Diabetes Mellitus Tipo I

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Diabetes Mellitus 
Tipo I 
Pâncreas
O pâncreas, além de suas funções 
digestivas, secreta dois hormônios importantes, 
insulina e glucagon, cruciais para a regulação 
normal do metabolismo da glicose, dos lipídios e 
das proteínas. 
O pâncreas é formado por dois tipos 
principais de tecido: (1) os ácinos, que secretam 
o suco digestivo no duodeno; e (2) as ilhotas de 
Langerhans, que secretam insulina e glucagon 
diretamente no sangue.
 
Fonte: GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
O pâncreas humano tem entre 1 e 2 milhões 
de ilhotas de Langerhans. Cada ilhota tem cerca 
de 0,3 milímetro de diâmetro e se organiza em 
torno de pequenos capilares, nos quais suas 
células secretam seus hormônios. As ilhotas 
contêm três tipos celulares principais, as células 
alfa, beta e delta, distinguidas entre si, devido às 
suas características morfológicas e de coloração. 
As células beta, que constituem 
aproximadamente 60% de todas as células das 
ilhotas, são encontradas sobretudo no centro de 
cada ilhota e secretam insulina e amilina, 
hormônio que é, com frequência, secretado em 
paralelo com a insulina. As células alfa, em torno 
de 25% do total, secretam glucagon. E as células 
delta, cerca de 10% do total, secretam 
somatostatina. 
As inter-relações estreitas entre esses tipos 
celulares nas ilhotas de Langerhans possibilitam 
a comunicação intercelular e o controle direto da 
secreção de alguns dos hormônios por outros 
hormônios. Por exemplo, a insulina inibe a 
secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
de insulina, e a somatostatina inibe a secreção 
tanto de insulina como de glucagon. 
Insulina 
A secreção de insulina está associada à 
abundância de energia. Quando existe grande 
abundância de alimentos muito energéticos na 
dieta, em especial quantidades excessivas de 
carboidratos, a secreção aumenta. Por sua vez, a 
insulina desempenha um papel importante no 
armazenamento do excesso de energia. No caso 
de excesso de carboidratos, a insulina faz com 
que sejam armazenados sob a forma de 
glicogênio, principalmente no fígado e nos 
músculos. Além disso, todo o excesso de 
carboidrato que não pode ser armazenado na 
forma de glicogênio é convertido sob o estímulo 
da insulina em gordura e armazenado no tecido 
adiposo. No caso das proteínas, a insulina exerce 
efeito direto na promoção da captação de 
aminoácidos pelas células e na sua conversão em 
proteína, além de inibir o catabolismo das 
proteínas que já se encontram nas células. 
A insulina é uma proteína pequena. A 
insulina humana, que tem peso molecular de 
5.808, é formada por duas cadeias de 
aminoácidos conectadas por meio de ligações 
dissulfeto. Quando as duas cadeias de 
aminoácidos se separam, a atividade funcional da 
molécula de insulina desaparece. 
 
 
Fonte: GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia 
Médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 
A insulina é sintetizada nas células beta 
pelo modo usual como as proteínas são 
sintetizadas. 
Começando com a tradução do mRNA da 
insulina por meio dos ribossomos ligados ao 
retículo endoplasmático para formar uma pré-
proinsulina. Essa pré-proinsulina inicial apresenta 
peso molecular em torno de 11.500, sendo então 
clivada no retículo endoplasmático, para formar a 
proinsulina, com peso molecular de 
aproximadamente 9.000, e consiste em três 
cadeias de peptídeos, A, B e C. A maior parte da 
proinsulina é novamente clivada no aparelho de 
Golgi, para formar insulina composta pelas 
cadeias A e B, conectadas por ligações dissulfeto 
e peptídeo cadeia C. 
Obs.: os níveis de peptídeo C podem ser determinados 
por radioimunoensaio nos pacientes diabéticos tratados 
com insulina, para determinar quanto de sua insulina 
natural ainda está sendo produzida. 
Obs.: pacientes com diabetes do tipo 1, incapazes 
de produzir insulina, têm normalmente níveis 
substancialmente diminuídos de peptídeo C. 
Quando a insulina é secretada na corrente 
sanguínea, ela circula quase inteiramente em sua 
forma livre. Uma vez que a sua meia-vida 
plasmática é de, aproximadamente, apenas 6 
minutos, assim ela é, na sua maior parte, 
eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. 
Com exceção da porção da insulina que se liga 
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aos receptores nas células-alvo, o restante é 
degradado pela enzima insulinase, em sua maior 
parte no fígado e em menor quantidade nos rins 
e músculos e, menos ainda, na maioria dos outros 
tecidos. 
Ligação O receptor de insulina é a combinação 
de quatro subunidades que se mantêm unidas 
por meio de ligações dissulfeto: duas subunidades 
alfa, que se situam inteiramente do lado externo 
da membrana celular e duas subunidades beta, 
que penetram através da membrana, projetando-
se no citoplasma celular. A insulina se acopla às 
subunidades alfa do lado externo da célula, mas, 
devido às ligações com as subunidades beta, as 
porções das subunidades beta que se projetam 
para o interior da célula são autofosforiladas. 
Assim, o receptor de insulina é exemplo de um 
receptor ligado à enzima. 
Em segundos depois que a insulina se 
acopla a seus receptores de membrana, as 
membranas de cerca de 80% das células do 
organismo aumentam acentuadamente sua 
captação de glicose. Isso ocorre, de modo 
especial, nas células musculares e adiposas, mas 
não na maioria dos neurônios do encéfalo. 
 
Fonte: GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia 
Médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 
Um dos mais importantes de todos os 
efeitos da insulina é fazer com que a maioria da 
glicose absorvida após uma refeição seja 
armazenada rapidamente no fígado sob a forma 
de glicogênio. Então, entre as refeições, quando 
o alimento não está disponível e a concentração 
de glicose sanguínea começa a cair, a secreção 
de insulina diminui rapidamente, e o glicogênio 
hepático é de novo convertido em glicose, que é 
liberada de volta ao sangue, para impedir que a 
concentração de glicose caia a níveis muito 
baixos. 
Obs.: a insulina causa aumento da captação de glicose 
do sangue pelas células hepáticas mediante aumento da 
atividade da enzima glicocinase, uma das enzimas que 
provocam a fosforilação inicial da glicose, depois que ela 
se difunde pelas células hepáticas. Depois de fosforilada, 
a glicose é temporariamente retida nas células 
hepáticas porque a glicose fosforilada não pode se 
difundir de volta, através da membrana celular. 
Diabetes Mellitus tipo 1 
Epidemiologia 
O diabetes melito (DM) engloba um grupo 
heterogêneo de afecções que têm em comum a 
hiperglicemia, que resulta de defeitos na 
secreção ou na ação da insulina. Em 2013, a 
International Diabetes Federation estimou em 
382 milhões o número de diabéticos em todo o 
mundo, valor equivalente a 8,3% da população 
mundial. Para 2035, prevê-se um incremento de 
55% no número de pessoas acometidas, que 
deverá atingir a impressionante cifra de 592 
milhões. 
No Brasil, o número de diabéticos é da 
ordem de 12 milhões, registrando-se, nos últimos 
anos, expressivo aumento da prevalência da 
afecção, inclusive entre os jovens. Entre os 
fatores responsáveis por esse aumento, 
destacam-se os desvios alimentares e a opção 
por estilo de vida mais sedentário. 
Diagnóstico 
De acordo com a American Diabetes 
Association (2010), o diagnóstico da DM se 
baseia nos seguintes fatores: 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 Valor aleatório da glicemia igual ou 
superior a 200 mg/dL, associado a 
manifestações clínicas; 
 Glicemia de jejum igual ou superior a 126 
mg/dL, em mais de uma dosagem; 
 Glicemia superior a 200 mg/dL 2 horas 
após a administração, por via oral, de 
solução padrão de carboidrato (75g de 
glicose anidra, equivalente a 82,5 g de 
dextrosol); 
 Nível sérico de glico-hemoglobina (HbA1c) 
igual ou superior a 6,5%. 
Obs.: para os pacientes com glicemia de jejum de 100 
mg/dL a 125 mg/dL e glicemiapós-prandial de 140 
mg/dL a 199 mg/dL, criaram-se as expressões glicemia 
de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída, 
respectivamente. Ambas as condições são referidas 
como pré-diabetes. 
Fisiopatologia 
Em mais de 90% dos casos, trata-se de 
doença autoimune, fruto da interação entre 
suscetibilidade genética e fatores ambientais. A 
afecção resulta da destruição das ilhotas 
pancreáticas por células do sistema imunitário 
que reagem contra antígenos endógenos das 
células β. Em aproximadamente 10% dos 
pacientes com DM tipo 1, coexistem outras 
afecções autoimunes, como tireoidite de 
Hashimoto, doença de Graves, miastenia gravis, 
doença de Addison e anemia perniciosa. 
Por ocasião do diagnóstico, a maioria dos 
pacientes possui anticorpos circulantes contra: 
(a) células das ilhotas; (b) insulina; (c) 
descarboxilase do ácido glutâmico; (d) tirosina 
fosfatase; (e) agente transportador de zinco T8 
(codificado pelo gene SLC 30A8). 
A homeostase da glicose é regulada por três 
processos inter-relacionados: (a) produção de 
glicose no fígado; (b) captação da glicose e sua 
utilização pelas células, particularmente nos 
músculos estriados; (c) ação da insulina e dos 
hormônios contrarreguladores, entre os quais se 
destaca o glucagon. Em jejum, baixos níveis de 
insulina e níveis elevados de glucagon favorecem 
a gliconeogênese hepática e a glicogenólise, de 
modo a prevenir a hipoglicemia. Após as 
refeições, ocorre o inverso, ou seja, aumento da 
insulinemia e decréscimo dos níveis de glucagon, 
estimulando a captação da glicose e a sua 
utilização pelas células, além da restauração dos 
estoques de glicogênio. 
Após estímulos fisiológicos, as células β das 
ilhotas pancreáticas secretam não apenas a 
insulina como também o peptídeo C, em 
quantidades equimoleculares. A dosagem sérica 
do peptídeo C tem importância prática na medida 
em que não se altera na presença de anticorpos 
anti-insulina, de modo a refletir, melhor do que a 
própria insulina, a atividade secretória das células 
β. 
Reconhecida como o mais potente entre os 
hormônios anabolizantes, a insulina promove a 
captação e a utilização da glicose, em especial 
pelas células musculares estriadas, incluídos os 
miocardiócitos, e pelos adipócitos, com geração 
de energia; induz, também, a síntese proteica e o 
armazenamento de lipídeos neutros. Ademais, a 
insulina tem função mitogênica por estimular a 
síntese de DNA, a multiplicação e a diferenciação 
de algumas células. 
A ação da insulina inicia-se pela ligação com o seu 
receptor nas células, o qual é formado por duas 
unidades alfa e duas unidades beta. Após ligação com 
o agonista, ocorre autofosforilação da subunidade beta 
(intracelular) do receptor, que se torna capaz de 
fosforilar outras proteínas citosólicas, particularmente 
o IRS (substrato do receptor da insulina, com quatro 
tipos) e a CBL (proteína que atua no transporte da 
GLUT4 para a membrana). 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
Fonte: FILHO, Geraldo Brasileiro. et. al. Bogliolo Patologia. 
9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. Ações da 
insulina nas células. Quando a insulina se liga ao seu 
receptor, a subunidade B deste sofre autofosforilação e 
cria um sítio para ligação ao substrato do receptor de 
insulina (IRS), o qual se torna fosforilado no resíduo 
tirosina e ativa a PI3K (fosfatidilinositol-3-cinase), que 
fosforila o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em 
fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). PIP3 ativa a AKT2 
(proteína cinase B – PKB) e a PKC. AKT2 e PKC 
promovem a transloção da proteína transportadora de 
glicose 4 (GLUT4) para a membrana citoplasmática, a 
qual possibilita a entrada de glicose nas células. Além 
de atuar na entrada de glicose nas células e na síntese 
de glicogênio, lipídeos e proteínas, a ativação de AKT2 e 
PKC induz vias metabólicas diversas que resultam em 
muitos outros efeitos (expressão de vários genes, 
proliferação e diferenciação celulares etc.). 
Entre os fatores ambientais possivelmente 
envolvidos, destacam-se infecções virais, que 
podem funcionar como gatilho para a destruição 
das células β. No entanto, não se conhece o(s) 
vírus implicado(s). Os mecanismos propostos são: 
 Produção, pelos vírus, de proteínas que 
mimetizam antígenos das células β, com 
reação cruzada e agressão às células do 
hospedeiro; 
 Infecção viral precoce, seguida de 
reinfecção por vírus relacionado que, 
compartilhando com o primeiro certos 
epítopos, desencadeariam resposta 
imunitária contra as células das ilhotas 
infectadas, configurando uma espécie de 
déjà vu viral e explicando o período de 
latência entre a infecção inicial e o 
desenvolvimento de DM tipo 1; 
 Lesão das ilhotas, seguida de processo 
inflamatório com liberação de antígenos 
sequestrados de células β e ativação de 
células T autorreativas. 
Embora as manifestações da DM tipo 1 
surjam abruptamente, o processo autoimune se 
inicia muitos anos antes. Hiperglicemia e cetose 
ocorrem tardiamente quando já se tem cerca de 
90% da destruição das células β. 
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REFERÊNCIAS
FILHO, Geraldo Brasileiro. et. al. Bogliolo 
Patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2016. 
GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de 
Fisiologia Médica. 13. ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2017.