Conceitos e Princípios Gerais da Farmacocinética

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o Velocidade do transporte de moléculas pela 
membrana é determinada por: 
▪ Coeficiente de permeabilidade (P) 
(afinidade da molécula pela membrana) – 
as moléculas devem ser móveis; 
determinado por: 
• coeficiente de partição → 
solubilidade da membrana; 
influente principalmente em 
fármacos de baixo peso molecular 
• coeficiente de difusão → 
mobilidade das moléculas pela 
camada lipídica; inversamente 
proporcional ao tamanho, pouco 
influenciado pelo peso molecular 
▪ Gradiente de [ ] do fármaco - as 
moléculas penetrantes devem estar em nº 
suficiente 
o Muitas características farmacocinéticas de um 
fármaco podem ser previstas através do 
conhecimento da solubilidade lipídica do fármaco 
o Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, 
existindo, portanto, tanto na forma não 
ionizada quanto na ionizada; a razão entre as 
duas formas varia com o pH 
o pH do meio: 
▪ mucosa gástrica – 1 
▪ mucosa intestinal – 5 
▪ plasma – 7,4 
o pH: afinidade do meio pelo íon H+ 
o pkA: afinidade do fármaco pelo H+ 
o em MEIO ÁCIDO, o ÁCIDO NÃO consegue doar o 
próton e permanece na forma MOLECULAR (não 
ionizada), ATRAVESSANDO a membrana 
o em MEIO BÁSICO, o ÁCIDO CONSEGUE doar o 
próton e fica na forma IONIZADA, NÃO 
atravessando a membrana, exceto onde exista 
um mecanismo específico de transporte 
o em MEIO ÁCIDO, a base CONSEGUE receber o 
próton e fica na forma IONIZADA BH+, NÃO 
atravessando a membrana, exceto onde exista 
um mecanismo específico de transporte 
o em MEIO BÁSICO, a base NÃO consegue receber 
o próton e fica na forma DISSOCIADA, 
ATRAVESSANDO a membrana 
o A ionização afeta: 
▪ a velocidade com a qual os fármacos 
atravessam as membranas 
▪ a distribuição de equilíbrio das 
moléculas dos fármacos entre 
compartimentos aquosos; 
o para muitos fármacos, a espécie sem carga é 
suficientemente lipossolúvel para permitir uma 
rápida difusão através da membrana, mas existem 
exceções (presença de grupos ligantes de H fazem 
com que a molécula sem carga fique hidrofílica, ex: 
aminoglicosídeos, em que mesmo a molécula sem 
carga é insuficientemente lipossolúvel) 
o “aprisionamento iônico” / partição pelo pH → 
um fármaco ácido concentra-se no compartimento 
com pH alto e vice-versa 
▪ Pode produzir gradientes de [ ] muito 
grandes 
Conceitos e Princípios Gerais da Farmacocinética 
➢ Os processos físicos de difusão, passagem através de 
membranas, ligação a proteínas plasmáticas e partição entre 
o tecido adiposo e outros tecidos são a base da absorção e 
distribuição dos fármacos. 
➢ A disponibilização do fármaco é dividida em 4 estágios: 
o ABSORÇÃO a partir do local de administração 
▪ o fármaco pode ser absorvido no local da 
administração ou ir para a circulação 
sistêmica e ser absorvido no tecido alvo 
o DISTRIBUIÇÃO 
o METABOLIZAÇÃO 
o ELIMINAÇÃO 
➢ A translocação das moléculas de um fármaco pelo 
organismo dá-se de 2 maneiras: 
o Fluxo de massa (na corrente sanguínea, fluido 
linfático ou cérebro-espinhal; A NATUREZA QUÍMICA 
DO FÁRMACO NÃO IMPORTA) 
o Difusão (molécula a molécula, cobrindo distâncias 
curtas) 
➢ TRANSPORTE POR BARREIRAS HIDROFÓBICAS (membranas 
celulares) 
o As membranas celulares formam barreiras entre os 
compartimentos aquosos do organismo 
o Apresentam dupla camada lipídica, com cadeias de 
hidrocarbonetos orientados para dentro 
(hidrofóbicos) 
o As proteínas que a compõem exercem a função de 
receptores, que proporcionam vias de sinalização 
elétricas ou químicas e alvos seletivos para a ação de 
fármacos 
o A capacidade de um fármaco de atravessar 
barreiras hidrofóbicas é fortemente 
influenciada pela LIPOSSOLUBILIDADE 
o Coeficiente de difusão (velocidade da difusão): 
inversamente proporcional ao tamanho molecular; 
o peso molecular não influencia muito 
o Mucosa gastrointestinal, túbulo renal → dupla 
membrana celular e células estreitamente 
conectadas 
o SNC e placenta → junções oclusivas entre as 
células e endotélio envolto por uma camada 
impermeável de células periendoteliais 
(pericitos) 
o Em outros órgãos, o endotélio não é contínuo, 
facilitando a passagem entre as células (fígado, 
glândulas endócrinas (epitélio fenestrado)) 
o MOLÉCULAS PEQUENAS atravessam as barreiras 
celulares de 4 MANEIRAS: 
▪ DIFUSÃO DIRETA através dos lipídios 
▪ TRANSPORTADOR de membrana 
▪ DIFUSÃO POR POROS aquosos 
• diâmetro muito pequeno que 
impede a passagem da maioria dos 
fármacos; a distribuição de 
fármacos não é muito anormal em 
pacientes com doenças genéticas 
que afetam as aquaporinas 
▪ PINOCITOSE 
• Ex: insulina cruzando a barreira 
hematoencefálica 
o DIFUSÃO LIPÍDICA 
o Simples (sem gasto de energia, a favor do gradiente 
de [ ], através dos lipídios) 
o Moléculas apolares dissolvem-se e atravessam 
livremente a camada lipídica da membrana 
FARMACOLOGIA 
Helena Arruda de Andrade 
helena.aa2002@gmail.com 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ A quantidade de ligação de um fármaco a 
proteínas depende de três fatores: 
o [ ] de fármaco livre 
o Afinidade do fármaco pelos sítios de 
ligação 
o [ ] de proteínas 
➢ Para a maioria dos fármacos, a [ ] de fármaco ligado é 
quase diretamente proporcional à [ ] de fármaco livre e 
os pontos de saturação estão longe de serem 
saturados. Assim, a fração ligada não depende da [ ] de 
fármaco 
➢ A albumina plasmática liga muitos fármacos diferentes, 
podendo, assim, haver competição entre eles. Se dois 
fármacos (A e B) assim competirem, a administração do 
fármaco B pode reduzir a ligação proteica do fármaco 
A, aumentando a concentração plasmática da sua forma 
livre. Para que isso ocorra, o fármaco B precisa ocupar 
uma fração apreciável dos pontos de ligação. Poucos 
fármacos terapêuticos afetam a ligação de outros 
fármacos, pois, em concentrações plasmáticas 
terapêuticas, ocupam apenas uma diminuta fração dos 
pontos de ligação disponíveis 
➢ Uma extensa ligação proteica retarda a 
eliminação do fármaco 
➢ A gordura representa um grande compartimento apolar. 
➢ o coeficiente de partição óleo:água efetivo é 
relativamente baixo para a maioria dos fármacos, 
ocorrendo pouco o sequestro pela gordura 
corporal, quando o fármaco se acumula no tecido 
adiposo, limitando sua utilidade 
➢ a partição na gordura corporal quando os 
fármacos são administrados AGUDAMENTE é 
importante somente para alguns poucos fármacos 
altamente lipossolúveis 
➢ quando fármacos lipossolúveis são administrados 
CRONICAMENTE, o acúmulo no tecido adiposo é 
geralmente significativo (p. ex., 
benzodiazepínicos) 
➢ o baixo suprimento sanguíneo do tecido adiposo 
limita o acúmulo de fármacos nesse 
compartimento 
➢ a cloroquina tem alta afinidade pela melanina, 
sendo captada por tecidos como a retina, causando 
toxidade ocular 
➢ as tetraciclinas acumulam-se em ossos e dentes pela 
sua alta afinidade com o Ca 
➢ a amiodarona acumula-se no fígado e nos pulmões, 
causando hepatite e fibrose intersticial 
➢ ABSORÇÃO → passagem de um fármaco de seu local de 
administração para o plasma 
o Importante para todas as vias de 
administração, exceto a intravenosa, em 
que ela está completa por definição 
o A administração tópica e via inalação, a 
absorção não é necessária para que o fármaco 
atue 
o Fatores envolvidos da absorção: 
▪ Via de administração 
▪ Efeito do pH e pKa 
▪ Caracterisiticas fisiopatológicas do 
indivíduo (idade, massa corporal, 
gestante ou não) 
▪ [ ] do medicamento 
▪ Lipossolubilidade do medicamento 
▪ Peso molecular do medicamento 
▪ Grau de ionização do medicamento 
▪ Vascularização do tecido alvo 
▪ Superfície de absorção do tecido 
alvo 
▪ Permeabilidade capilar do tecido 
alvo 
▪ Tempo de contato com a superfície 
de absorção 
• A partição pelo pH não é o 
principal determinante do 
local de absorção de fármacos 
no trato gastrointestinal. Isso 
ocorre em razão da enorme área 
de absorção das vilosidades e 
microvilosidades do íleo, 
comparada com a área de 
absorção do estômago, que émuito menor, diminuindo, assim, 
sua importância na absorção de 
um fármaco ácido, que é 
aumentada por fármacos que 
aceleram o esvaziamento 
gástrico, apesar de o pH ácido 
do estômago favorecer a 
absorção de ácidos fracos. 
• bases fortes e ácidos fortes 
são pouco absorvidos, porque 
estão totalmente ionizados 
• Metoclopramida → acelera o 
esvaziamento gástrico e a 
absorção de fármacos 
• Propantelina → retarda o 
esvaziamento gástrico e a 
absorção de fármacos 
• A acidificação da urina 
acelera a eliminação de bases 
fracas e retarda a de ácidos 
fracos 
• A alcalinização da urina tem o 
efeito oposto: reduz a 
eliminação de bases fracas e 
aumenta a de ácidos fracos 
• O aumento do pH do plasma (p. 
ex., pela administração de 
bicarbonato de sódio) faz com 
que ácidos fracos sejam 
extraídos do SNC para o 
plasma. 
• A redução do pH do plasma faz 
com que ácidos fracos sejam 
concentrados no SNC, 
aumentando sua 
neurotoxicidade 
o TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES 
o Difusão facilitada (sem gasto de energia, a favor 
do gradiente de [ ] e com auxílio de proteína da 
membrana) ou Transporte ativo (com gasto de 
energia (ATP), contra o gradiente de [ ] e com auxílio 
de transportadores carreadores (SLC, do inglês, 
solute carrier) proteicos solúveis da membrana 
o Difusão facilitada: facilitam a movimentação 
passiva de solutos a favor de seu gradiente 
eletroquímico 
o Transporte Ativo: bombas ativas movidas por ATP 
o o transporte de fármacos mediado por 
transportadores é importante nos seguintes 
locais: 
▪ barreira hematoencefálica 
▪ trato gastrointestinal 
▪ túbulo renal 
▪ trato biliar 
▪ placenta 
➢ dois fatores adicionais têm influência preponderante 
na distribuição e eliminação de fármacos. São eles: 
o ligação a proteínas plasmáticas 
o partição na gordura corporal e outros tecidos 
➢ A fração de fármaco livre em solução aquosa pode ser menor 
que 1%, estando o restante associado a proteínas 
plasmáticas. A porção livre do fármaco é que constitui 
a forma farmacologicamente ativa 
➢ A albumina liga muitos fármacos ácidos e um pequeno 
nº de fármacos básicos, é a proteína mais importante no 
que se refere à ligação de fármacos 
 
Helena Arruda de Andrade helena.aa2002@gmail.com 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o VANTAGENS: 
▪ Seguro 
▪ Econômico 
o DESVANTAGENS: 
▪ Patologias do sistema digestivo, pH 
gástrico e conteúdo intestinal 
podem atrapalhar a absorção 
o OBS: há aqueles que são aplicados na mucosa 
bucal e, neste caso, são absorvidos diretamente 
na boca, através de capilares sanguíneos 
➢ Administração SUBLINGUAL 
o Aplicados debaixo da língua, diretamente na 
cavidade oral 
o Absorvidos diretamente na boca 
o Efeito rápido 
o Fármacos instáveis no pH gástrico ou 
rapidamente metabolizado pelo fígado 
o Passam diretamente para a circulação 
sistêmica sem entrar no sistema porta, 
escapando do metabolismo de 1ª passagem 
➢ Biodisponibilidade e Bioequivalência 
o Biodisponibilidade - fração de uma dose 
oral que chega à circulação sistêmica na 
forma de fármaco intacto, levando em 
consideração a absorção e a degradação 
metabólica local 
▪ Gráfico: [ ] plasmática x curva de 
evolução temporal 
▪ Afetada por variações na atividade 
enzimática da parede intestinal ou do 
fígado, no pH gástrico e na motilidade 
intestinal 
▪ Ela pode ser baixa porque o fármaco 
é metabolizado na parede intestinal 
ou no fígado antes de alcançar a 
circulação sistêmica, já que no 
metabolismo de primeira passagem, 
a concentração do fármaco é 
significantemente reduzida (e 
inativada) pelo fígado antes de 
atingir a circulação sistêmica 
▪ Por isso, não se pode falar em 
biodisponibilidade de uma 
determinada preparação, mas 
daquela preparação para certo 
indivíduo em uma ocasião 
específica 
▪ Proporção total de fármaco que chega 
à circulação sistêmica, 
negligenciando-se a velocidade de 
absorção 
▪ não necessariamente ter menor [ ] 
na circulação sistêmica significa 
ter efeito menos intenso 
▪ Se um fármaco é absorvido 
completamente em 30 minutos, ele 
alcançará uma concentração 
plasmática muito maior (tendo um 
efeito mais acentuado) do que se 
for absorvido ao longo de várias 
horas 
o Bioequivalência - equivalência entre os 
seguintes parâmetros: máxima [ ] alcançada 
e o tempo decorrido desde a administração 
das doses até a [ ] máxima e áreas sob as 
curvas de evolução temporal máximas 
➢ Administração Retal 
o Efeito local ou sistêmico 
o Causa irritação local 
o Absorção não é confiável: irregular 
o Uso em quadros de vômitos, tratamento 
local ou inconsciente 
o Evita 1ª passagem pelo fígado 
o As vias de administração são escolhidas para tirar 
proveito das moléculas de transporte e de outros 
mecanismos que possibilitem a entrada do fármaco 
nos tecidos corporais 
o A via de administração é determinada 
primariamente pelas propriedades do fármaco e 
pelos objetivos terapêuticos 
o Principais vias de administração: 
▪ Oral 
▪ Sublingual 
▪ Retal 
▪ Sobre superfícies epiteliais 
▪ Inalação 
▪ Injeção 
▪ Intratecal 
▪ Intravítrea 
o ADMINISTRAÇÃO ORAL 
▪ São auto-administrados 
▪ têm baixo risco de infecções 
▪ toxicidade e dosagens excessivas podem 
ser neutralizadas com antídotos 
▪ Administrados pela boca 
▪ Ambientes ácidos ou básicos podem 
limitar sua absorção 
▪ Cerca de 75% do fármaco é absorvido em 
1 a 3 horas 
▪ Ocorre pouca absorção até que o fármaco 
chegue ao intestino delgado 
▪ Todos estão sujeitos ao metabolismo de 
primeira passagem do fígado (pró-
fármacos) 
▪ Para a maioria dos fármacos, a absorção 
no intestino delgado se dá por difusão 
passiva 
▪ bases fortes e ácidos fortes são pouco 
absorvidos, porque estão totalmente 
ionizados 
▪ Há alguns casos em que a absorção intestinal 
depende de transporte por transportadores 
▪ Fatores que afetam a absorção 
gastrointestinal: 
• CONTEÚDO INTESTINAL 
o Ingesta imediata de 
alimento aumenta o fluxo 
sanguíneo esplâncnico, 
melhorando a absorção, 
reduzida por hipovolemia 
• MOTILIDADE GASTROINTESTINAL 
o O tratamento com 
fármacos pode afetá-la 
(pró-cinéticos, por ex.) 
o Movimento 
excessivamente rápido 
pode comprometer a 
absorção 
• FLUXO SANGUÍNEO ESPLÂNCNICO 
• TAMANHO DA PARTÍCULA E 
FORMULAÇÃO 
• FATORES FÍSICO-QUÍMICOS, 
incluindo algumas interações entre 
fármacos 
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➢ 
 
▪ Intratecal 
• No espaço subaracnoide 
através de uma agulha de 
punção lombar 
▪ Intravítrea 
• Diretamente no vítreo 
(região interna do olho) 
➢ Retardar a absorção 
o Para um efeito local + prolongado ou para 
prolongar ações sistêmicas 
o Administração do fármaco como solução 
aquosa 
o Implantação subcutânea do fármaco, a 
velocidade de absorção será proporcional à área 
de superfície do implante 
➢ Administração em superfícies epiteliais 
o Cutânea 
▪ Efeito local na pele 
▪ Pode haver absorção apreciável, 
causando efeitos sistêmicos 
▪ A maioria dos fármacos é muito pouco 
absorvida pela pele intacta 
▪ Apresentações transdérmicas: 
• Taxa estável de liberação do 
fármaco, evitando o 
metabolismo pré-sistêmico 
• Método apropriado para 
fármacos lipossolúveis e 
relativamente caro 
 
o Spray nasal 
▪ Absorção através da mucosa que 
recobre o tecido linfoide nasal 
▪ para fármacos peptídicos, absorvidos 
pela mucosa nasal, já que via oral 
poderia ser destruída no trato 
gastrointestinal 
o Colírio (gotas oftálmicas) 
▪ Absorção através do epitélio do 
saco conjuntival 
▪ Pode ocorrer certa absorção sistêmica e 
gerar efeitos indesejáveis 
o Inalação 
▪ Usada para anestésicos voláteis e 
gasosos 
▪ O pulmão serve como via de 
administração e eliminação 
▪ A troca rápida resultante da 
grande área e do fluxo sanguíneo 
possibilita a obtenção de ajustes 
rápidos na [ ] plasmática 
➢ Administração Parenteral (Injeção) 
oVelocidade de início da ação rápida, porém, 
difere entre os vários tecidos do corpo, 
dependendo do fluxo sanguíneo para esses 
locais 
o Maior risco de infecções 
o Necessidade de administração por um 
profissional de saúde 
o Introdução direta na circulação sistêmica, 
no líquido cefalorraquidiano, em tecido alvo 
▪ Intravenosa 
• Via mais rápida e confiável 
de administração de um 
fármaco 
▪ Intra-arterial 
▪ Intraperitoneal 
▪ Subcutânea e intramuscular 
• Efeito mais rápido que a 
administração oral 
• A velocidade de absorção 
depende do local da injeção 
e do fluxo sanguíneo local, 
da difusão através do 
tecido e da remoção pelo 
fluxo sanguíneo local 
• A absorção aumenta quando o 
fluxo sanguíneo no local da 
injeção aumenta 
• A absorção fica reduzida em 
indivíduos com insuficiência 
circulatória 
• subcutânea: absorção através 
de pequenos vasos sanguíneos 
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FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO: via de administração, 
formulação do fármaco (comprimido, solução), características 
fisiopatológicas (dor diminui a motilidade do trato 
gastrointestinal), idade (componente agua no corpo, massa 
muscular), peso corporal (individualizar a dose por peso, a 
mesma dose tem uma intensidade maior em pessoas de menor 
peso por exemplo), concentração da dose, lipossolubilidade 
(passar pela membrana biológica da célula), peso molecular 
(quanto maior, mais difícil a absorção pela célula; se for um 
anti-histamínico, ela só consegue chegar até o vaso sanguíneo, 
o que já é suficiente, pois é lá o seu local de atuação), grau de 
ionização (todo fármaco é um base ou um ácido fraco, 
substâncias sem carga são melhores de serem absorvidas); 
vascularização (quanto mais vascularizado, melhor a 
absorção), superfície de absorção (a maior parte dos fármacos 
é absorvida no intestino) e a permeabilidade capilar (aumenta 
a vasodilatação aumenta a absorção) 
A proteína prende a agua no vaso sanguíneo, pois estagnar 
sua polaridade precisa da água, então sem essas proteínas, 
causa ascite 
por mais que o fármaco tenha um pKa de 10 or exemplo, ms se 
comporta como acido, ele vai querer doar próton, se o meio é 
pH = 1,4, ele quer doar próton e o meio a cheio de próton, 
então ele vai permanecer na forma molecular e sera melhor 
absorvido 
7,35-7,45 → Ph do plasma → ao chegar no plasma, o acido 
consegue doar o próton, adquirindo carga → no nefron, ele 
consegue se tornar molecular novamente, e pode ser 
reabsorvido → uma forma de rete-lo no néfron é basificar a 
urina para manter o ácido na forma dissociada 
Além de basificar a urina, vou basificar a mucosa gástrica por 
exemplo, isso resultara em uma menor adsorção além de uma 
melhor eliminação 
A prioridade é analisar se ela se comporta como acido 
ou básico, ficando o pKa em segunda prioridade 
Quando o pKa é igual ao pH, a absorção / eliminação é 
absorvida tão bem em meio ácido quanto em meio básico 
A agua ajuda na liberação do principio ativo e a dissolução do 
comprimido, facilitando a adsorção 
 
ANOTAÇÕES DE AULA 
A forma farmacêutica determina a forma pela qual o fármaco vai 
ser administrado para o paciente e é diretamente ligada a 
farmacocinética; dependendo das características 
farmacocinéticas (quanto tempo para desintegrar e dissolver se na 
forma solida), vai variar a [ ] no local de atuação, e com isso a 
posologia 
Vias de administração: 
Via enteral – passa pelo trato gastrointestinal 
Via parenteral - não passa pelo gastrointestinal 
Via tópica – ação é local, não são absorvidos 
Enteral (Oral / retal) (intestino → plasma → fígado → rins) 
Retal: não da pra garantir a quantidade de fármaco que 
vai ser absorvido; 
Percutânea (pele → plasma) 
subcutânea (insulina, por ex.) 
sublingual (alguns autores categorizam como enteral e outros como 
parenteral) 
intravenosa (direto para o plasma) 
intramuscular (vai p/ o plasma através do músculo) 
intratecal (atravessa as meninges) vai para o plasma e para o 
cérebro através do líquor) 
inalação (vai p/ o plasma através do pulmão) 
os fármacos são eliminados pela urina, fezes, leite, suor e ar 
expirado 
Dentre os FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO 
GASTROINTESTINAL, está a MOTILIDADE GASTROINTESTINAL, 
influenciada por fármacos: 
➢ Pró-cinéticos: DOMPERIDONA (MOTILIUM) 
o aumentam a motilidade do estômago, o 
fármaco chega mais rápido ao intestino, 
+ rápida absorção 
➢ Dor: ativa o SN Simpático 
o Diminui a motilidade do estômago, o 
fármaco demora mais a chegar ao 
intestino, diminui a velocidade da 
absorção 
A intensidade do efeito é muito maior na via parenteral 
intravenosa 
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Barreira hematoencefálica - permite a passagem de fármaco 
quando ele for muito lipossoluvel ou ela seja acometida por uma 
infecção que causa uma inflamação ou por um trauma 
A porção ligada do fármaco pode ir se dissociando da proteína 
plasmática, agregando quantidade à parte livre 
afinidade pelo sitio de ligação da proteína plasmática 
determina a fração ligada 
paciente com hepatopatia/desnutrido/ doença renal diminui a 
quantidade de proteína serica (albumina) no sangue, o que 
diminui a quantidade de fármaco associado e aumenta a 
porção livre, esse paciente deve ter sua dose ajustada 
alfa-1-gicoptn ácida → ptn de fase aguda 
certas patologias levam ao aumento dessa ptn, aumento da 
forma associada dos fármacos que se ligam a ela e 
necessidade de aumento da dose para esse paciente 
 
 
Helena Arruda de Andrade helena.aa2002@gmail.com