Embriologia respiratória

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Universidade Federal do Rio Janeiro
Tamires Eduarda – Interação celular II
Embriologia respiratória
1. Embrião de 4 semanas.
Em amarelo, podemos ver os derivados endodérmicos e em azul os derivados do ectoderma neural (formando o tubo neural na região mais anterior) e, mais avermelhado, vemos o mesoderma. Contudo, a região respiratória vem, de fato, da parte endodérmica. 
2. Assoalho da faringe primitiva
Numerados de 1 a 6, conseguimos ver os seis pares de arcos faríngeos, que surgem da migração de células da crista neural., formando esses acúmulos celulares. Na altura do quarto arco faríngeo, vai haver uma formação de um abaloamento, de um afundamento dessa região (por células endodérmicas), como se estivesse empurrando para baixo, que irão formar o divertículo respiratório – que cresce a partir do divertículo laringotraqueal na parede ventral do intestino primitivo anterior. O broto respiratório se expande na direção ventral e caudal, invadindo o mesênquima ao redor do intestino anterior. Logo depois, o broto respiratório, que inicialmente se comunica diretamente com o intestino anterior, separa-se dele. Essa estrutura chamaremos de laringotraqueal.
Na porção mais distal (mais distantes do tubo do divertículo respiratório. Ao redor. Vemos um revestimento de mesoderma esplâncnico (tecido que recobre as vísceras). As células distais vão proliferar bastante, precisando encontrar um equilíbrio entre proliferação e diferenciação. 
Quanto mais as células vao se proliferando, vemos a traqueia primitiva.
Nesse ponto, é possível ver que as células distais se proliferaram tanto que acabaram por criar uma bifurcação, tendo a formação de dois novos divertículos. Esses são os primórdios dos lóbulos direito e esquerdo. São chamados de divertículos brônquicos primários. 
A traqueia é um derivam do divertículo que se forma mais proximal, e os brônquios são mais distais. Vemos a morfogênese das três tubulações características do lado direito e as duas do lado esquerdo da arvore respiratória. 
Esta é a região de bronquíolos. 
Focando nas características morfológicas, o no endoderma vemos células epiteliais cuboides. O mesoderma esplâncnico, em rosa, vemos células vermelhinhas que são células endoteliais que vão dar origem a vasos. Em azul, algumas células de fibroblastos. É notório que os vasos primitivos estão muito longe das células do endoderma, e esse é o período chamado de Pseudoglandular, que ocorre da sexta até a decima sexta semana. Nesse momento, a barreira hematoaérea não existe. 
Nesse estágio, a parede do endoderma passa a encostar na membrana das células que irão formar os vasos. Isso é importante para a formação da barreira hematoaérea. 
Por fim, as células endodérmicas não possuem mais um perfil cuboide, mas mais pavimentoso, comprida, e em intimo contato com o capilar. Na região que essa interação não existe, a morfologia ainda é cuboide. Vemos o inicio da formação da barreira hematoaérea. As células que ficam muito pavimentosas e bem compridas vão dar origem ao pneumocito do tipo I. Já as que continuam cuboides darão origem aos pneumocito do tipo II, que vão liberar muito surfactante, Fibras de elastina vão compor o tecido respiratório, sendo esses de origem esplâncnica. 
O sistema respiratório é o ultimo a ter a sua morfogênese concluída – ela não termina quando o feto nasce, mas apenas por volta do oitavo ano de vida. 
É na gastrulação que geramos as camadas germinativas (mesoderma, endoderma e ectoderma). Depois que a gastrulação acontece, se iniciará o período de organogênese e morfogênese. A partir do endoderma, os morfógenos atuarão (como o Wnt, FGF4, BMP) que são importantes para passar para o embrião informações de axialidade (anterior e posterior), visto que onde dominar a sinalização de Wnt, vai dar origem a região posterior do intestino primitivo. 
Nesse ponto o que começa a acontecer a marcação de territórios ao longo do eixo anteroposterior do embrião que vão dar origem a células progenitoras especificas de certos tecidos e órgãos. A importante para o assunto dessa aula, no caso, é a região de território roxo. Então, a partir dessa região anterior os sinais de Wnt não predominam, pois as células que vão identificar a sinalização de Wnt vão identificar a região do embrião como anterior. Com isso, os progenitores destacados em roxo (que vão dar origem ao sistema respiratório), em interação com o mesoderma esplâncnico, vão poder iniciar a cascata de sinalização celular que vai dar origem a formação dos progenitores do sistema respiratório. A partir disso, inicia-se a morfogênese (acentuada pela formação do divertículo respiratório). 
Aqui vemos acentuadas algumas moléculas que são importantes. Esse conjunto de moléculas predomina nessa região para especificar, comprometer, diferenciar essas células percursoras do sistema respiratório. 
O divertículo respiratório tem marcadores genéticos e morfológicos específicos, que vão especificar, comprometer e determinar essas células. 
Em A, vemos as células do endoderma primitivo em branco. Em azul, vemos a expressão do gene Nkx2.1 – gene chamado de master, ou seja, ele vai especifica as células do endoderma que vão dar origem ao sistema respiratório. Quando esse gene é expresso, essas células se comprometem a linhagem respiratória. Esse gene é regulado pelas células do mesoderma esplâncnico que estão ao redor (em um tom mais alaranjado), ou seja, a sinalização de β-Catenin vai regular positivamente a expressão de Nkx2.1, enquanto que a expressão de Sox2 é um fator que inibe Nkx2.1. Esse balanço, então, precisa ser fino. Então, ao mesmo tempo que o sinal de Wnt promove a sinalização através da β-Catenin para que as células do endoderma expressem Nkx2.1 na região que desejamos (ilustrado em roxo), as células que recebem sinal de BMP4 vão expressar Sox2 e inibir o Nkx2.1 nas células ao redor (células marrons). 
Nesse ponto temos a bifurcação do divertículo respiratório. Isso acontece de forma que, no lado direito e superior da imagem, vemos alguns genes importantes para essa bifurcação, como Sonic (Shh), Nkx2.1, sendo esses mediadores importantes para a formação desse divertículo e a bifurcação outro. 
A medida que vai se distanciando, ficando mais distal, as células que terão maior capacidade proliferativa são as células distais (para gerar as ramificações). As mais proximais, serão mais diferenciáveis. As verdes, na imagem, vão realizando mitose a todo tempo. 
Em laranja, a sinalização padrão é o Sox2 (diferenciou, saiu do ciclo, expressou Sox2). Já em verde, a maior expressão é de Sox9 (proliferação). Esses dois marcadores são indicativos da velocidade.
As células laterais (em verde, no segundo pontilhado) são mais proliferativas, e as células mais mediais (em branco) são menos. Por isso que se tem o crescimento e a expansão que da na formação dessas bifurcações. Isso acontece de modo que, em verde temos a esplancnopleura e, mais para dentro, o epitélio cuboide. Em roxinho, é mostrado as células que estão expressando BMP4 e Shh, que inibe FGF10. Contudo, esse FGF10 é um fator super importante para promover a proliferação celular, logo, as células que são roxas expressam pouco fgf10 e proliferam menos. O fgf10 é liberado pelas células da esplancnopleura – regula o tempo inteiro a taxa de proliferação e diferenciação celular.
· Diferenciação dos progenitores 
As células mais proximais são as da traqueia e as mais distais as dos alvéolos. 
Nessa ilustração, vemos a cascata de diferenciação celular pelos fatores de crescimento.
Em roxo, é o progenitor expressando Nkx2.1. Essa célula podemos chamar de multipotentes, pois darão origem as células proximais (em laranja) e distais (em verde escuro). As proximais se diferenciarão primeiro, que expressam Sox2, e as células distais são as que estão em constante proliferação, expressando Sox9. Caso o progenitor distal expresse Sox2, elas vão acabar por deixar de formar alguma parte. Por isso, é necessário equilibrar a diferenciação e proliferação. As distais irãoproliferar até o oitavo ano de vida. As células proximais expressam o Sox2 se diferenciam, saem do ciclo, e formam células secretoras, mucosas, entre outras. 
Células progenitoras (amarelas) são mais multipotentes (acredita-se), são células da esplancnopleura. 
Endotélio distal: vasos. 
A medida que a morfogênese vai acontecendo, quanto mais proximal, mais calibroso, quanto mais distal, menos calibroso.