Histologia do sistema reprodutor feminino

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Histologia do sistema reprodutor feminino
1. Foliculogênese 
Processo de formação dos gametas femininos, uma das principais funções do sistema reprodutor feminino. Além disso, esse sistema tem outras funções como a recepção de gameta masculino para a fertilização, formação de ambiente adequado à fertilização e ao desenvolvimento (parcial ou completo) do feto e, ainda, a nutrição de recém-nascido no caso dos mamíferos. 
Unidades estruturais em mamíferos: ovários (par, dois de cada lado), os quais vão se conectar ao útero através da tuba uterina. O trato genital é composto pelas trompas de falópio/tubas uterinas, útero e colo uterino (cérvix), vagina e genitália externa. As mamas também são partes estruturais desse sistema.
 As mulheres já nascem com seu conjunto de gametas, mas a maturação destes acontece após a puberdade a cada ciclo ovariano. 
Olhando a estrutura histológica do ovário, vemos os diversos folículos em maturação em estágios diferentes, em como os resquícios da liberação desse ovulo (corpo lúteo e os corpos albicans, que representam a parte posterior após a ovulação). Durante o processo de maturação, temos a produção de hormônios femininos, principalmente estrógenos e progesterona. Além disso, a regulação do crescimento pré natal dos órgãos reprodutivos por conta da secreção desses hormônios. Por fim, de modo geral, o desenvolvimento de características sexuais secundarias relacionadas as mulheres. 
Em termos histológicos, os ovários são divididos em uma região cortical e medular, não havendo uma marcação muito distinta entre essas duas regiões. A região cortical é a mais externa, onde vamos encontrar os folículos em maturação (bolinhas brancas) e a medula é a região mais interna onde não encontramos os folículos, mas tecido conjuntivo, nervos, vasos linfáticos e vasos sanguíneos que chegam aos ovários através do hilo (região mais central). 
Externamente os ovários são revestidos por um epitélio simples, que varia de cubico a pavimentoso, e por uma camada de tecido conjuntivo subjacente, a túnica albugínea.
Corte em grande aumento no córtex. Marcado em verde (1), temos a túnica albugínea. Em amarelo (2), temos os folículos em maturação. 
O processo de maturação dos folículos acontece em cada ciclo ovariano, seguido por uma fase ovulatória (liberado nas tubas uterinas) e, por fim, a fase lútea, que é a qual há alta síntese de progesterona que vai preparar o útero e todas as outras estruturas associadas para favorecer a implantação de um ovócito fertilizado. Caso isso não aconteça, ocorrerá a menstruação ao final do ciclo que o encerra. Nessa imagem, temos a demonstração das etapas: inicio a partir de um folículo primordial (logo assim que um bebe do sexo feminino nasce ele já tem esses folículos primordiais prontos, estacionados) e, após a puberdade, alguns desses folículos reiniciam o processo de maturação pela liberação dos hormônios sexuais, tendo então a progressão para folículos primários e secundários, até chegar no pré-ovulatório. 
 
A primeira etapa é o folículo primordial (ilustrado na imagem à direita). Ele é composto pelo gameta feminino, envolto por uma única camada de células com morfologia pavimentosa (epitélio simples pavimentoso) que estão separados do estroma ovariano circundante através de uma lâmina basal, que é produzida por essas células foliculares. Essas células, além de foliculares, podem ser chamadas de células granulosas. No entorno, encontramos as células que compõem o estroma ovariano. 
No corte histológico, vemos os folículos promordiais e o estroma. O que caracteriza o folículo primordial é o gameta feminino sendo envolto por essa camada de células foliculares com morfologia pavimentosa. 
Saindo do folículo primordial, uma transição para o folículo primário (ou unilaminar) vai acontecer. A camada única de células transforma-se em simples cuboide. Uma lâmina basal separa as células granulosas do estroma do ovário. Tem inicio a formação da zona pelúcida, separando gradualmente o ovócito primário das células granulosas. 
No estágio anterior, o ovócito estava em direto contato com a camada de células pavimentosas foliculares. Nesse segundo momento, há a formação da zona pelúcida (rica em glicoproteínas), que vai separando o ovócito das células foliculares. 
Nessa preparação histológica vemos os folículos primários (dois deles). 
Delimitado em verde, temos os folículos primários; em laranja, os folículos primordiais. 
Do folículo primário, partimos para o folículo secundário que é multilaminar. As células granulosas proliferam (gerando mais camadas de células), formando um epitélio cubico estratificado. 
Nesse estágio, a zona pelúcida é bem visível, nítida, sendo composta por três glicoproteínas: ZP-1, ZP-2 e ZP-3. 
Vamos ter o estabelecimento de comunicações entre as células foliculares e o ovócito primário. No inserte, vemos as células granulosas que vão emitindo prolongamentos que se mantem em contato com o ovócito e atravessam a zona pelúcida (em rosa escuro), e o ovócito também apresenta microvilosidades e, assim, os prolongamentos vão se comunicar com essas microvilosidades para que ocorra a troca de informações. 
 Preparação histológica do folículo secundário. Vemos nitidamente que existe mais de uma camada de células cuboides, a zona pelúcida é bem visível (linha roxa) – circulado em amarelo. 
Folículo secundário (multilaminar) tardio: células estromais envolvem os folículos formando duas camadas: a teca interna (1), vascularizada, próxima à lâmina basal, que dá apoio às células granulosas do folículo, com uma lâmina basal a separando da camada folicular; e a teca externa (2), uma camada celular e fibrosa, contínua com o estroma do ovário. 
As células foliculares já se apresentam em varias camadas de células, vemos uma zona pelúcida bem desenvolvida, sendo todo o halo separando o ovócito das células. 
1: células foliculares
Fazendo a separação das células foliculares com as tecas, nós temos uma lâmina basal (não muito visível na imagem).
2: teca interna; está em intimo contato com a camada folicular e é altamente vascularizada.
3: teca externa. 
Seguindo, temos a fase do folículo pré-antral (ou atral inicial), onde pequenos espaços intracelulares aparecem entre as células granulosas/foliculares (corpúsculos Call-Exner), contendo fluido folicular, que tem origem nos vasos sanguíneos da teca interna. 
Amplificando a região adjacente a folículo, temos a última camada de células foliculares, que estão separadas da teca interna pela lâmina basal e nessa região temos vários vasos sanguíneos. Externamente, temos a teca externa (células estromais + tecido conjuntivo).
O liquido extravasa dos vasos sanguíneos e preenche os espaços entre as células foliculares (os quais ficam cada vez maiores). Quando chegam em um nível bem grande, eles passam a ser chamados de Antros, e aos poucos eles vão coalescendo para formar o antro único. 
Nessa imagem histológica vemos o processo de aumento dos espaços entre as células foliculares. Ao centro, vemos o ovócito. 
Nesse corte já é possível ver o processo mais avançado; bastante espaço entre as células foliculares, coalescendo. Mancha mais rosada: fluido. 
Chegamos num estágio onde o antro se torna um espaço único ocupado por fluido. 
Estamos, então, na fase de folículo antral: os corpos Cell-Exner se aglutinam em um único espaço, o antro. Nessa fase, as células granulosas, estimuladas pelo FSH, sintetizam e secretam ativamente os estrógenos (principalmente estrogênio). 
Folículo pré-ovulatório (folículo de Graaf): o antro alcança seu tamanho máximo. Nessa etapa, o fluido separa as células granulosas em três regiões especificas: a cumulus oophorous (1), que ancora o ovócito na parede do folículo; as células granulosas murais (2), que revestem a parede do folículo e a coroa radiada (3), a camada de células granulosa firmemente ancoradas na zona pelúcida – quando o ovócito for liberado, elas serão liberadas também. 
Aqui nessa imagem histológica vemos todas as estruturas.Microscopia eletrônica de varredura desse folículo pré-ovulatório.
Em azul temos as células granulosas murais, em rosa as células da coroa radiada e em verde temos as células do cumulus oophorous. 
A zona pelúcida é penetrada por processos citoplasmáticos finos das células granulosas da corona radiata, que entram em contato com as microvilosidades da membrana plasmática do ovócito primário. Essa comunicação célula-célula coordena o crescimento do ovócito primário, bem como sua progressão no ciclo celular. 
As junções de aderência e comunicantes que permitem a troca de informação entre as células granulócitos e os ovócitos, comunicação que mantem o ovócito em estágio de prófase 1 meiótica, que é a o estagio em que o desenvolvimento desse ovócito estacionou logo após a fase inicial dos ovócitos. Esse arresto desse ovócito vai permanecer por conta de sinalizações que serão enviadas a esses ovócitos pelas células granulócitos a partir dessas junções comunicantes. Isso porque as células granulosas secretam:
· Inibidor de maturação de ovócitos (OMI, do inglês “oocyte maturation inhibitor”) – impede a progressão da prófase I meiótica (estacionando o ovócito), o que acontece dependendo dos picos de FSH e LH.
· Fator de células-tronco (do inglês stem cell fator) – se liga ao receptor c-kit do ovócito, estimulando seu crescimento e sobrevivência. Em última instancia, as células granulosas mandam sinais para estimular a maturação, sobrevivência e crescimento desse ovócito durante toda a foliculogênese e que impede a progressão do seu ciclo celular. 
Regulação Hormonal do Ciclo Ovariano (ocorre durante o processo da foliculogênese, já na parte final). 
O hormônio FSH estimula a proliferação das células granulosas (fazendo com que elas saiam do estado pavimentoso e fiquem cubicas e comecem a formar o folículo multilaminar) e a secreção de estrógenos. O hormônio ativina, por sua vez, aumenta a capacidade de resposta celular à FSH, pelas células granulosas.
LH no pico máximo: estimula a ovulação. 
A androstenediona, um percursor de andrógenos, é necessária para a produção de estrógenos pelas células granulosas, para a produção de estradiol, através da ação da enzima aromatase. 
OBS: esteroidogênese não acontece por si só, sem um percursor. 
As células da teca interna vão receber sinalização mediada por LH e, através da utilização de colesterol, elas vão produzir a androstenediona que vão passar pela lâmina basal e vai ser captada pelas células granulosas. Captada, sob sinalização do FSH, será convertida em estradiol.
Na fase final, portanto, temos as células foliculares produzindo o estradiol (estrogênio), ativina, inibina e as células da teca interna cooperando para com a síntese de estrogênio através da síntese de androstenediona por ação do LH, até que chegamos em um ponto do folículo pré-ovulatório de concentração máxima de estradiol, o qual induz o pico de LH que por sua vez vai induzir a ovulação e a liberação desse ovócito do folículo pré-ovulatório. 
Atresia ou Degeneração Folicular: acontece durante a foliculogênese, porque, quando há o estimulo do FSH sobre os folículos para induzir a maturação deles, vários deles são estimulados – media de 6 a 12 folículos a cada ciclo menstrual, mas só um ovula e, todos os demais, sofrem atresia. Essa atresia é ilustrada na imagem ao lado, onde vemos que o ovócito entrou em apoptose (o dobramento central rosa são os resquícios da zona pelúcida). 
Garante que folículos viáveis, contendo ovócitos de melhor qualidade para a fertilização, estejam disponíveis. Além disso, um grande número de folículos em crescimento auxilia na atividade esteroidogênica, contribuindo para a função endócrina do ovário que prepara o endométrio para a implantação. 
Esse mecanismo de vários folículos serem estimulados é benéfico pois ele garante que a cada ovulação tenhamos ovócitos de melhor qualidade sendo liberados e disponíveis para a fertilização de sucesso e, além disso, o desenvolvimento de vários folículos ao mesmo tempo contribuem para a produção de estrógenos, garantindo que tenhamos níveis de estrogênio crescendo de forma rápida no inicio do ciclo ovariano. 
2. Ovulação e Fase lútea
Síntese de progesterona e estrogênio sendo comandadas pelo corpo lúteo, que se origina a partir de uma modificação do que sobra desse folículo de Graaf uma vez que ele libera o ovócito. 
Foliculogênese: 14 dias
Ovulação acontece no 14º dia, seguindo um pico de LH em função da produção máxima de estrogênio. Nesse momento, o ovócito é secundário, sendo liberado nas tubas uterinas sendo útil para uma fertilização. 
Os folículos primordiais contêm um ovócito primário (derivado das ovogonias, que se dividiram por mitose gerando os ovócitos primários). Tanto as ovogonias quanto os ovócitos primários são células diploides: tem o conteúdo completo de DNA. Os ovócitos primários, ainda no desenvolvimento embrionário, iniciam um processo de divisão por meiose e vão estacionar na meiose 1 no estágio de prófase 1. Um pouco antes da ovulação, essa meiose interrompida (dada pelas informações mandadas pelas células granulócitos) vai progredir e teremos uma divisão com a formação do primeiro corpúsculo polar. Essa progressão no ovócito primário no ciclo celular vai acontecer em função da atividade do fator de produção da maturação (MPF, do inglês maturation promoting fator), que é o complexo B-Cdc2, que desencadeia a desagregação do envelope nuclear do ovócito, um evento conhecido como rompimento da vesícula germinativa (GVBD, do inglês disruption of germinal vesicle). A ação d MFP conduz ao amadurecimento do ovócito secundário e a à liberação do primeiro corpo polar. 
 
Para que ocorra a ovulação, há o pico de LH que acontece por conta de uma proteólise da teca externa e da túnica albugínea, o que vai permitir a exclusão do ovócito secundário. 
Esse ovócito que é liberado é o ovócito secundário e já liberou o primeiro corpúsculo polar, estando paralisado na metáfase da meiose II, que só vai progredir se houver a fertilização (células da radiata e da zona pelúcida são excretadas juntamente). 
O pico de LH estimula a liberação e a atividade de diversas proteases, que são produzidas por fibroblastos do tecido conjuntivo da túnica albugínea, que vai promover a degradação das fibras de colágeno tanto da túnica albugínea quanto da teca externa, que vai permitir a liberação do ovócito secundário na tuba uterina. Também temos uma desagregação do epitélio de superfície do ovário, o que permite a saída do ovócito secundário.
Logo após a liberação desse ovócito secundário temos a luteinização, início da fase lútea, que consiste na desagregação da lâmina basal do folículo. Invasão dos vasos sanguíneos na parede do antro e formação do corpo hemorrágico. Transformação das células granulosas murais e das células da teca interna nas células granuluteínicas e tecoluteinicas. 
Os vasos sanguíneos que invadem a região das células foliculares murais vêm da túnica intima e, após essa invasão, ocorrerá a formação do corpo hemorrágico. 
Aqui vemos, então, esse processo representado. Em rosa mais forte temos o sangue formando o corpo lúteo. 
As células granuloluteínicas secretam progesterona e estrógeno em resposta à estimulação de FSH e LH. Já as células tecolutepinicas produzem androstenodiona (precursor de andrógenos) e progesterona, em resposta à estimulação de LH.
No corte histológico temos o corpo lúteo.
Uma vez que esse corpo lúteo tenha se formado, ele vai continuar a crescer durante esse período todo de 14 dias subsequentes à ovulação e entra na fase de involução, a menos que ocorra a fertilização. 
Se houver fertilização, o corpo lúteo continua a crescer e produzir estrógeno e progesterona sob ação estimuladora da gonadotropina coriônica humana (hCG, do inglês human chorionic gonadotropin), sintetizada pelo trofoblasto do pré-embrião implantado. 
A regressão do corpo lúteo, a luteólise, conduz à formação do corpus albicans, onde ocorre uma inflamação do estroma conjuntivo, o qual substituia massa de células lúteas em degeneração, formando como se fosse um tecido cicatricial, que será absorvido ao seu máximo (mas não todo, como uma cicatriz). 
Nesse corte vemos o processo de luteólise – quando não há fertilização. 
3. Tuba uterina e útero 
A tuba uterina é dividida em quatro regiões anatômicas: infundíbulo (possui as fimbrias, projeções das tubas em direção aos ovários e que ajudam a capturar o ovócito liberado), ampola (região mais dilatada), istmo e intramural (se conecta com a parede uterina).
A parede da tuba uterina é composta por três camadas:
Mucosa: epitélio cilíndrico simples e lâmina própria de conjuntivo frouxo e algumas células do musculo liso, cuja contração é importante para a movimentação do ovócito. Se projeta para o lúmen da tuba.
Muscular: formada por musculo liso, com uma camada interna circular em espiral e uma camada externa longitudinal.
Serosa: tecido conjuntivo revestido pelo mesotélio da cavidade abdominal.
A imagem histológica 2 vemos a região da ampola (1) e do istmo (2) – onde tem uma parede muscular mais espessa. 
O epitélio da mucosa possui duas populações de células, sob controle hormonal:
Celulas ciliadas, que ficam com seus cílios mais altos (ciliogênese) durante a foliculogênese, por conta da produção de estrógenos está aumentando. Os estrógenos também aumentam a taxa de batimento ciliar. Durante a luteólise, perdem seus cílios (deciliação).
Células secretoras não ciliadas (peg cells), cuja atividade secretora também é estimulada pelos estrógenos. A secreção que elas produzem funciona como uma fonte de nutrição ao zigoto fertilizado enquanto ele trafega pela tuba uterina. 
Seta em roxo aponta para uma peg cell. 
1: as células ciliadas
2: lâmina própria de tecido conjuntivo associada a esse epitélio. 
Microscopia eletrônica de varredura mostra a região dos cílios e entre as ciliadas as peg cells em rosa. 
Chegando ao útero, ele é composto por dois segmentos anatômicos: corpo (região triangular) e colo ou cérvix (região que vai fazer a comunicação do útero com a vagina). 
A parede do corpo também é composta por três camadas, que de dentro para fora são: endométrio, miométrio e perimétrio. 
O miométrio (parede muscular) é camada mais intermediaria e tem três camadas de musculo liso, mal definidas. A camada central é espessa, com fibras musculares circulares e vasos sanguíneos abundantes (stratum vasculare). As camadas externa e interna contem fibras musculares longitudinalmente ou obliquamente dispostas. 
Imagem A
1: endométrio 
2: miométrio
Imagem B
1: longitudinal
2: oblíqua 
Útero
O endométrio 9recobre a parede interna do útero) é composto por um epitélio colunar simples, associado a glândulas endometriais tubulares simples, e pela lâmina própria. 
Funcionalmente, é composto por duas camadas: a camada funcional superficial, perdida durante a menstruação; e a camada basal, mantida como fonte de regeneração de uma nova camada funcional. 
Ciclo uterino
Consiste de quatro fases consecutivas: menstrual, proliferativa (estrogênica ou folicular) – fase do aumento da secreção de estrogênio –, secretora (progesterônica) – ocorre após a ovulação –, e isquêmica. 
Ao mesmo tempo que o ciclo ovariano está acontecendo, também está acontecendo o ciclo uterino. 
Na fase proliferativa (que ocorre logo após a menstruação), a espessura do endométrio aumenta como resultado da atividade estimuladora do estrógeno produzido pela maturação dos folículos ovarianos. A atividade mitótica é detectada tanto na lâmina própria quanto no epitélio. 
As artérias arqueadas, que irrigam o endométrio, têm dois segmentos: um segmento reto, na camada basal do endométrio; e um segundo segmento espiralado, na camada funcional. O segmento espiralado estende-se com o endométrio à medida que vai crescendo em espessura. 
Durante a fase proliferativa, a artéria espiralada vai entrar no processo de angiogênese – pois perde-se parte desse tecido no período menstrual. 
Na fase secretora ou progesterônica (junto à formação do corpo lúteo), as glândulas endometriais tornam-se irregulares e enoveladas, seu epitélio de revestimento acumula glicogênio e secreções ricas em glicogênio e glicoproteínas estão presentes no lúmen glandular. A lâmina própria contem uma quantidade excessiva de fluido (edema) – fluidos vão sair dos vasos sanguíneos e causar um inchaço/edema no tecido conjuntivo. 
Se houver fertilização, a parede endometrial estará pronta para a implantação desse zigoto, mas ao contrário, entramos na fase isquêmica que será desencadeada pela luteólise (degeneração do corpo lúteo) e da diminuição de secreção de estrogênio e progesterona. Assim, no final do ciclo, a regressão do corpo lúteo conduz a uma fase isquêmica, como resultado da contração das artérias na interface entre os cursos reto-espiralado, o que induz a necrose da camada funcional do endométrio, o que está sendo mostrado nas imagens histológicas – inicio da fase menstrual.
Colo uterino: extensão inferior do corpo do útero. Comunica-se com a cavidade uterina e a vagina através do canal endocervical. 
A endocérvice é revestida por uma mucosa com células colunares simples, com criptas profundas que formam glândulas tubulares secretoras de muco. Ocasionalmente, algumas criptas ocluem-se e dilatam-se, gerando os cistos de Naboth. 
Saindo dessa região do endocérvice, teremos uma região de transição desse epitélio que muda bruscamente de cilíndrico simples para estratificado pavimentoso. Região de ocorrência dos canceres de colo de útero (região ectocervicais).
O estroma do colo do útero é constituído de tecido conjuntivo denso, algumas células do musculo liso e vasos sanguíneos abundantes. 
Nesse corte, vemos a mudança abrupta de epitélio. Infecção por HPV é um dos fatores determinantes de progressão maligna.
4. Vagina e Genitália Externa
Vagina
Tubo fibromuscular com três camadas, que, de dentro para fora, é: mucosa (epitélio pavimentoso estratificado e lâmina própria), muscular (em orientação circular e longitudinal), e adventícia (tecido conjuntivo denso). 
O epitélio da mucosa vaginal é bem espesso, estratificado pavimentoso não queratinizado. 
A superfície da mucosa é mantida úmida pelo muco secretado pelas glândulas endometriais e endocervicais, e também pelas glândulas vestibulares maiores de Batholin – que se abrem na entrada da vagina. 
OBS: não há glândulas na parede da vagina. 
Genitália externa: monte pubiano, grandes e pequenos lábios – são estruturas da pele genital. O monte pubiano é revestido por epitélio pavimentoso estratificado queratinizado. Derme contém folículos pilosos e tecido adiposo. 
Os grandes lábios possuem pele com folículos pilosos, glândulas sudoríparas apócrinas, glândulas sebáceas, tecido adiposo e fibras musculares lisas. No corte histológico da direita, temos um folículo piloso. 
Circulado em verde, temos as porções secretoras das glândulas sudoríparas, permeados por tecido conjuntivo, no qual encontramos fibras musculares lisas (1). 
Também formados de tecido de pele, os pequenos lábios possuem pele sem tecido adiposo ou folículos pilosos, mas tem numerosos vasos sanguíneos, fibras elásticas e glândulas sebáceas se abrindo nesse epitélio.
1: glândulas sebáceas
2: epitélio estratificado pavimentoso queratinizado
Esse epitélio é bastante pigmentado, tendo um grande numero de melanócitos na parte mais basal, as quais respondem ao aumento dos hormônios sexuais (durante a puberdade há um escurecimento da pele dessa região). 
O clitóris, localizado logo abaixo do monte pubiano, é constituído por dois corpos cavernosos (1) – tecido vascular erétil –, separados por um septo (setas vermelhas) e rodeado por uma bainha fibrosa (seta azul). É coberto por uma prega de pele que contém nervos sensoriais e receptores, mas desprovida de folículos pilosos ou glândulas. Pode ficar entumecido durante o ato sexual, semelhante ao pênis. Os espaços em branco (estrela) são preenchidos desangue durante o ato sexual.
Nesses cortes, vemos a região da pele que recobre o clitóris. Circulado de verde, temos as terminações nervosas. 
Corpusculos de Pacini: unidades sensoriais. 
O vestíbulo da vagina é revestido por epitélio estratificado pavimentoso. Numerosas glândulas vestibulares menores (glândulas de Skene), que são encontradas principalmente próximo ao clitóris e ao redor do óstio da uretra. 
Imagem histológica das glândulas de Skene, que são produtoras de secreção mucosa e que vão se abrir nessa região.
As grandes glândulas vestibulares maiores pareadas (glândulas de Bartholin) são glândulas tubuloalveolares e estão localização na parede lateral dos vestíbulos. Secretam muco lubrificante. Os ductos dessas glândulas abrem-se próximo da abertura vaginal. 
Em B, vemos as porções secretoras dessas glândulas em maior aumento. 
5. Mama
As glândulas mamárias são glândulas tubuloalveolares, que vão sofrer modificações ao longo da vida e, no período adulto, teremos uma organização histológica dessa glândula em período inativo e outra estrutura histológica quando estão produzindo leite.
Em estado inativo, é composta por 15 a 20 lobos irregulares, intercalados por faixas fibrosas de tecido conjuntivo (o qual possui bastante tecido adiposo separando esses lobos). Os lobos irradiam-se a partir da papila mamária, ou mamilo, e subdividem-se em lóbulos – nesses lóbulos encontraremos as unidades secretoras quando a glândula está em atividade. 
Próximo de suas aberturas, os ductos galactóforos são revestidos por epitélio estratificado pavimento queratinizado (mesmo epitélio que recobre a região externa do mamilo). Transiona para estratificado cuboide no seio galactório e, por fim, para colunar ou cuboide simples em todo o restante do sistema ductal. 
O mamilo é rodeado pela aréola, uma pele pigmentada com glândulas sebáceas em abundância, que descarregam seus produtos nos ductos lactíferos. O estroma contém tecido conjuntivo denso, feixes de fibras elásticas e fibras de musculo liso abundantes que auxiliam na contração do mamilo, em uma distribuição circular e radial. 1: glândulas sebáceas.
A aréola também contém glândulas mamarias modificadas (glândulas de Montgomery), que apresentam estrutura intermediaria entre as glândulas sudoríparas e as glândulas mamarias verdadeiras e produzem pequenas elevações na superfície da aréola. Acredita-se que as glândulas de Montgomery produzam uma secreção lubrificante e protetora que modifica o pH da pele e inibe o crescimento microbiano – função importante durante a fase de lactação.
Na mama em repouso, não lactante, o parênquima é composto por ductos lactíferos que termina em um fundo cedo, na forma de pequenas estruturas saculares ou de brotos celulares. 
Os ductos terminais na mama em repouso vão possuir células que respondem aos hormônios estrogênio e progesterona e vão se desenvolver na fase de gravidez. No estado de repouso teremos um sistema ductal associado a um tecido conjuntivo intralobular.
O estroma intralobular não possui tecido adiposo, sendo composto por TC frouxo. No corte histológico temos a representação de um lóbulo. 
Cada lóbulo é composto pelos dúctulos terminais, revestidos por células epiteliais secretoras; pelo ducto coletor intralobular, que transporta secreções alveolares para dentro do ducto galactóforo; e por um estroma intralobular de tecido conjuntivo frouxo sensível a hormônios. Células mioepiteliais situam-se entre as células epiteliais e a lâmina basal. 
Vemos a estrutura histológica de uma mama em estado inativo, com seus lóbulos composta por seus ductos terminais. 
O crescimento e o desenvolvimento iniciais da glândula mamaria na puberdade ocorrem sob influência do estrogênio e da progesterona. Sob a influencia hormonal, as unidades lobulares dos ductos terminais se desenvolvem e se diferenciam em unidades funcionais dinâmicas. 
Após a puberdade, a glândula mamaria vai ser responsiva as flutuações hormonais, tendo uma modificação dessa estrutura durante as flutuações de estrogênio e progesterona seguindo o ciclo ovariano. 
Após esse desenvolvimento inicial, são observadas alterações discretas na morfologia do tecido glandular durante cada ciclo ovariano. Durante a fase folicular do ciclo menstrual, o estrogênio circulante estimula a proliferação dos componentes dos ductos galactóforos. Depois da ovulação, na fase lútea, a progesterona estimula o crescimento dos alvéolos; o estroma intralobular torna-se edemaciado. Por isso que muitas mulheres quando estão na fase de ovulação sentem inchaço e maior sensibilidade em relação as mamas. 
Durante a gravidez, a prolactina e o lactogênio placentário, na presença de estrógeno, progesterona e fatores de crescimento, estimulam o desenvolvimento dos ductos lactíferos e alvéolos secretores nas extremidades dos ductos ramificados a partir de brotos terminais – regiões finais dos ductos terminais. 
Essa mudança histológica está representada das ilustrações ao lado. 
1: alvéolos, com seu lúmen bastante amplo. 
Associado ao tecido conjuntivo intralobular, teremos a infiltração de linfócitos e principalmente plasmócitos produtores de imunoglobulina, que serão secretadas nesse estroma conjuntivo e captadas pelas células alveolares secretoras liberadas juntamente com o leite. 
Novamente um corte histológico desses alvéolos. 
Essas células agora vão se especializar na produção do leite, que é composto por:
Proteínas (caseína, alfa lactalbumina e PTH-RP), liberadas pela secreção merócrina, juntamente com a lactose. 
Lipídios (triglicerídios e colesterol), liberados por secreção apócrina – pequena perda de citoplasma junto com o produto de secreção. 
Açúcar (em particular, lactose)
IgA polimérica, secretadas por plasmócitos presentes no estroma que envolve o tecido alveolar. 
Imagem histológica corada por ósmio, onde marca os lipídios em preto. 
O estrogênio e a progesterona são essenciais para o desenvolvimento físico da mama durante a gravidez, e também suprimem os efeitos da prolactina e da somatotropina coriônica, cujos níveis aumentam à medida que a gravidez progride. No entanto, imediatamente depois do parto, a súbita perda da secreção de estrogênio e progesterona possibilita que a prolactina assume seu papel lactogênico. Por isso que o leite é liberado apenas depois do nascimento. No dia do parto, em função da saída da placenta, temos o decaimento brusco de estrogênio e progesterona, fazendo com que a prolactina induza, de fato, o inicio da lactação. 
O ato da sucção durante a amamentação inicia impulsos sensoriais dos receptores da papila mamária para o hipotálamo, que inibem a liberação do fator inibidor da prolactina. Assim, a prolactina é liberada pela adeno-hipófise. Os impulsos sensoriais também causam a liberação de ocitocina na neuro-hipófise, que estimula a contração das células mioepiteliais, causando a ejeção do leite dos alvéolos e dos ductos.