dano aos tecidos que sofrem com 
o processo inflamatório. Ex: articulações na AR.