SLIDE Injetáveis

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE 
DEPARTAMENTO DE FARMÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Rio de Janeiro
2021
Francisco Alexandrino Jr.
2
São preparações estéreis, livres de pirógenos, destinadas
à administração parenteral. 1
Grego para enteron, fora do intestino 2
Pirógeno ou endotoxina bacteriana, são produtos do
metabolismo de microrganismos (Ex.: LPS). 1
1 Allen Jr, L. V. e H. C. Ansel. Parenterals. In: (Ed.). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2014. Parenterals
2 Akers, M. J. Parenteral Preparations. In: L. A. Felton (Ed.). Remington: Essentials of Pharmaceutics: Pharmaceutical Press, 2013. Parenteral Preparations
Na prática o termo administração parenteral é comumente 
usado para designar a administração por injeção 
3
• Intra-Raquidiana
• Intra óssea
• Intra Cárdica
• Intratecal
• Intravítrea
• Intracerebroventricular
• Intra-articular
4
Baixa estabilidade Absorção Errática
Efeito de 1ª passagem Efeito Imediato Efeito prolongado
Administração inviável
https://bit.ly/3r392gC https://bit.ly/36qmB1Y
5
Precisão na dose 
Evita 1ª passagem hepática
Efeito (rápido ou lento)
Elevada absorção
Possibilidade de ação local 
Desconforto (Dor)
Risco de Infecção
Difícil controle após ad.
Mão-de-obra qualificada
Custo de produção elevado
Risco de tombo/ abscesso
6
Pequena Escala 
RDC Nº 67/07 
Larga Escala
RDC Nº 301/19 
https://bit.ly/3oxfn24 https://bit.ly/39t1wFJ
7
Esterilização Terminal Produção Asséptica
https://bit.ly/3c7tAjZhttps://bit.ly/3t9YwWC
8
Soluções
Suspensões
Emulsões
Pós para reconstituição
Veículo
Água 
Miscíveis em água 
Etanol
Polietileno glicol 400
Propileno glicol
Imiscíveis em água 
Óleo de coco
Óleo de algodão
Óleo de amendoim
Excipientes
↑ Solubilidade do P.A.
Tonicidade
Estabilidade Química
Interações embalagem 1ª 
ᴓ crescimento Microbiano
Retardar a liberação 
Classificação
Pequeno Volume 
Grande Volume 
AKERS, M. J. Parenteral Preparations. In: 1 (Ed.). Remington - Essentials of Pharmaceutics: Pharmaceutical Press, 2013. cap. 26, p.495 - 532.
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Via de Administração
A via de administração influenciará diretamente nas características da formulação
Administração IV→ Soluções aquosas
Suspensões parenterais → SC ou IM
Veículo aquoso ou oleoso. Assim como soluções oleosas
Volume a ser administrado
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
Início e duração da ação
Absorção de soluções aquosas adm. IM ou SC > sol. oleosas 
10
Propriedades Físico-Químicas do P.A.
Solubilidade
Elevada
Moderada
Baixa
Apropriado para soluções
Cossolventes → Soluções
Suspensões
Risco de 
Recristalização
Apropriado para Suspensões
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
Polímeros Hidrofílicos 
Ex.: Polivinilpirrolidona
Tensoativos
Ex.: Tween 20 
Complexação
Ex.: Ciclodextrina
Cossolvente
Ex.: Propilenoglicol
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Propriedades Físico-Químicas do P.A.
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
Suspensões
Grau de cristalinidade
≠ polimorfo ↔ ≠ dissolução ↔ absorção
Solubilidade X Tipo de Sal
https://bit.ly/3co3mtp
Haloperidol < 0,1 mg/mL
Cloridrato ≅ 3 mg/mL
Ác. Láctico ou tartárico
≅ 5 mg/mL
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Tamanho de Partícula
Equação Noyes–Whitney
Velocidade de Dissolução
https://bit.ly/2L9uPEc
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
Equação Stokes
Estabilidade Física da Suspensão
Vs = velocidade de sedimentação
g = aceleração da gravidade
ρp = densidade das partículas
ρf = densidade do fluido
r = raio das partículas
h = Viscosidade do fluido
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Tamanho de Partícula
Velocidade de Dissolução
Estabilidade Física da Suspensão
Ação
Ex.: 
Propionato de testosterona 
https://bit.ly/3j0l0ES
Suspensão 
IM → 40 – 100 mm → Ação 8 dias 
IM → 50 – 200 mm → Ação 12 dias 
IM → 50 – 200 mm → Ação 20 dias 
https://bit.ly/2YHNlqt
Isobutirato de testosterona 
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
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Tamanho de Partícula
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
https://bit.ly/3j0qQ9thttps://bit.ly/3ozt4Oe
Tomboflebite Embolia Pulmonar
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Controle do pH
Solubilidade do P.A.
1. AVDEEF, A. Solubility. In: (Ed.). Absorption and Drug Development: Solubility, Permeability, and Charge State. 1: Wiley-Interscience, 2003. cap. 6, p.91 - 115. 
2. ZHOU, D.; PORTER, W. R.; ZHANG, G. G. Z. Drug Stability and Degradation Studies. In: (Ed.). Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory & Practice. 2: Academic Press 2017. 
cap. 5, p.113-150.
Estabilidade Química do P.A.
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Controle do pH
Tolerância à infusão.
pH 7,35 – 7,45
https://bit.ly/3aeh6Eu
Exceções
Água < 0,1 mg/mL
pH ≤ 3 = 5 mg/mL
↓Capacidade tampão
TUBIC-GROZDANIS, M.; KRÄMER, I. Parenteral. In: BOUWMAN-BOER, Y.;FENTON-MA, V. I., et al (Ed.). Practical Pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use 
of Medicinal Products. 1: Springer, 2015. cap. 13, p.265 - 300. 
Ex.:
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Conservantes
Frascos multidose precisam conter conservantes
As formulações não foram submetidas à esterilização terminal
Parabenos ↔ Tensoativo
Conservante ↔ Embalagem
Ex.: Fenóis ↔ borracha
Conservante ↔ Emulsão (FO)
JONES, D. Parenteral formulations. In: (Ed.). Pharmaceutics –Dosage Form and Design. London, UK: Pharmaceutical Press, 2008. cap. 5, p.103 - 134. (FASTtrack).
https://bit.ly/2NRe1To
18
Endotoxinas e Pirógenos
Assim como estéreis, as formulações precisam ser livres de pirógenos e endotoxinas
AKERS, M. J. Parenteral Preparations. In: 1 (Ed.). Remington - Essentials of Pharmaceutics: Pharmaceutical Press, 2013. cap. 26, p.495 - 532.
A presença no produto acabado indica manipulação em condições controladas
inadequadamente
https://bit.ly/36syB2F
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Endotoxinas e Pirogênios
Uma vez presente, não é possível remover sem afetar negativamente à formulação
https://bit.ly/3aq9uiu https://bit.ly/3tmXirohttps://bit.ly/3j1dolLhttps://bit.ly/3cnRfwB
Estratégias para degradação ou remoção
AKERS, M. J. Parenteral Preparations. In: 1 (Ed.). Remington - Essentials of Pharmaceutics: Pharmaceutical Press, 2013. cap. 26, p.495 - 532.
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Antioxidantes
Inibir ou reduzir a oxidação do P.A.
TUBIC-GROZDANIS, M.; KRÄMER, I. Parenteral. In: BOUWMAN-BOER, Y.;FENTON-MA, V. I., et al (Ed.). Practical Pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use 
of Medicinal Products. 1: Springer, 2015. cap. 13, p.265 - 300. 
Sofrem degradação oxidativa
Fenotiazinas
Catecolaminas
Morfina
Antifúngicos Poligênicos 
Esteroides
Mecanismo 
Previne formação de radicais livres
Ex:. Hidroxitolueno butilado (BHT)
↓ Potencial redox que o P.A.
Ex:. Metabissulfito de sódio
EDTA ↑ eficácia
↓ [cátions] 
Remover O2 → 
Borbulhamento N2
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Ajuste da Tonicidade
A quantidade de pressão necessária
para interromper a osmose é conhecida
como pressão osmótica
A pressão osmótica exercida pelas partículas em solução,
sejam elas moléculas ou íons, é determinada pelo número
dessas partículas por unidade de volume de líquido, e não
pela massa das partículas
1 mol de glicose (180g) em 1L de água 
1 mol de sacarose (320g) em 1L de água 
0,5 mol de NaCl (29,22g) em 1L de água 
=
=
1. HALL, J. E. Transport of Substances Through Cell Membranes. In: (Ed.). Guyton and HallTextbook of Medical Physiology. 12ª: Elsevier, 2011. cap. 4, p.45 - 56.
2. THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
22
Ajuste da Tonicidade
Osmolaridade ≠ Tonicidade
Osmolaridade refere-se à quantidade de partículas osmoticamente ativas em uma solução
A tonicidade de uma solução depende de sua concentração de solutos impermeantes
Soluções com a mesma osmolaridade que a célula são ditas isosmóticas, independentemente
do soluto poder permear à membrana celular.
1. HALL, J. E. Transport of Substances Through Cell Membranes. In: (Ed.). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 12ª: Elsevier, 2011. cap. 4, p.45 - 56.
2. TUBIC-GROZDANIS, M.; KRÄMER, I. Parenteral. In: BOUWMAN-BOER, Y.;FENTON-MA, V. I., et al (Ed.). Practical Pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use 
of Medicinal Products. 1: Springer, 2015. cap. 13, p.265 - 300. 
Sangue ≈ 291 mOsm/L
Ex.:
Nitroglicerina alcoólica (10mg/g) → 90 %v/v etanol (1.800 mosmol/L)
Hiperosmótica e Hipotônica 
(etanol é permeável )
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Ajuste da Tonicidade
Formulações parenterais com tonicidade diferente da fisiológica podem causar flebite e irritação, 
especialmente aquelas com ↑ tempo de contato (ex.: IM, SC) 
TUBIC-GROZDANIS, M.; KRÄMER, I. Parenteral. In: BOUWMAN-BOER, Y.;FENTON-MA, V. I., et al (Ed.). Practical Pharmaceutics - An International Guideline for the Preparation, Care and Use 
of Medicinal Products. 1: Springer, 2015. cap. 13, p.265 - 300. 
https://bit.ly/36tle2a
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Ajuste da Tonicidade
A pressão osmótica, ↓pressão de vapor, ↓ ponto de congelamento e ↑ ponto de ebulição são
propriedades coligativas e dependem no N° de partículas e não da massa do soluto
Método do abaixamento do ponto de congelamento
Ponto de congelamento do 
sangue é -0,52 ºC
1. Percentual do P.A. na formulação;
2. Verifique o ponto de congelamento para solução 1% de P.A. (Tabela);
3. Calcule o abaixamento crioscópico causado pela concentração prescrita;
4. Subtraia esse valor do congelamento desejado (0,52°C);
5. Escolha o soluto desejado para ajustar a tonicidade;
6. Verifique o ponto de congelamento para solução 1% desse soluto (Tabela);
7. Calcule a concentração necessária para fornecer a diferença no
abaixamento do ponto de congelamento;
8. Determine a massa necessária do soluto (em gramas) para a quantidade
desejada de solução.
Ponto de congelamento de 
uma solução 1% de P.A.
THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
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Ajuste da Tonicidade
Método do abaixamento do ponto de congelamento
THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
Sulfato de atropina 2%
Prepare uma solução isotônoca com ácido bórico (qsp 15 mL)
1. Concentração 2%;
2. Tabela ( Atropina 1% → 0,07°C);
3.
𝟏%
𝟎,𝟎𝟕
=
𝟐%
𝒙
= 0,14°
4. 0,52 – 0,14 = 0,38°C
5. Isotonizante: Ac. Bórico;
6. Tabela ( Ac. Bórico 1% → 0,29°C);
7.
𝟏%
𝟎,𝟐𝟗
=
𝒙
𝟎,𝟑𝟖
= 1,3%
8.
𝟏,𝟑𝒈
𝟏𝟎𝟎𝒎𝑳
=
𝒙
𝟏𝟓 𝒎𝑳
= 0,195g
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Ajuste da Tonicidade
Método do Equivalente de cloreto de sódio
THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
Solução 0,9% de NaCl é Isotônica 
1. Calcule a quantidade em gramas do P.A. em solução;
2. Verifique a massa em gramas de NaCl equivalente a 1g de P.A. (Tabela);
3. Calcule a massa em gramas de NaCl equivalente a massa em gramas de P.A. na solução;
4. Calcule a quantidade em gramas de NaCl para preparar o volume desejado de solução
isotônica do P.A.;
5. Subtraia a massa de NaCl equivalente à massa do P.A. (item 3) da massa de NaCl que
seria necessária para tornar a solução isotônica;
6. Adicione essa quantidade de NaCl à solução.
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Ajuste da Tonicidade
Método do Equivalente de cloreto de sódio
THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
Sulfato de atropina 2%
Prepare uma solução isotônoca com cloreto de sódio (qsp 15 mL)
1.
𝟐𝒈
𝟏𝟎𝟎 𝒎𝑳
=
𝒙
𝟏𝟓 𝒎𝑳
= 0,3g;
2. Tabela ( Atropina 𝑬𝑵𝒂𝑪𝒍
𝟏% → 0,13);
3.
𝟏𝒈 𝒅𝒆 𝒂𝒕𝒓𝒐𝒑𝒊𝒏𝒂
𝟎,𝟏𝟑 𝒅𝒆 𝑵𝒂𝑪𝒍
=
𝟎,𝟑 𝒅𝒆 𝒂𝒕𝒓𝒐𝒑𝒊𝒏𝒂
𝒙 𝒈𝒅𝒆 𝑵𝒂𝑪𝒍
= 0,039g de NaCl
4.
𝟎,𝟗 𝒈𝒅𝒆 𝑵𝒂𝑪𝒍
𝟏𝟎𝟎 𝒎𝑳
=
𝒙
𝟏𝟓 𝒎𝑳
= 0,135 g de NaCl
5. 0,135g – 0,039g = 0,096g de NaCl
6. Adicione essa quantidade de NaCl à solução
1g de Atropina equivale a 0,13g de NaCl
Se o NaCl disponível for em solução 0,9%?
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THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. Cálculos de Isotonicidade. In: (Ed.). A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. 3ª. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 11, p.147 – 154.
29
Wu, L., J. Zhang, et al. (2011). "Physical and chemical stability of drug nanoparticles." Advanced Drug Delivery Reviews 63(6): 456-469.
Interações eletrostáticas Teoria DLVO
Derjaguin, Landau, Verwey, and Overbeek