Farmacocinética: Absorção e distribuição.

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Anna Beatriz Rambaldi | 4° Semestre
17/08 21.2
Farmacocinética: Absorção e Distribuição
A farmacocinética avalia a movimentação dos
fármacos no nosso organismo (ações do
ORGANISMO sobre o FÁRMACO)
● Absorção → entrada do fármaco no
plasma
● Distribuição → saída do plasma e
distribuição nos líquidos intersticial e
intracelular
● Metabolização → passagem pelo fígado
ou outros tecidos
● Eliminação → eliminação do organismo
na urina, bile ou fezes.
ADME: propriedades farmacocinéticas que
determinam o início, a intensidade e a duração
da ação do fármaco.
É o percurso que a medicação realiza no
organismo que está sendo medicado, e também
toda a ação que a droga administrada sofre ao
ser absorvida, transformada ou
biotransformada até o seu processo de
eliminação corpórea.
Farmacocinética - uso
↳ Determinar esquemas posológicos.
↳ Racionalizar o uso da droga
● Melhorar a eficácia terapêutica
● Diminuir o risco de efeitos adversos
● Individualizar a terapia do paciente
● Monitorizar drogas com margem de
segurança estreita (margem entre a dose
letal e dose terapêutica)
OBS: A farmacocinética e farmacodinâmica
ocorrem juntas
Absorção
↳ Transferência do fármaco do local de
administração para a corrente sanguínea
↳ A velocidade e a eficácia de absorção são
dependentes da via de administração
↳ Quanto mais rápida a absorção, menor o
tempo (tmax) necessário para alcançar a
concentração plasmática máxima (cmax) -
menor o tempo para atingir a eficácia
→ Fármacos administrados via intravenosa não
tem absorção (biodisponibilidade 100%) - não
tem transporte do local de administração para o
sangue, é administrado diretamente na
circulação sistêmica.
Perfil Farmacocinético
Aumento da concentração plasmática →
fármaco está sendo absorvido
Pico do efeito → concentração máxima efetiva -
atingiu a quantidade máxima que causa os
efeitos desejados
↳ Nesse exemplo gráfico, a meia vida do
fármaco (3) está abaixo da concentração
mínima para efeitos desejados
↳ A queda após o pico indica que o fármaco
está sendo metabolizado e eliminado
Vias de administração de
medicamentos
↳ Não existe melhor via, depende das
necessidades, do paciente (idade, patologias),
etc
Administração local
● Conjuntiva
● Intracardíaca
● Intravaginal
● Dérmica (adesivos)
Administração sistémica
↳ Enteral → utiliza o TGI
● Oral
● Retal
● Sublingual (sem efeito de primeira
passagem)
↳ Parenteral → fora do TGI - introduz direto na
circulação sistêmica (fármacos pouco
absorvidos pelo TGI
● Intravenosa
● Intramuscular
● Subcutânea
Vias de administração Membrana de
absorção
Oral Mucosa do TGI
Sublingual Mucosa oral
Retal Mucosa retal
Respiratória Mucosa nasal, traqueal,
brônquica e alveolar
IM Endotélio capilar e
linfático
Subcutânea Endotélio capilar e
linfático
Transdérmica, tópica Epiderme
IV Não há absorção
↳ A absorção depende da lipossolubilidade e
tamanho do fármaco
↳ Quanto mais afastado de vasos sanguíneos o
fármaco for administrado mais lenta será a
absorção
Ex:
↳ via sublingual tem absorção rápida por ser um
local bem vascularizado
↳ Insulina - via subcutânea (menor
vascularização devido a presença de tecido
adiposo) - absorção lenta, garante uma
concentração mínima eficaz e evita
hipoglicemia
Via oral
↳ Absorção do fármaco ocorre no intestino
delgado - local mais favorável
● Área bem vascularizada
● Microvilosidades - maior superfície de
absorção
→ Medicamentos sólidos precisam passar por
uma desintegração para serem absorvidos
↳ Após atingir o intestino delgado, o fármaco cai
no sistema porta hepático (antes de chegar na
circulação sistêmica) e chega ao fígado, onde
sofre metabolização
Efeito de primeira passagem → fração do
fármaco que é metabolizada pelo fígado antes
de atingir a circulação sistêmica
Via oral: fármaco fica mais submetido ao efeito
de primeira passagem - limita a eficácia do
fármaco
Via parenteral
↳ IV começa de cima por não ter absorção - o
pico do efeito já é no momento de aplicação
↳ Um dos fatores que define se a absorção será
mais rápida ou lenta é o local de administração
(presença de vasos sanguíneos)
Transporte através de membranas
Movimento dos fármacos através das
barreiras celulares
↳ Difusão passiva - sem gasto de ATP,
lipossolúvel - pela membrana, canal ou poro
aquoso
↳ Difusão facilitada - proteínas transportadoras
↳ Transporte ativo - gasto de ATP (contra o
gradiente de concentração)
↳ Endocitose - fármaco com molécula grande
a. via transcelular → passa por dentro da
célula
b. Via paracelular → passa entre as
células
c. Endocitose → mediada por receptor
d. Endocitose pelo sistema linfático → é
jogado direto no sistema linfático
→ As barreiras fisiológicas para os fármacos
são as membranas lipídicas
→ O transporte dos fármacos ocorre sempre do
local de maior gradiente de concentração para o
menor gradiente de concentração
↳ O fármaco irá sempre para a corrente
sanguínea, seguindo o gradiente de
concentração, pois no local que o fármaco foi
administrado sua concentração será sempre
maior que na corrente sanguínea.
Fatores envolvidos na absorção
Fatores que influenciam a absorção
1- Efeito do pH na absorção do fármaco
2- Fluxo de sangue no local da absorção
3- Área ou superfície disponível para
absorção
4- Tempo de contato com a superfície de
absorção
Fatores ligados ao medicamento
● Solubilidade
● Peso molecular
● Grau de ionização (pH)
● Concentração
● Forma farmacêutica
Fatores ligados ao local de administração
● Vascularização local
● Superfície de absorção
↳ Quanto mais longe de vasos sanguíneos um
fármaco for administrado, mais barreiras ele
terá que atravessar - mais tempo levará para
ser absorvido
↳ Locais muito vascularizados tem absorção
mais rápida
↳ Quanto maior a superfície de contato maior é
a absorção
Intestino delgado → maior área de absorção
↳ Microvilosidades
↳ Vascularização
Fatores que influenciam na absorção dos
fármacos
● Alimentos → podem formar complexos
insolúveis com a substância ativa, o que
diminuiria sua absorção.
↳ A presença de alimento no estômago
dilui o fármaco e retarda o esvaziamento
gástrico → fármaco demora mais para
chegar ao intestino → absorção é mais
lenta
● Esvaziamento gástrico → é estimulado
pela alimentação, ocorrendo aumento da
motilidade intestinal diminui o tempo
disponível para absorção do fármaco.
● Condições patológicas → como
problemas gastrointestinais, por exemplo
Solubilidade dos fármacos
Compostos hidrossolúveis → solúveis em água
↳ Água tem carga elétrica → polar
↳ Composto hidrossolúvel tem carga/é polar
↳ Por apresentarem carga, esses compostos
têm dificuldade para atravessar a membrana
celular (bicamada lipídica)
Compostos lipossolúveis → solúveis em lipídios
↳ Sem carga elétrica - apolares
↳ Passa mais facilmente pela membrana celular
Principal via de excreção do organismo
humano → urina
Maior parte da urina → água
↳ Logo, substâncias hidrossolúveis são mais
facilmente excretados pela urina
↳ Os fármacos lipossolúveis são reabsorvidos →
retornam para a corrente sanguínea
Coeficiente de partição óleo/água
↳ Avalia a solubilidade dos compostos - o
quanto é solúvel em óleo ou em água
↳ Descreve a razão entre a fração do fármaco
dissolvida em óleo pela fração dissolvida em
água.
● Cp elevado → maior é o coeficiente de
oleosidade (Cóleo) do composto → mais
lipossolúvel → maior absorção
↳ Cp levado - composto não sofre tanta
interação com a água
● Cp baixo → menor é o coeficiente de
oleosidade (Cóleo) do composto →
menos lipossolúvel → menor absorção
↳ Quanto mais próximo de 0 o Cp mais
hidrossolúvel é o fármaco
Ex: Fármacos anticonvulsivantes
● Tiopental - coeficiente O/A: 580 →
lipossolúvel
● Fenobarbital - coeficiente O/A: 3 →
hidrossolúvel
Tiopental é mais utilizado para induzir anestesia
→ atravessa mais rapidamente as membranas
celulares → queda de ansiedade mais
rapidamente, facilitando a anestesia
Fenobarbital usado para tratamento de
epilepsia, por exemplo → paciente tomará mais
doses por dia
pH, pKa e grau de ionização
Os fármacos são compostos químicos
↳ São bases fracasou ácidos fracos
⬇
Moléculas que se dissociam parcialmente em
meio aquoso
⬇
Favorece a absorção
→ Se for totalmente hidrofílico não passa a
membrana, mas se for totalmente lipofílico é
100% insolúvel aos líquidos do organismo
↳ O revestimento dos medicamentos protege o
princípio ativo de ação química (principalmente
conteúdo gástrico)
Ex: consumir medicamentos com coca cola (tem
ácido fosfórico) → interfere no revestimento da
forma farmacêutica → expõe antecipadamente
o princípio ativo → perda da eficácia do
fármaco
Grau de ionização
↳ A carga elétrica do composto interfere
diretamente na absorção
● Fármaco mais ionizado → mais polar →
mais difícil passar pelas barreiras →
menor absorção
● Parte não-ionizada (não sofreu mudança
química e elétrica) → mais lipossolúvel →
mais facilmente absorvido
pKa → constante de dissociação - capacidade
do fármaco ionizar em meio aquoso
↳ Dissociação interfere na lipossolubilidade:
Dissocia → carga → aumenta a solubilidade em
água → menor absorção
pH
Fármaco ácido → atua melhor em ambiente
ácido
↳ são melhor absorvidos em pH ácido, porque
estão predominantemente na forma molecular.
↳ em pH alcalino tem baixa lipossolubilidade,
pois estão predominantemente na forma
ionizada.
Ex: AAS - é ácido → dissolução começa no
estômago
Fármaco básico → atua melhor em ambiente
básico
↳ são melhor absorvidos em pH alcalino, porque
estão predominantemente na forma molecular.
↳ em pH ácido tem baixa lipossolubilidade, pois
estão predominantemente na forma ionizada.
Ex: são elaborados para dissolução ocorrer no
intestino - devem ter proteção contra a acidez
estomacal (cápsula revestida, revestimento de
liberação prolongada) → permite passagem
pelo estômago sem sofrerem tanta exposição →
dissolução no intestino
Anestesia X Inflamação
● Inflamação → pH ácido
● Anestésico → pH básico
Aplicação de anestésico em locais inflamados
→ neutralização → anestésico sem efeito
↳ Primeiro deve ser corrigido o problema
inflamatório e depois realizar o procedimento
com anestesia
Gastrite
↳ Normalmente → liberação de HCl apenas
durante a digestão
↳ Na gastrite o paciente libera HCl em qualquer
período do dia → não há problema em usar um
fármaco ácido → não sofre ionização, mas pode
aumentar ainda mais a acidez desse estômago
Ideal → usar um fármaco que “fuja” do
estômago - presença de cápsula, revestimento
entérico
Ácidos
↳ Libera H+
HA → forma molecular (não ionizada)
⬇
Atravessa barreira celular - lipossolúvel (carga
elétrica compatível com a membrana celular)
HA → H+ + A- (forma ionizada) → polar → não
atravessa barreira celular
Base
↳ Consome H+
Fármaco básico no estômago
Presença de espécies ionizadas → aumenta o
grau de ionização → diminui a absorção
Fármaco básico no intestino delgado (pH
alcalino)
Forma base novamente → reduz o grau de
ionização → melhora a absorção
Forma não ionizada = maior absorção:
→ Drogas que são ácidos fracos
encontram-se na forma lipossolúvel (forma
não ionizada/molecular) em maior quantidade
em um pH ácido.
→ Drogas que são bases fracas
encontram-se na forma lipossolúvel (forma
não ionizada) em maior quantidade em um
pH básico.
Pré-fármaco → ainda não está em sua forma
ativa
↳ Se torna ativo na passagem pelo fígado →
caem na corrente sanguínea em sua forma
ativa (aumenta a biodisponibilidade)
Aprisionamento iônico → gerar íons - fármaco
em pH oposto
↳ perda da lipossolubilidade - absorção
prejudicada - não atravessa as barreiras -
ocorre o aprisionamento iônico
Distribuição
↳ É a transferência reversível de um fármaco
do sangue para os tecidos
↳ A distribuição é realizada pela corrente
sanguínea - meio pelo qual chega aos tecidos
sangue → interstício → células - tecidos →
retorna à corrente sanguínea
↳ O fármaco pode ser distribuído livre ou
complexado a proteínas plasmáticas
↳ Para fármacos administrados por via
intravenosa (sem absorção) a fase inicial é a
distribuição
Fatores que influenciam na
distribuição dos fármacos no organismo
1. Perfusão sanguínea - quanto maior a
perfusão maior a distribuição
↳ órgãos com fluxo sanguíneo intenso
tem maior suscetibilidade aos fármacos
(distribuição é mais rápida)
2. Ligação às Proteínas plasmáticas
3. Ligação dentro dos compartimentos
(reservatórios)
4. Solubilidade - apenas drogas
lipossolúveis passam a barreira celular
(natureza química do fármaco)
5. Permeabilidade através das barreiras
biológicas - estrutura capilar e natureza
química do fármaco
● Fígado e baço → capilares
descontínuos e grandes -
passagem de substâncias é
facilitada (podem passar
moléculas maiores)
● Cérebro → estrutura capilar
contínua (sem fenestras) - apenas
fármacos lipossolúveis passam
ou os que possuem
transportadores ativos
6. pH do meio e pKa do fármaco - Ex:
paciente em acidose - pode interferir no
efeito de medicamentos (um fármaco
básico irá ionizar e ficar menos
lipossolúvel, comprometendo sua
absorção)
Drogas hidrossolúveis conseguem passar pelas
junções celulares (via paracelular), mas não
pela membrana plasmática
Formas de Distribuição
Droga livre → dissolvido no plasma (fármaco de
pequeno tamanho molecular e solúvel)
↳ Apenas o fármaco livre irá da corrente
sanguínea para os tecidos (capaz de atravessar
a barreira endotelial) - ação farmacológica - é
distribuído
↳ Uma parte do fármaco livre na corrente
sanguínea pode ser metabolizado, facilitando
sua excreção
FÁRMACO LIVRE
⬇
AÇÃO FARMACOLÓGICA
Ou seja, somente fármacos livres são capazes
de atuarem em seu sítio de ação
Droga conjugada → ligado às proteínas
plasmáticas
(α-glicoproteína ácida e albumina)
↳ Ligação com as proteínas é reversível
↳ Droga conjugada não consegue atravessar
barreiras e chegar aos tecidos (vira uma
molécula grande) - fica retida no sangue
↳ Forma não difusível
Predominantemente ocorre a ligação entre:
● Fármacos ácidos → albumina
● Fármacos básicos → α-glicoproteína
ácida
→ A albumina - principal proteína ligadora -
pode atuar como reserva de fármaco (a medida
que o fármaco livre diminui , pela eliminação, o
fármaco ligado se dissocia - mantém fração
constante do fármaco total no plasma)
Alta afinidade do fármaco com proteínas - há
mais fármaco conjugado (não é 100%, apenas a
maior parte)
↳ Distribuição lenta - só chega ao tecido
quando se solta da proteína (leva mais tempo
para isso ocorrer)
↳ Metabolismo diminuído - apenas fármaco
livre é metabolizado
⬇
AÇÃO PROLONGADA
(fica mais tempo no organismo)
Quando o fármaco se desprende da proteína
(fármaco livre) → fica disponível para o tecido
Baixa afinidade do fármaco com as proteínas
↳ Distribuição elevada (fica livre)
↳ Metabolismo elevado (principalmente ao
passar pelo fígado)
⬇
BAIXO TEMPO DE AÇÃO
(fica menos tempo no organismo)
Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
A quantidade de fármacos que se ligam as
proteínas são dependentes de três fatores:
↳ Concentração do fármaco
↳ Afinidade do fármaco pelos locais de ligação
↳ Concentração das proteínas (Ex:
hipoalbuminemia - menos fármaco ligado -
maior distribuição / hiperalbuminemia - mais
fármaco ligado - menor distribuição)
Uso de dois ou mais fármacos
↳ Depende da força de ligação (afinidade) do
fármaco com a proteína
↳ Quem tem maior afinidade pela proteína
desloca o outro fármaco - apenas o fármaco de
alta afinidade fica ligado à proteína, afetando a
distribuição do fármaco de menor afinidade,
que ficará mais livre e sofrerá distribuição maior
(aumento de seu efeito)
→ Fármacos que têm afinidades diferentes
pelo mesmo sítio de ligação competem por este
local e um desloca o outro.
↳ O fármaco laranja tem maior afinidade pela
proteína, deslocando o fármaco verde (menor
afinidade), o qual fica mais livre, sofrendo maior
distribuição, o que resultará em um efeito
potencializado
↳ Isso pode ser perigoso quando se trata de
medicamentos com baixa janela terapêutica,
pois se sua distribuição e efeito forem
aumentadas podem atingir a dose letal/tóxica
com maior facilidade
Caso Clínico 1
Um paciente com histórico de AVC, fazia uso
crônico do anticoagulante Varfarina
(Marevan®), que se ligafortemente à
proteínas plasmáticas. Este mesmo paciente
iniciou o tratamento por 5 dias com
Diclofenaco de sódio para o alívio dos
sintomas de uma distensão muscular. No
entanto, fármacos como o Diclofenaco
também se ligam fortemente à proteínas
plasmáticas (com mais afinidade do que a
Varfarina) e podem influenciar no efeito
terapêutico da Varfarina. Explique que efeitos
podem ocorrer e porquê?
Poderá ocorrer hemorragia interna, pois o
diclofenaco se liga mais fortemente às proteínas
plasmáticas, deslocando a varfarina, que fica
mais livre na corrente sanguínea, elevando sua
distribuição, o que potencializa seu efeito
anticoagulante, com o risco de hemorragia.
Ligação a proteínas plasmáticas
↳ Alguns fármacos se ligam fortemente (≈ 90%)
a proteínas plasmáticas
Ex.: Anticoagulantes orais, fenitoína, estrógeno,
glicocorticóides, diazepam, AINES;
↳ A competição entre dois fármacos à ligação
às proteínas plasmáticas resulta em um
aumento da fração livre de um ou ambos os
fármacos.
Resultado: Intensificação da resposta
farmacológica e/ou tóxica. - quanto menor a
janela terapêutica, maior esse risco
Reservatórios de drogas
Locais onde a droga se encontra em maior
concentração do que no plasma e LEC
↳ Os fármacos podem acumular por se ligarem
a: lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos
↳ Os reservatórios nos tecidos podem servir de
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação
ou causar toxicidade local ao fármaco
↳ Depende da afinidade do fármaco pelo tecido
↳ Os fármacos podem retornar dos
reservatórios, mas esse processo pode ser
demorado - se a perfusão do tecido for baixa, o
fármaco ficará depositado por mais tempo
↳ Quanto maior a perfusão do órgão, mais
fármaco ele recebe em um primeiro momento
(mais rápida é a distribuição)
↳ Com o passar do tempo, a concentração do
fármaco nos tecidos é alterada - deposição
Ex: tiopental - deposita na gordura
Deposição Seletiva
↳ Arsênico se deposita em células queratinosas
↳ Tetraciclina se deposita em ossos - manchas
nos dentes
↳ Inseticidas clorados depositam-se em tecidos
adiposos
Caso Clínico 2
Um indivíduo irá se submeter a uma cirurgia
cardíaca. O mesmo está utilizando
propranolol. Antes da cirurgia, o paciente não
apresentava sinais de intoxicação pelo
referido fármaco. Porém, após a cirurgia
passou a apresentar sinais/sintomas de
intoxicação pelo propranolol. Sabendo-se que
o propranolol é lipossolúvel e que o paciente
emagreceu devido a cirurgia, explique porque
ocorreu o aumento de efeito do referido
fármaco.
Com o emagrecimento, houve perda de tecido
adiposo, com consequente redução das
barreiras que esse fármaco precisa atravessar,
o que torna sua distribuição maior, resultando
em seu maior efeito.
↳ Deveria ter sido realizado um ajuste da
dosagem do medicamento após o
emagrecimento do paciente.
Solubilidade
● Fármacos lipossolúveis → atravessam
FACILMENTE a membrana endotelial e
quanto MAIOR a taxa de perfusão do
tecido MAIOR será a velocidade de
distribuição.
● Fármacos polares e de alto peso
molecular → DIFICILMENTE atravessam
a membrana endotelial e a velocidade de
distribuição é limitada pela taxa de
difusão. - devem passar por junções com
fendas