Farmacologia DISLIPIDEMIAS

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Farmacologia 
Farmacologia das Dislipidemias 
 
Imagem Objetivo: ​Compreender a terapia farmacológica para a hipercolesterolemia e a 
dislipidemia. 
Questões: 
1. Distinguir as classes farmacológicas empregadas no tratamento das dislipidemias.  
2. Discutir farmacoterapêutica dislipidêmica 
 
INTRODUÇÃO 
Biossíntese de colesterol 
 
 
O colesterol é obtido na dieta ou sintetizado por uma via que ocorre na maioria das células 
do corpo, mas em maior extensão nas células do fígado e do intestino. Sua síntese acontece 
em 4 estágios, sendo o primeiro responsável pela síntese do mevalonato. O precursor para a 
sintese de colesterol é o acetil-CoA, o qual pode ser produzido a partir de glicose. 
 
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Posteriormente, duas moléculas de acetil CoA formam o acetoacetil-CoA, o qual se 
condensa com outra molecula de acetil CoA para formar ​hidroximetilglutaril coenzima A 
(HMG-CoA). A redução do HMG-CoA produz mevalonato, que segue nos próximos passos até 
formar o colesterol. ​[essa redução do HMG-CoA-redutase, é o principal passo limitante da 
síntese de colesterol.]  
 
O colesterol é empacotado em quilomicron no intestino e em VLDL no fígado, e é 
transportado no sangue pelas lipoproteínas. Esses produtos seguem um passo a passo até que 
retornam ao fígado, onde são captados por endocitose.  
 
Metabolismo de lipoproteínas 
Antes de dar início ao assunto [farmacoterapia das dislipidemias] e como podem influenciar 
no metabolismo do colesterol é importante recordar sobre as lipoproteínas. 
 
As lipoproteínas são conjuntos macromoleculares que contêm lipídeos e proteínas. Os 
componentes lipídicos incluem o colesterol livre e esterifIcado, triglicerídeos e fosfolipídeos. 
Os disturbios metabólicos que envolvem elevações em qualquer espécie de lipoproteínas são 
denominados hiperlipoproteinemias ou hiperlipidemias. 
As lipoproteínas clinicamente importantes, listadas em ordem decrescente de 
aterogenicidade são: 
1. lipoproteína de baixa densidade (LDL) 
2. lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) 
3. quilomícron   
4. proteína de alta densidade (HDL). 
As lipoproteínas de alta densidade participam da retirada de colesterol da parede arterial e 
inibem a oxidação das lipoproteínas aterogênicas.  
 
 
 
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Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas e doenças genéticas relacionadas. Os algarismos romanos 
nos círculos brancos se referem a tipos genéticos específicos de hiperlipidemias resumidos na página 
seguinte. CM = quilomícrons, TG = triacilglicerol; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa; LDL = 
lipoproteína de baixa densidade; IDL = lipoproteína de densidade intermediária; apo Cll = 
apolipoproteína Cll encontrada nos quilomícrons e na VLDL. 
 
1.​ A mucosa intestinal secreta quilomícrons ricos em TG (produzidos principalmente 
a partir de lipídeos da dieta); o fígado secreta partículas de VLDL ricas em TG. Ambos vão 
para os capilares sanguíneos até atingir os tecidos periféricos. 
2. ​Lá, a lipase lipoproteica extracelular, ativada por apoproteínas CII, degrada TG em 
quilomicron e VLDL. Após a depleção dos triglicerideos há produção de IDL, e LDL. 
3.​ As LDL se ligam a receptores especificos nos tecidos extra-hepaticos e no fígado, onde 
sofrem endocitose, e posteriormente liberados como colesterol livre. 
4.​ Os quilomicrons remanescentes, advindos da ação da lipoprteína lipase, se ligam a 
receptores especificos no fígado, onde sofrem endocitose. 
 
Explicando… (pelo que eu entendi) 
1. Os lipídios exógenos, ou seja, advindos da dieta, passam pelo trato gastrointestinal e, lá a mucosa 
intestinal secreta quilomicrons, os quais transportantam triglicerideos de origem nutricional. Os QM 
percorrem o ducto torácico e dirigem-sem para a corrente sanguinea, assim como o VLVL. Entretanto, 
diferente dos quilomicrons, o VLDL é secretado pelo fígado e também exportam triglicerideos.  
2. Nos tecidos periféricos, a lipase lipoproteica extracelular, POR ATIVAÇÃO DA APOPROTEÍNA CII, 
degrada TG em VLDL e quilomicrons. A lipoproteina lipase gera a formação então de ácidos graxos 
livres para armazenamento no tecido adiposo e para oxidação em musculo cardiaco e esqueletico.  
3. A depleção dos triglicerideos produz IDL, e posteriormente, LDL, os LDL se ligam a receptores 
especificos nos tecidos extra-hepáticos e no figado onde sofrem endocitose. 
4. E os quilomicrons remanescentes, se ligam a receptores especificos no figado onde sofrem 
endocitose. 
 
** DE OUTRO SLIDE MAS QUE ENCAIXA AQUI: 
1. A PRESENÇA DE APOPROTEÍNAS CII NA VLDL ESTIMULA A LIPOPROTEINA LIPASE A A 
METABOLIZA-LA PRODUZINDO LDL. A MAIOR PARTE DOS IDL SE TRANSFORMA EM LDL. EXISTEM 
NA SUPERFÍCIE DA CÉLULA DO HEPATÓCITO RECEPTORES ESPECIFICOS PARA LDL. QUANDO ÀS 
LDL SÃO LIGADAS A ESSE RECEPTOR, SÃO TRANSPORTADAS PARA O CITOPLASMA, 
INCORPORADAS NOS LISOSSOMOS E SEPARADAS DO RECEPTOR. A CADA PARTICULA 
REMOVIDA, O COLESTEROL É DIIDROLISADO E LIBERADO COMO COLESTEROL LIVRE. ESSA 
LIBERAÇÃO DO COLESTEROL TEM 2 EFEITOS GRANDES NO METABOLISMO DO COLESTEROL: 
 
1) Se a concentração de colesterol aumenta, a sintese interna de colesterol diminui. 
2) Aumento nas concentrações de colesterol ​intracelular ​diminuem a transcrição do receptor 
LDL, levando à diminuição dos receptores da LDL na superficie dos hepatocitos. 
 
quanto menos receptores especificos de LDL temos, maior a quantidade de colesterol 
sanguineo. 
 
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As doenças cardíacas coronarianas [DCC] podem estar diretamente relacionadas com niveis 
elevados de LDL, colesterol e triglicerideos e com niveis baixos de HDL. Sendo assim, a 
diminuição do LDL é o objetivo principal do tratamento de redução de colesterol. Outros 
fatores de risco para DCC incluem fumo, hipertensão, obesidade, diabetes e mutações 
genéticas que comprometem o metabolismo das lipoproteínas, sendo - o mais comum - uma 
combinação de fatores genéticos e estilo de vida. 
 
Dislipidemias 
Segue algumas doenças/dislipidemias de causas genéticas relacionadas. 
 
TIPO I- HIPERQUILOMICRONEMIA FAMILIAR 
1.​ Hiperquilomicronemia massiva em jejum, e mesmo após ingestão normal de gorduras na 
dieta. Aumentando, consequentemente o nível plasmático de TG. 
2.​ Isso pode ocorrer devido deficiência de lipoproteína lipase ou apolipoproteina CII normal 
(raro). 
3. ​Não está associado a aumento de doenças coronarianas cardíacas. 
4.​ Tratamento: a) dieta pobre em gordura;  b) não há tratamento farmacológico eficaz 
 
 
TIPO IIA - HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 
1.​ LDL elevado com níveis NORMAIS de VLDL, devido a um bloqueio na degradação da LDL. 
Devido a um bloqueio na degradação da LDL. Isso resulta no aumento do colesterol 
plasmático, mas em níveis normais de TG. 
2. ​É causada por defeitos na síntese ou no processamento dos receptores de LDL. 
3. ​Causa grande aceleração de doenças cardíacas isquêmicas. 
4.​ Tratamento: a) dieta b) colestiramina e niacina ou uma estatina 
 
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TIPO IIB - HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA [MISTA] 
1.​ Igual ao LDL, exceto pelo fato que o nível de VLDL também está aumentado, resultando 
em aumento dos níveis plasmáticos de TG e colesterol.  
2. ​Causado pela produção excessiva de VLDL pelo fígado.  
3. ​Relativamente comum 
4.​ Tratamento: a) dieta; b) colestiramina e niacina ou uma estatina [semelhante ao do IIA] 
 
 
TIPO III - DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIAR 
1. ​Concentração séricas de IDL, aumentadas, resultando em aumento dos níveis de TG e 
colesterol. 
2.​ A causa é a produção excessiva ou a pouca utilização de IDL devido à apolipoproteína E 
mutante.  
3.​ Nos pacientes de meia idade desenvolvem-se xantomas e doenças vasculares aceleradas.  
4.​ Tratamento: a) dieta; b) o tratamento farmacológico inclui niacina, fenofibrato 
ou uma estatina. 
 
7TIPO IV - HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR 
1.​ Os níveis de VLDL estão aumentados, ao passo que os LDL estão normais ou diminuídos, 
resultando em niveis normais ou elevados de colesterol e niceis muito elevados de TG 
circulante. 
2. ​A causa é a produção excessiva e/ou diminuição da remoção de TG da VLDL do soro. 
3.​ É uma doença relativamente comum. Apresenta poucas manifestações clínicas além da 
aceleração de doença cardíaca isquêmica. Pacientes portadores desse distúrbio 
frequentemente são obesos, diabéticos e hiperucêmicos.  
4.​ Tratamento: a) dieta; b) o tratamento farmacológico inclui niacina e/ou 
fenofibrato. 
 
 
TIPO V - HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR MISTA 
1.​ Níveis séricos de VLDL e quilomicrons elevados, LDL normal ou reduzida. Isso resulta na 
elevação dos níveis de colesterol e na grande elevação de TG. 
2. ​A causa é o aumento na produção ou a redução na depuração da VLDL e dos 
quilomicrons. Em geral, é um defeito genético. 
3. ​Ocorre mais comumente em adultos obseos e/ou diabéticos. 
4. ​Tratamento: a) dieta; b) se necessário, o tratamento inclui niacina e/ou 
fenofibrato ou uma estatina. 
 
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Farmacoterapia da dislipidemia 
O reconhecimento da dislipidemia como fator de risco levou ao desenvolvimento de 
fármacos que modificam os níveis de colesterol. 
 
A decisão quanto ao uso de terapia farmacológico para hiperlipidemia baseia-se no defeito 
metabólico especifico e no seu potencial de causar aterosclerose ou pancreatite.  
Entretanto, a dieta deve ser mantida para a obtençao de todo o potencial do esquema 
farmacológico.  
 
INIBIDORES COMPETITIVOS DA HMG-COA REDUTASE (“ESTATINAS”) 
[lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pitavastatina] 
Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) coenzima A (CoA) redutase 
(mais conhecidos como estatinas) reduzem os níveis elevados 
de colesterol de LDL, resultando em redução substancial de eventos 
coronarianos e de morte por DCC. Esse grupo de fármacos anti-hiperlipêmicos 
inibe o primeiro passo da síntese do colesterol, que envolve 
ação enzimática, constituindo o tratamento de primeira escolha e o mais 
eficaz para pacientes com colesterol LDL elevado. 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
1.​ ​Inibidores competitivos da HMG-CoA redutase ​- 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) coenzima A 
(CoA) redutase = Esses compostos são análogos estruturais da HMG-COA REDUTASE, a qual 
medeia a primeira etapa comprometida da sintese de colesterol. Sendo assim, esses 
medicamentos competem efetivamente para inibir a HMG CoA redutase, a etapa limitante 
da síntese do colesterol, em que há transformação de HMG-CoA em mevalonato, o que 
consequentemente reduz a sintese de colesterol. 
 
 
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2. Aumento nos receptores de LDL​. O esgotamento do colesterol intracelular leva a célula a 
aumentar na superfície o número de receptores específicos de LDL que podem ligar o LDL 
circulante e internalizá-lo.  
 
Assim, o resultado final é a redução do colesterol plasmático, tanto pela diminuição de sua 
síntese como pelo aumento do catabolismo do LDL 
 
 
 
 
 
 
 
 
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EFEITOS ADVERSOS 
a. ​Fígado​. Anormalidades bioquímicas na função hepática ocorreram com o uso de 
inibidores da HMG CoA redutase. Assim, é prudente avaliar a função hepática e mensurar 
periodicamente os níveis plasmáticos de transaminase. Eles retornam ao normal com a 
suspensão do fármaco. (Nota: a insuficiência hepática pode causar acúmulo do fármaco.) 
b. ​Músculo​. Raramente foram relatadas miopatia e rabdomiólise (desintegração ou 
dissolução do músculo). Na maioria desses casos, os pacientes sofriam de insuficiência renal 
ou estavam recebendo ciclosporina, itraconazo/, eritromicina, genfibrozila ou niacina. c. 
Interações farmacológicas.​ Os inibidores da HMG CoA redutase podem aumentar os níveis de 
varfarina. Dessa forma, é importante avaliar frequentemente a relação normalizada 
internacional (INR). 
d. ​Contraindicações​. Esses fármacos são contraindicados durante a gravidez e a lactação. 
Eles não devem ser utilizados em crianças e adolescentes 
 
 
 
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NIACINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIBRATOS 
 
 
 
 
 
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RESINAS 
 
 
TABELAS DOS SLIDES 
 
 
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A regulação da síntese é feita nos seus passos iniciais, por vários mecanismos operados sobre 
a HMG-CoA redutase, que controlam a sua quantidade e atividade. A atividade da enzima é 
regulada por um mecanismo de inibição retroativa pelo mevalonato (produto imediato), e 
 
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pelo colesterol (produto final), e também pela sua fosforilação, feita pela HMG-CoA redutase 
cinase. Este último processo é desencadeado pela ação do glucagon e glicocorticoides. Já 
a insulina e o hormônio da tireoide promovem o processo inverso, estimulando a atividade da 
enzima.