Sistema complemento (ativação, via alternativa, clássica e via das lectinas)

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Sistema complemento
Compreende um conjunto de cerca de 30
proteínas presentes no sangue
Atividades biológicas:
• Opsonização - anticorpo que reveste um
antígeno - moléculas C3b
• Ação pró-inflamatória (anafilotoxinas) -
moléculas C3a, C4a e C5a
• Lise - C5b, C6, C7, C8 e C9 - formação do
MAC (complexo de ataque à membrana)
• Clearance ou remoção de
imunocomplexos (IC) - interação antígeno
anticorpo
Ativação do sistema complemento:
Cascata enzimática
Gatilho ou iniciador
Retroalimentação positiva
Vias de ativação (gatilhos):
- Via alternativa (independente de
anticorpos, só funciona na presença dos
PAMPs)
- Via clássica (dependente de anticorpos)
- Via das lectinas (Mannose-Binding Protein
presente nos fungos, principalmente
candidíase) - via específica para fungos
Via alternativa
(funciona sem anticorpo)
• A molécula C3 é a central na ativação do
complemento, sintetizada no fígado e nos
macrófagos, presente no sangue em
grandes quantidades
• Inicialmente inativada e circulante
• Ao encontrar um PAMP (patógeno) vai
sofrer hidrólise e se ligar covalentemente
à superfície do patógeno, íons de magnésio
e properdina favorecem a hidrólise e
contato com o PAMP
• O fator B é atraído por C3 e vai se
depositar ao seu lado
• Na sequência uma enzima (fator D) vai se
aproximar de B e vai quebrar (moléculas
zimogênicas - só tem ação quando são
clivadas) - em 2 frações Bb (maior) Ba
(menor)
• Bb fica ligado reagindo com C3 e Ba vai
embora (função desconhecida)
• C3(H2O)Bb - essa molécula se torna uma
enzima, C3 convertase, ela tem ação de
clivar C3 - iniciação da via alternativa
• Após essa primeira reação o PAMP não é
necessário, uma vez que já temos uma C3
convertase que cliva moléculas de C3 em
C3b e C3a
• O C3b liga-se à superfície do
microorganismo, dando continuidade ao
processo
• C3b se liga ao fator B, depois vem o fator
D que cliva em C3b e C3a
• A molécula C3Bb é a C3 convertase de
amplificação da via alternativa
• Esse C3b vai se depositando na superfície
do patógeno
• O receptor CR1 dos macrófagos
reconhece a fração C3b
• Várias moléculas de C3Bb próximas
possuem atividade C5 convertase
• Vai ocorrer a atração de C5 que vai ser
clivada pela C5 convertase
• Clivagem em C5b e C5a - C5a fica solúvel
e vai pro tecido
Ativação da reação inflamatória
(anafilotoxinas)
• C3a e C5a são quimiotáticas e induzem a
degranulação de mastócitos que liberam
grânulos de histamina e induzem
inflamação
• Ficam solúveis até se ligarem a
receptores dos mastócitos
• Possuem ação sobre as células do sistema
imune
• Recrutação de mastócitos
• Recrutamento de neutrófilo e eosinófilos
estimulando ainda mais o processo
inflamatório
Lise
• Quando C5b se deposita na superfície do
patógeno ocorre recrutamento das outras
moléculas do sistema complemento
• Recruta C6, que recruta C7 que recruta
C8 e por fim recruta C9
• Formam o complexo de ataque à
membrana (MAC)
• C9 polimeriza e perfura a parede do
patógeno
Remoção de imunocomplexos (IC)
• Os imunocomplexos (interação antígeno
anticorpo) são formados a todo momento
Existem 3 tipos de IC:
- excesso de anticorpos
- excesso de antígenos
- em equivalência
• Imunocomplexos removidos
principalmente pelo sistema fagocitário
mononuclear (macrófago e células
dendríticas do fígado e baço)
• Removidos através de clearance C3b que
solubiliza o patógeno antes de se ligar ao
anticorpo, por ter menor peso molecular
pode ser mais facilmente fagocitado por
macrófagos e células dendríticas
• O complemento (C3b) compete com os
anticorpos pelo sítio de ligação ao
antígeno solubilizando os ICs
• O aumento de imunocomplexos
circulantes induz a diferentes doenças
como o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
ou glomerulonefrite.
Via clássica
(precisa de anticorpo)
C1qrs
C1q - estrutura
C1rs - enzimas
• C1qrs não se liga direto ao patógeno pois
precisa da presença de anticorpos
• Anticorpo se liga ao antígeno ocorrendo
opsonização e formando imunocomplexo
• A C1q vai ser atraída pela região Fc e se
liga ao patógeno interagindo com o
anticorpo e leva junto C1rs
• C1q recruta C4, quando eles se
aproximam o C4 sofre ação das enzimas
C1r e C1s, fazendo com que ocorra uma
clivagem em C4b e C4a
• C4b se deposita sobre o patógeno
• C4a (anafilotoxina) - função
pró-inflamatória
• C4b recruta C2, quando C2 se aproxima
de C4 é clivada por C1rs em C2a e C2b
C2a se adere ao patógeno
• Formação de um complexo C3 convertase
(C4bC2a)
• C3 convertase vai clivar os C3 que serão
recrutados em C3b (opsonina e clearence
IC) e C3a (pró-inflamatória)
• C4bC2aC3b forma C5 convertase que vai
recrutar C5 e ser clivado em C5a e C5b,
C6, C7, C8 e C9 - MAC
Via das lectinas
Lectinas/MBP/GlcNAc
• Lectinas são proteínas que se ligam a
carboidratos como manose e
N-acetilglicosamina, presentes na
superfície de diferentes microorganismos
(fungos)
• Lectinas junto com enzimas MASP I e II
• Manose (pamp de interesse) -
recrutamento da lectina juntamente com
as MASPs que se ligam às manoses
• Recrutamento de C4, este se aproxima da
lectina e é clivado em C4b e C4a (livre)
• C4a recruta C2 que é clivado em C2b e
C2a
• Formação de C4bC2a - complexo C3
convertase