Polipose Adenomatosa Familiar - PAF

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Polipose Adenomatosa 
Familiar - PAF 
Doenças autossômicas Dominantes 
As doenças autossômicas dominantes 
(DAD) se manifestam em indivíduos 
heterozigotos; portanto, pelo menos um dos pais 
de um caso-índice é geralmente afetado; ambos, 
homens e mulheres, são afetados e ambos 
podem transmitir a condição. Uma pessoa 
afetada junto de uma não afetada terá sempre o 
risco, de uma chance em duas, de gerar um filho 
afetado. 
As DAD possuem as seguintes 
características: 
1. Em toda doença autossômica dominante, 
alguma proporção de pacientes não tem 
pais afetados. Tais pacientes devem suas 
doenças às novas mutações que surgem 
no óvulo ou no espermatozoide do qual se 
originaram. A proporção de pacientes que 
desenvolvem a doença como resultado de 
uma nova mutação está relacionada com 
o efeito da doença na capacidade 
reprodutiva. Se uma doença reduz 
marcadamente a capacidade reprodutiva, 
depreende-se que a maioria dos novos 
casos venham de novas mutações; 
2. As características clínicas podem ser 
modificadas por variações na penetrância 
e na expressividade. Alguns indivíduos 
herdam o gene mutante, mas são 
fenotipicamente normais. Isto é chamado 
de penetrância incompleta (50% de 
penetrância significa que 50% dos 
portadores do gene irão expressar o 
fenótipo). Em contraste com a 
penetrância, se um fenótipo é visto em 
todos os indivíduos portadores do gene 
mutante, porém com expressão diferente 
entre indivíduos, o fenômeno é chamado 
de expressividade variável.; 
3. Em muitas situações, a idade de início é 
atrasada; sinais e sintomas podem não 
aparecer até a idade adulta. 
A maioria das mutações causa produção 
reduzida do produto de um gene ou promove o 
surgimento de uma proteína disfuncional ou 
inativa. 
Várias DAD decorrentes de mutações 
deletérias caem em um dos poucos padrões 
familiares: 
I. Aqueles envolvidos na regulação de vias 
metabólicas complexas que estão sujeitas 
ao feedback inibitório. Na 
hipercolesterolemia familiar, por exemplo, 
uma perda de 50% dos receptores de 
LDL resulta em aumento do colesterol, 
predispondo à aterosclerose e 
heterozigotos afetados; 
II. Proteínas estruturais fundamentais, tais 
como colágeno e elementos do 
citoesqueleto da membrana do eritrócito. 
Menos comum do que mutações de perda 
de função são mutações de ganho de função, que 
podem assumir duas formas. Algumas mutações 
resultam num aumento da função normal de uma 
proteína, por exemplo, atividade enzimática 
excessiva. Em outros casos, as mutações 
conferem uma atividade totalmente nova, 
completamente não relacionada com a função 
normal da proteína afetada. 
APC - Polipose Adenomatosa 
Colônica 
A polipose adenomatosa colônica (APC) é 
um membro da classe de supressores de 
tumores que funcionam através da regulação 
negativa das vias de sinalização promotoras de 
crescimento. 
Mutações de perda de função nas linhagens 
germinativas envolvendo o lócus do APC (5q21) 
estão associadas à polipose adenomatosa 
familiar, um distúrbio autossômico dominante em 
que todos os indivíduos nascidos com um alelo 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
mutante desenvolvem milhares de pólipos 
adenomatosos no cólon durante a sua 
adolescência ou durante a idade adulta jovem 
(Quase invariavelmente, um ou mais desses pólipos 
sofre transformação maligna, dando origem ao câncer 
de cólon.). 
Como ocorre com outros genes supressores 
de tumor, ambas as cópias do gene APC devem 
ser perdidas para que surja um adenoma. A APC 
é um componente da via de sinalização WNT, que 
possui papel principal no controle do destino 
celular, na adesão e na polaridade celular durante 
o desenvolvimento embrionário. 
A WNT sinaliza através de uma família de 
receptores de superfície celular chamados 
frizzled (FRZ), e estimula várias vias, a central, 
envolvendo β-catenina, e a APC. Uma das 
principais funções da proteína APC é manter a 
atividade da β-catenina sob monitoramento. Na 
ausência da sinalização WNT, a APC provoca a 
degradação da β-catenina, impedindo o seu 
acúmulo no citoplasma. 
A APC realiza o mesmo processo através da 
formação de um complexo de “destruição” 
macromolecular que levam à degradação 
proteossômica da β-catenina. A sinalização 
através da WNT bloqueia a formação do 
complexo de destruição, estabilizando a β-
catenina - combina características de proteína de 
adesão nas junções célula-célula bem como de fator 
transcricional através de diferentes vias de sinalização - 
e permitindo que ela se transloque do citoplasma 
para o núcleo. 
Assim que chega ao núcleo, a β-catenina 
forma um complexo de ativação de transcrição 
como o fator de ligação ao DNA TCF. O complexo 
β-catenina/TCF promove o crescimento das 
células epiteliais do cólon aumentando a 
transcrição de MYC, ciclina D1, e outros genes. 
Como a inativação do gene da APC rompe o 
complexo de destruição, a β-catenina sobrevive e 
se transloca para o núcleo, onde ela ativa a 
transcrição de genes-alvo de pró-crescimento em 
cooperação com o TCF. Assim, as células que 
perdem a APC se comportam como se elas 
estivessem sendo continuamente estimuladas 
pela WNT. 
Fonte: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; ASTER, J.C. Bases Patológicas das Doenças. O papel da APC na regulação 
da estabilidade e função da β-catenina. A APC e a β-catenina são componentes da via de sinalização WNT. A, Nas 
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células epiteliais do cólon em repouso (não expostas à WNT), a β-catenina forma um complexo macromolecular que 
contém a proteína APC. Esse complexo leva à destruição da β-catenina, e os níveis intracelulares de β-catenina são 
baixos. B, Quando as células epiteliais normais do cólon são estimuladas por moléculas de WNT, o complexo de 
destruição é desativado, a degradação da β-catenina não ocorre e os níveis citoplasmáticos aumentam. A β-catenina 
se transloca para o núcleo, onde se liga ao TCF, um fator de transcrição que ativa os genes envolvidos na progressão 
do ciclo celular. C, quando o APC está mutado ou ausente, como ocorre frequentemente em pólipos e cânceres 
colônicos, a destruição da β-catenina não ocorre. A β- catenina se transloca para o núcleo e coativa os genes que 
promovem a entrada no ciclo celular, e as células se comportam como se estivessem sob constante estimulação pela 
via WNT. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Polipose Adenomatosa Familiar 
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é 
um distúrbio autossômico dominante, no qual os 
pacientes desenvolvem numerosos adenomas 
colorretais, em idades mais precoces por volta 
dos 40 anos. Ela é causada por mutações do gene 
da adenomatose polipose coli ou gene APC. 
Aproximadamente 75% dos casos são 
hereditários, enquanto o restante aparenta ser 
causado por mutações adquiridas. 
Pelo menos 100 pólipos são necessários 
para diagnóstico de PAF clássica (mas várias 
centenas podem estar presentes). Exceto pelos 
números notáveis, esses crescimentos são 
morfologicamente indistinguíveis dos adenomas 
esporádicos. 
 
Fonte: GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. Goldman 
Cecil Medicina, 24. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2015. 
O adenocarcinoma colorretal desenvolve-se 
em 100% dos pacientes que não realizaram 
tratamento para a PAF (Polineuropatia Amiloidótica 
Familiar), comumente antes dos 30 anos e quase 
sempre aos 50. 
Alguns pacientes com polipose, sem perda 
de APC, possuem mutações bialélicas do gene 
reparador da excisão da base MYH (também 
conhecido como MUTYH). Esse distúrbio 
autossômico recessivo é conhecido como polipose 
associada ao MYH. É semelhante à PAF atenuada, 
desenvolvendo pólipos em idades mais avançadas, 
presença de menos de 100 adenomas e atraso 
no surgimento do câncer de cólon, comumente a 
partir dos 50 anos. 
 
Fonte: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; ASTER, J.C. 
Bases Patológicas das Doenças. Polipose adenomatosa 
familiar. A, Centenas de pequenos pólipos estão 
presentes neste cólon, com um pólipo dominante (à 
direita). B, Trêsadenomas tubulares estão presentes 
neste campo microscópico. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 
2016. 
Os adenomas começam a aparecer 
precocemente ainda na segunda década de vida, 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
e os sintomas gastrointestinais começam a surgir 
na terceira ou quarta década de vida. Os pólipos 
são distribuídos de maneira relativamente igual 
em todo o cólon, embora se tenha observado uma 
ligeira predominância no cólon distal. 
Síndrome de Gardner 
É um subtipo fenotípico da PAF, que 
também é provocada pelas mutações no gene 
APC. É distinguida pela presença de 
manifestações extraintestinais, incluindo 
osteomas (especialmente de mandíbula), 
tumores do tecido mole (lipomas, cistos sebáceos 
e fibrossarcomas), dentes supranumerários, 
tumores desmoides, fibromatose mesentérica e 
hipertrofia congênita do epitélio pigmentoso da 
retina. 
 
Fonte: Site Wiki Salud. Múltiplos osteomas. Acesso em 
04/05/2021. https://wiki-salud.com/sindrome-de-gardner/ 
 
Fonte: Site Nasajpg. Dentes supranumerários. Acesso em 
04/05/2021. 
https://www.nasajpg.com/2015/01/26/sindrome-de-
gardner/ 
 
Fonte: Site Atlas rl leye. Hipertrofia congênita do epitélio 
pigmentoso da retina. Acesso em 04/05/2021. 
https://www.atlasrleye.com/atlas/diseases/congenital-
hypertrophy-of-the-retinal-pigment-epithelium 
As diferenças fenotípicas entre a síndrome 
de Gardner e a polipose adenomatosa familiar 
parecem ser causadas por mutações em 
diferentes localizações do gene APC devidas à 
presença de genes modificadores e aos fatores 
ambientais. 
Síndrome de Turcot 
A característica principal da síndrome de 
Turcot é a combinação de polipose colorretal com 
neoplasias do sistema nervoso central. As 
mutações no gene APC correspondem a dois 
terços dos casos, e o terço remanescente é 
causado por mutações na sequência de genes de 
reparo do DNA que também estão modificados 
na síndrome de Lynch (HNPCC). 
As manifestações do sistema nervoso 
central incluem meduloblastomas, glioblastomas 
e ependimomas. 
Polipose associada ligada ao MUTYH 
A polipose associada ao MUTYH é uma 
síndrome recessiva recém-descrita, provocada 
por mutações no gene MYH. É caracterizada por 
polipose colônica e uma alta taxa de câncer 
colorretal. 
A polipose associada ao MUTYH é causada 
por um defeito hereditário bialélico no gene MYH 
localizado no cromossomo 1p. Herdada como um 
https://wiki-salud.com/sindrome-de-gardner/
https://www.nasajpg.com/2015/01/26/sindrome-de-gardner/
https://www.nasajpg.com/2015/01/26/sindrome-de-gardner/
https://www.atlasrleye.com/atlas/diseases/congenital-hypertrophy-of-the-retinal-pigment-epithelium
https://www.atlasrleye.com/atlas/diseases/congenital-hypertrophy-of-the-retinal-pigment-epithelium
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Khilver Doanne Sousa Soares 
traço autossômico recessivo, leva a defeitos no 
reparo de excisão de base e a mutações 
adquiridas do gene APC e outros genes, tais como 
KRAS. 
Fenotipicamente, os pacientes afetados são 
semelhantes àqueles com PAF atenuada. Os 
pacientes têm de cinco a centenas de adenomas. 
O início é mais tardio do que na PAF clássica, 
com cânceres mais propensos de ocorrerem do 
lado direito e na idade de 45 a 50 anos. 
As manifestações extracolônicas associadas 
incluem pólipos gastroduodenais, carcinoma 
duodenal, câncer de mama e de ovário nas 
portadoras do sexo feminino, câncer de bexiga, 
câncer de pele, hipertrofia congênita do epitélio 
pigmentoso da retina e osteoma. 
Síndrome de peutz-jeghers 
A SPJ é a polipose hamartomatosa 
intestinal do trato GI superior e inferior que está 
associada a uma pigmentação mucocutânea 
característica. A média de idade ao diagnóstico é 
por volta da metade dos 20 anos. A SPJ 
predispõe tanto para neoplasias intestinais 
quanto para as extraintestinais. 
A SPJ é uma rara síndrome autossômica 
dominante com alta penetrância. 
Histologicamente, estes pólipos são 
benignos e únicos, uma vez que uma camada do 
músculo que se estende na submucosa ou na 
muscular própria é capaz de envolver o tecido 
glandular. 
 
Fonte: Site gutsandgrowth. A, máculas hiperpigmentadas 
nos lábios, mucosa oral e nariz. B, sinal alvo na 
tomografia computadorizada indicativa de intuscepção. 
C, uma ressecção jejunal com pólipos que 
desencadearam a intusscepção. Acesso em: 04/05/2021. 
https://gutsandgrowth.com/2019/02/17/screenshots-
peutz-jeghers-syndrome-alcohol-1-for-liver-
transplantation-case-report-fanconi-syndrome-due-to-
tenofovir-alafenamide/ 
Polipose Juvenil 
A polipose juvenil (não neoplásica, 
hamartomatosa) é uma síndrome rara 
caracterizada por 10 ou mais pólipos 
hamartomatosos não neoplásicos em todo o trato 
gastrointestinal ou qualquer número de pólipos 
no paciente com histórico familiar de polipose 
juvenil. 
 
Fonte: Site Dr. Derival. Acesso em: 04/05/2021. 
https://www.drderival.com/polipo-colorretal.html 
Os hamartomas são histologicamente 
distintos dos pólipos vistos na SPJ. Os pacientes 
geralmente apresentam sangramento retal, 
anemia, dor abdominal ou obstrução intestinal na 
infância ou no início da adolescência. 
O risco de neoplasia na polipose juvenil 
chega a 20% e ocorre na idade adulta (idade 
média, 37 anos). Os indivíduos afetados devem 
ser submetidos a vigilância colonoscópica. Os 
membros da família devem ser rastreados com 
colonoscopia a cada 3 a 5 anos a partir dos 12 
até os 40 anos de idade. 
Pólipos Adenomatosos 
Um pólipo pode apresentar diferentes aspectos 
macroscópicos, podendo ser séssil, plano ou 
pediculado, este último caracterizado por 
apresentar um pedúnculo. Os pólipos são 
classificados como neoplásicos ou não 
neoplásicos (adenomatosos). Os pólipos 
raramente podem causar sintomas como 
sangramento, prolapso ou obstrução. 
Pólipos não Adenomatosos 
Os pólipos não adenomatosos, que 
correspondem a aproximadamente 90% de todos 
https://gutsandgrowth.com/2019/02/17/screenshots-peutz-jeghers-syndrome-alcohol-1-for-liver-transplantation-case-report-fanconi-syndrome-due-to-tenofovir-alafenamide/
https://gutsandgrowth.com/2019/02/17/screenshots-peutz-jeghers-syndrome-alcohol-1-for-liver-transplantation-case-report-fanconi-syndrome-due-to-tenofovir-alafenamide/
https://gutsandgrowth.com/2019/02/17/screenshots-peutz-jeghers-syndrome-alcohol-1-for-liver-transplantation-case-report-fanconi-syndrome-due-to-tenofovir-alafenamide/
https://gutsandgrowth.com/2019/02/17/screenshots-peutz-jeghers-syndrome-alcohol-1-for-liver-transplantation-case-report-fanconi-syndrome-due-to-tenofovir-alafenamide/
https://www.drderival.com/polipo-colorretal.html
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Khilver Doanne Sousa Soares 
os pólipos mucosos detectados no intestino 
grosso, podem ser encontrados em mais de 50% 
das pessoas com mais de 60 anos de idade. 
Estes pólipos, que também são 
denominados pólipos não neoplásicos, podem ser 
subdivididos em hiperplásicos, inflamatórios, 
linfoides e pólipos juvenis. 
A maioria dos pólipos não neoplásicos 
constitui-se de pólipos hiperplásicos que surgem 
devido à maturação anormal da mucosa de 
células epiteliais. Estes pólipos têm geralmente 
diâmetro pequeno e são encontrados 
predominantemente no cólon distal e no reto. 
Os pólipos hiperplásicos não são malignos e não 
são associados a nenhum aumento mensurável 
na possível malignidade. No entanto, aqueles 
com pólipos múltiplos ou de dimensões 
aumentadas localizados do lado direito podem 
apresentar maior risco 
Pólipos Adenomatosos 
Os pólipos adenomatosos (ou adenomas) 
são pólipos neoplásicos com potencial maligno. 
Eles são tumores granulares benignos que 
exibem displasia de baixo ou alto grau ao 
microscópio. Sua distribuição anatômica é 
semelhante à do adenocarcinoma colorretal. 
Manifestam-se em uma variedade de tamanhos 
e podem ser classificados como sésseis, planos 
ou pediculados à morfologia (acredita-se que eles 
sejam as lesões precursoras do adenocarcinoma 
colorretal). 
Ambas as lesões (adenocarcinomas 
colorretais e pólipos adenomatosos) são mais 
comuns nas mesmas localizações anatômicas, e o 
tecidoadenomatoso pode frequentemente ser 
encontrado nos pequenos adenocarcinomas. Além 
disso ainda é possível perceber semelhança entre 
a epidemiologia de ambos. 
O desenvolvimento de pólipos 
adenomatosos está associado a um acúmulo de 
lesões genéticas que causam um desequilíbrio 
entre proliferação de células epiteliais e morte 
celular. Como resultado, as células se acumulam 
na superfície do lúmen, na qual permanecem 
indiferenciadas e continuam a se submeter à 
divisão celular, levando por fim ao 
desenvolvimento anormal de uma massa de 
tecido adenomatoso. 
Os adenomas são classificados em três 
principais subtipos histológicos: adenomas 
tubulares, adenomas vilosos e adenomas 
tubulovilosos. 
Adenomas Tubulares. Em geral, são pequenos e 
pediculados, e consistem em glândulas 
displásicas que se dividem e ramificam-se além 
da superfície da mucosa; eles raramente contêm 
displasia de alto grau ou carcinoma. 
 
Fonte: Site Guia Médico Brasileiro. Acesso em 
04/05/2021. 
https://guiamedicobrasileiro.com.br/adenoma-tubular-
com-displasia-de-baixo-grau/ 
Adenomas Vilosos. São muito mais raros (<5% de 
todos os adenomas), grandes e sésseis e 
compostos por cordões de epitélio displásico que 
se projetam de forma digital no lúmen do 
intestino. 
https://guiamedicobrasileiro.com.br/adenoma-tubular-com-displasia-de-baixo-grau/
https://guiamedicobrasileiro.com.br/adenoma-tubular-com-displasia-de-baixo-grau/
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
Fonte: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; ASTER, J.C. 
Bases Patológicas das Doenças. Adenoma viloso. 
Adenomas grandes e sésseis do intestino grosso com 
projeções semelhantes a um dedo no lúmen intestinal. 
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
Adenomas Tubovilosos. Apresentam uma mistura 
da arquitetura tubular e vilosa. Os adenomas 
avançados são definidos como aqueles que 
medem de 1 cm ou mais ou apresentam qualquer 
histologia de vilosidade ou displasia de alto grau. 
 
Fonte: Site MD. SAÚDE. Acesso em 04/05/2021. 
https://www.mdsaude.com/gastroenterologia/polipos-
intestinais/ 
Os pacientes portadores de pólipos 
adenomatosos geralmente permanecem 
assintomáticos, mas podem se apresentar com 
um exame de sangue oculto nas fezes positivo 
ou com hematoquezia evidente. 
Adenocarcinoma Colorretal 
O câncer colorretal é causado pelo acúmulo 
de lesões genéticas múltiplas em uma sequência 
específica ao longo do tempo. Tanto a arquitetura 
do tecido como o genótipo celular mudam com a 
progressão da doença. No início da patogênese, 
as mutações ocorrem no gene APC ou em um 
dos genes de reparo do DNA. O gene APC regula 
o crescimento celular e a apoptose, e as 
mutações resultam em focos da cripta 
aberrantes, displasia da cripta e formação do 
adenoma. As mutações do gene de reparo do DNA 
(instabilidade de microssatélite) resultam na 
falha ao reparar os erros de transcrição do DNA 
e o acúmulo de mutações adicionais. 
A patogênese do câncer colorretal exige 
mutações adicionais, incluindo DCC (“deletadas 
no câncer de cólon”), um gene supressor tumoral; 
p53, um regulador do ciclo celular; e KRAS, 
envolvido na transdução dos sinais mitogênicos 
através das membranas celulares. 
A maioria dos pacientes com câncer 
colorretal apresenta sintomas que podem ser 
emergentes. Os sintomas comuns relacionados 
com a doença primária incluem sangramento 
retal, com ou sem manifestações de anemia, dor 
abdominal e mudança na função intestinal. Os 
pacientes com doença sistêmica podem exibir 
anorexia, perda de peso e sintomas relacionados 
com a disfunção hepática, como icterícia e ascite. 
Os sintomas variam, dependendo do local 
primário: as lesões proximais são mais propensas 
a apresentar sangramento e sintomas associados; 
a doença mais distal tem um risco maior de 
obstrução e perfuração. Os cânceres retais 
também podem manifestar-se com tenesmo e 
mudanças no calibre das fezes. 
https://www.mdsaude.com/gastroenterologia/polipos-intestinais/
https://www.mdsaude.com/gastroenterologia/polipos-intestinais/
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
Fonte: GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. Goldman 
Cecil Medicina, 24. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2015. 
 
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REFERÊNCIAS
KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; ASTER, 
J.C. Bases Patológicas das Doenças. 9. ed. Rio 
de Janeiro: Elsevier, 2016. 
GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. 
Goldman Cecil Medicina, 24. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.