Tratamento da Ansiedade com Ansiolíticos

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ANSIOLÍTICOS
· Hoje os antidepressivos são a 1ª linha no tratamento da ansiedade: IRSN e ISRS
· Perigo dos BZD é a dependência química(tarja preta)
· Antagonistas beta-adrenérgicos são usados pontualmente devido aos seus E.A como hipotensão, ou seja, apenas BZD e antagonistas beta-adrenérgicos são utilizados no tratamento agudo.
· Anti-histamínicos foram utilizados mas hoje não mais, apenas hidroxizina é utilizada em pacientes que não podem tomar os outros tipos de ansiolíticos(como os pacientes com histórico de abuso de substâncias, os quais os BZD são contraindicados)
· Ansiedade patológica: É a partir do momento que ela se torna desproporcional a uma ameaça que ela não é reconhecida. Vêm com desonforto e alterações somáticas manifestas.
· Substância cinzenta periaquedutal: Ao fazer a estimulação elétrica dessa região de gatos os animais tinham uma reação como se foss da síndrome de pânico
· Hipotálamoventromedial: Pequena subregião do hipotálamo, ao fazer uma estimulação elétrica dessa região os pacientes apresentam a expressão facial de medo e pânico. Com isso, temos certas regiões do sistema límbico que estão hiperativas durante a ansiedade.
· A ansiedade é benéfica para o nosso organismo como mostrado nessa curva bifásica. A medida que vamos aumentando o grau de ansiedade aumenta também as nossas funções executivas(desempenho intecletual). Em linhas gerais, a primeira etapa dessa curva, a preocupação em certas doses mobiliza certos mecanismos do SNC que mantém o paciente em alerta, atenção melhorada. Todas as pessoas apresentam ansiedade normal, entretanto, quando ultrapassa uma limite a pessoa no item 3 começa a ter uma queda na eficiência, se torna ANSIEDADE PATOLÓGICA.
· Gabaérgicos estão sendo substituidos por fármacos relacionados ao NA e 5-HT, não são mais 1ª escolha para tratamento de ansiedade. Os fármacos de 1ª linha são justamente os antidepressivos.
· BZD tem a vantagem de aliviar rapidamente a síndrome do pânico 
· Hoje tem um enantiomero da cetamina para tratamento ansiolítico
· Ansiolíticos são considerados apenas benzodiazepínicos e a Buspirona. Apesar de antidepressivos serem 1ª linha hoje não são considerados ansiolíticos.
BENZODIAZEPÍNICOS
· São muito utilizados pois atuam nas sinapses gabaérgicas, logo tem ação muito rápida.
· OBS: ANTIDEPRESSIVOS SÃO 1ª ESCOLHA, ANTIDEPRESSIVOS 3-4 SEMANAS PARA FAZER EFEITO. NÃO SÃO CLASSIFICADOS COMO ANSIOLÍTICOS.
· Os BZD também promovem relaxamento muscular, propriedades anticonvulsivantes, sedação, hipnose. Esses efeitos variam conforme a subunidade do receptor, ALFA1 ou ALFA2. Os BZD também prejudicam o desempenho cognitivo e a memória, também podem promover adicção.
· Estressores leva a uma hiperestimulação da amigdala que aumenta a liberação de cortisol no corpo. Por outro lado, tem uma outra região importante que inibe a estimulação do eixo HPA, que é o hipocampo. Vários tipos de transtorno de ansiedade existe um aumento do eixo HPA, que libera de forma edemasiada cortisol que promove morte neuronal no hipocampo. Por que o eixo nos transtorno de ansiedade está sempre estimulado? Pois o hipocampo ao invés de fazer o feedback negativo para controlar a hiperestimulação, como está ocorrendo morte no hipocampo ele perde a capacidade de inibir essa estimulação que o eixo HPA vem sofrendo.
· A partir da amidala também existem projeções para as projeções simpáticas, isso explica por que o paciente com síndrome do pânico tem a sensação iminente de morte e taquicardia. A Amidala tem projeções para o locos ceruleus e na divisão simpática.
· A vantagem dos BZD na síndrome do pÂnico é que basta o paciente tomar um comprimido que ele inibe as regiões da amigdala, visto que eles possuem VOC Cl- que ao se abrirem entra Cl e inibe a célula.
· Eles são chamados de benzodiazepínicos pois eles possuem um anel benzeno acoplado a um benzeno.
· Tarja preta será explicada mais a frente
· Tem que tomar cuidado pois a prescrição pode levar a dependência química.
· Diazepam, rivotril(clonazepam), midazolam(insônia).
INDICAÇÃO CLÍNICA
· A importância na clínica, jsutificando sua alta utilização, é a vantagem dos BZD, os quais tratam vários tipos de transtornos de ansiedade.
· Existe uma constelação de transtornos de ansiedade. A vantagem dos BZD é tratar todas exceto as FÓBIAS ESPECÍFICAS, como um paciente que tem medo de barato, eitrofobia.
· BZD agé no sistema GABAérgico. Ácido gama amino-butilico, ele é proveniente do glutamato(excitatório) que é convertido pela ácido glutamico descarboxilase produzindo o GABA.
· GABA = Ácido Gama-aminobutírico
CARACTERÍSTICAS DO RECEPTOR RGABA-A
· Benzodiazepinicos aumentam a hiperpolarização, levando a depressão do SNC. O receptor GABAa é formado pela combinação de várias subunidades, 1alfa, 2beta 1 gama. Para o receptor GABAa funcionar ele precisa dessa combinação(1alfa,2beta,1gama). O GABA se liga no sítio ortostérico, que é onde o NT se liga no receptor. Sítios de modulação alostérica é onde o BZD se liga(SÍTIO ALOSTÉRICO).
· O BZD se liga no seu sítio de modulação alostérica, ao se ligar nesse sítio, o simples fato disso altera a afinidade do NT GABA pelo seu respectivo sítio. Ou seja, o GABA na presença do BZD se torna com maior afinidade, consequentemente aumentando a abertura do VOC Cl-, intensificando sua entrada e levando a hiperpolarização. ELE AUMENTA A FREQUÊNCIA DE ABERTURA DOS VOC Cl-
· ANTÍDOTO DOS BZD É O FLUMAZENIL!!!!!!!
· MIORRELAXANTE CENTRAL, NÃO PERIFÉRICO NA JNM
· Esse mesmo sítio de ligação ALOSTÉRICO possui ligação para os barbitúricos(tiopental, pentobarbital), também para o etanol.
· Temos diversos subtipos de receptores GABAa, com diversas combinações dessa unidade que vimos. Ele chama a importância para um subtipo de receptor gaba a que tem em sua constituição ou ALFA1 ou ALFA2.
· Ansiolítico: Alguns fármacos BZD melhoram apenas a ansiedade ou fobia social, i.e, como o ALPRAZOLAM, pois tem PREDOMÍNIO ALFA2.
· Sedação(hipnótica): Fármacos altamente hipnóticos tem um predomínio de ação(midazolam exemplo) pois atua melhor num subtipo de receptor a UNIDADE ALFA1(mais presents no centro do sono no tronco cerebral).
· Depende do fármaco, do que o clínico almeja. Por exemplo, midazolam não consegue não ter sedação, logo, tem que dissociar cada fármaco em uma categoria ampla dentro de uma característica farmacodinâmica.
· Alfa 1: Envolvidos na modulação do sono. Isso é relevante pois dispomos de fármacos BZD que possui maior afinidade pelos receptores GABAa alfa-1. Embora BZD sejam uma categoria ampla, dispõe-se de diversos medicamentos que compõem essa categoria e diferem entre eles. Existem aqueles que tem predomínio de ação ansiolítica que atuam em um receptor GABAa na subunidade alfa2.
· Na clínica conseguiu dissociar BZD fortemente hipnóticos, que são destinados a tratamento da insônia, de BZD que visam apenas tratar a ansiedade(alfa2).
· Cérebro não foi econômico em expressar diversos domínios, alfa1-6, beta1-3, gama, e assim por diante. Com isso, forma-se diferentes combinações e subtipos de receptores GABAa.
· De 60% dos receptores GABA no cérebro são constituídos de alfa1,beta2 e gama 2. Esses receptores estão mais localizados nas regiões do centro do sono, e existem BZD que atum neles por mais afinidade, por isso são hipnóticos. Midazolam é utilizado como anestésico, endoscopia, etc..., por ter mais afinidade por estes receptores.
· Cerca de 15-20% dos receptores GABA são compostos por 2alfa2, 2beta3, 1gama2.
· A importância disso é, pois, caso um psiquiatra receite um midazolam(BZD com maior afinidade por alfa1) para um adolescente com sindrome do pânico, ele irá prejudicar o rendimento escolar do jovem, pois esse fármaco tem um ação sedativa e a pessoa pode ficar cansada/indisposta.
· Mecanismo de Ação: Os BZD fazem modulação alostérica positiva, ou seja, a deflexão provocada pelo GABA é mais forte quando existe essa modulação do BZD.
· 3º efeito da linha acima: Caso conseguissemos tirar o GABA do cérebro humano e fosse administrado um BZD, NADA aconteceria pois ele apenasmodula a ação do GABA, sem a presença do GABA ele não exerce nenhuma função no cérebro
· Barbitúricos aliviam os sintomas da síndrome do pânico muito rápido, assim como os BZD, entretanto isso estava levando diversos pacientes a óbito pois a janela terapêutica dos barbitúricos são bem mais curtas, logo poderia levar a intoxicação e cessação do reflexo respiratório no bulbo. Já os BZD já são mais difícies de acontecer isso, geralmente acontece em associações medicamentosas.
· Barbitúricos geralmente são utilizados na anestesia geral, entretanto, a depressão do SNC é bem superior quando comparada aos BZD, isso por que eles aumenta o tempo e abertura do VOC CL-, ou seja, o canal de cloreto fica “paralisado no tempo”, com isso, o influxo de Cl- é muito maior e a depressão também(isso justifica o baixo índice terapêutico dessa classe)
· Já os BZD aumentam a frequência de abertura do VOC Cl-, diminuindo o grau de depressão do SNC quando comparados aos barbitúricos.
· Ao se comparar, no gráfico da imagem acima, o GABA na presença do barbitúrico a entrada de Cl- é BEM SUPERIOR, quando comparado ao midazolam. Com isso, dificilmente você gera depressão respiratória utilizando BZD ao invés de barbitúricos.
· Por que os BZD são amplamente utilizados na prática clínica? Pois eles possuem um amplo espectro de ação. Podem ser utilizados como ansiolíticos(exceto das fobias específicas), podem promover amnésia(do tipo anterógrada, o paciente esquece tudo que acontece após a introdução do fármaco, tem uma relevância clínica em termos de indicação, que é apagar certos eventos aversivos da nossa memória para evitar transtornos futuros e gerar medo ao próprio médico – avental branco – do procedimento, etc..., essa ação acontece na amígdala e hipocampo)
· OBS: Entretanto, existe o boa noite cinderela, muitas pessoas para cometer estupro/abuso sexual utilizam dessa propriedade para cometer seus crimes. - Flunitrazepam
· Os BZD, alguns deles, também exercem fortes atividades hipnosedativas e são utilizados no tratamento da insônia, atuando basicamente na formação reticular(SARA no tronco cerebral) e exerce suas propriedades indutoras do sono.
· Outra característica é o uso dos BZD devido a suas propriedades anticonvulsivas, as convulsões ocorrem quando ocorre sobreposição das propriedades excitatórias no SNC superando o GABA, se tem aumento da atividade glutamatérgica diante de uma baixa atividade gabaérgica a pessoa apresenta quadro convulsiva. Pode ser utilizado para interromper uma crise convulsiva(diazepam IV) ou para um paciente com crises convulsivas recorrentes(epilepsia) e faz-se um tratamento recorrente com esses fármacos.
· Também está relacionado a reações adversas que tem sua utilidade na pré-anestesia, que é a capacidade dos BZD de provocar efeito miorrelaxante. Tem propriedade semelhante a dos BNM, entretanto a do BNM é na junção NM, que é diferente dos BZD que atuam na MEDULA ESPINHAL(que faz parte do SNC – rica em receptores GABAa). Na pré-anestesia isso é bom, agora usar isso em pacientes que operam máquinas grandes, dirigir automóveis(CONTRAINDICAÇÃO, OS REFLEXOS FICAM COMPROMETIDOS).
· BZD ansiolíticos: Alprazolam, Bromazepam, Clonazepam, Diazepam (A,B,C,D). Atuam no GABAa Alfa 2(Estão localizados mais no sistema límbico, relacionado a emoções e que controlam a ansiedade)
· BZD Hipnóticos: Estazolam, Flunitrazepam e Midazolam( E, F, M). Atuam no alfa1 que estão mais localizados no centro do sono. Midazolam é o único dos hipnóticos que tem t ½ em torno de 1,5-2,5hrs, logo em procedimentos que são rápidos não pode-se botar um hipnótico com longo t1/2 para o paciente demorar a recuperar.
· Grande parte dos BZD produzem metabólitos ativos intensificando a ação da molécula original. Muitas vezes produzem o nordiazepam(ou desmetildiazepam – elevado t ½ e ativo).
· Lorazepam é amplamente indicado para idosos pois ele já é conjugado para ser eliminado, tem um t ½ elevado mas não possui metabólitos ativos.
· Memorizar o tempo de meia-vida do midazolam, é o único da lista com t ½ extremamente curto. O triazolam apesar de ter t ½ parecido com o midazolam, ELE NÃO ESTÁ DISPONÍVEL DO BR.
Flunitrazepam: É o boa noite cinderela
EFEITOS ADVERSOS
· Sedação, hipnose, perda de memória(AMNÉSIA ANTERÓGRADA), defícit cognitivo,
· OBS: Amnésia retógrada é apagar memórias anteriores a administração do fármaco.
· Em idosos aumenta o risco de queda
· Efeito paradoxal: Não é comum, quando ocorre normalmente é em crianças e idosos, ao invés de ficar calmo eles podem ficar extremamente agitados. Não se sabe ao certo o efeito adverso dessa reação, acredita-se que em crianças o cérebro, por ainda estarem em neurodesenvolvimento, o efeito pode ser contrário. Já nos idosos é o contrário, o cérebro está em neurodegeneração e pode exercer resposta exacerbada.
· Potencialização: Já ficou claro que não se pode administrar qualquer droga depressora do SNC com BZD, pode gerar depressão respiratória
· Tolerância: Paciente começa com uma dose, durante um tempo funciona e depois para de exercer efeito. Isso acontece mais com os fármacos HIPNÓTICOS, pois os receptores constituídos com maior quantidade de subunidades Alfa 1 tem mais sensibilidade a desenvolvimento da tolerância.
· Via endovenosa: Particularidade, existem ampolas de diazepam e lorazepam para intervenção de uma crise convulsiva, para sedação/tranquilizar o paciente. Essas ampolas apresentam uma substância chamada de adjuvante farmacêutico que é o propileno glicol(é incorporado nas ampolas junto a esses BZD) para aumentar a solubilidade é propiciar a injeção IV. O propileno glicol é um álcool que gera irritabilidade no local de infusão, por isso ao fazer a infusão tem que ser o mais lenta possível, mesmo assim gera irritabilidade, pode gerar dor e tromboflebite.
· Não pode ser utilizado em gestantes, relatos de má formação craniofacial
· Tempo de ação com retardo(pode levar a acidentes)
· Risco de adicção: Ao se receitar BZD tem que tomar cuidado, TORNAR O PACIENTE DOENTE, se não cuidar dele ele pode evoluir para um transtorno psiquiátrico chamado dependência química.
· RETIRADA DEVE SER FEITA COM DESMAME, PODE INCLUIR AUMENTO DA ANSIEDADE E CONVULSÕES SE RETIRADO DE FORMA ABRUPTA
ISRS e IRSN
· ISRS e venlafaxina são o tratamento de 1ª linha como ansiolíticos
· Possuem efeitos apenas em tratamento crônico(3-4 semanas), para agudo são os BZD 
· Utilizados no TOC, transtorno do pânico, ansiedade generalizada e fobias sociais
· Mecanismo de ação: Receptores 5-HT estão envolvidos no locus ceruleus e amigdala, que são estruturas envolvidas na gênese da ansiedade. 5-HT2 e 5-HT3 também são receptores envolvidos na ansiedaed.
· OBS: GERALMENTE O PACIENTE TENDE A TER UM AUMENTO DA ANSIEDADE NO INÍCIO DA TERAPIA COM ESSES FÁRMACOS
· OBS2: OS PACIENTES COM ANSIEDADE SÃO PROPENSOS A DESENVOLVEREM REAÇÕES GRAVES APÓS A SUSPENSÃO DE MEDICAMENTOS COMO VENLAFAXINA E PAROXETINA(Meia-vida curta, síndrome da abstinência), POR ISSO DEVE-SE FAZER O DESMAME.
BUSPIRONA
· Houve a tentativa de utilização desse fármaco em diversas situações de ansiedade, como transtorno do pânico. Por isso é utilizada apenas no tratamento de transtorno de ansiedade generalizada(TAG).
· TAMBÉM FUNCIONA APENAS NO TRATAMENTO CRÔNICO(Como os ISRS)
· Baixo efetivo sedativo
· Menor interação com o álcool etílico. É contraindicado, mas caso o paciente resolva tomar álcool ele não vai ter essa exacerbação da depressão do SNC quando comparado aos BZD.
· Efeitos Adversos: Tontura, cefaléia, náuseas e enjôos. Normalmente acontecem apenas no início da terapia, tendem a desaparecer com o tratamento crônico.
· Não tem ação rápida, demora pra ter efeito e aliviar a sua sintomatologia. Isso é associado a teoria envolvendo seu mecanismo de ação.
· Não é semelhante aos BZD: Carece de ação anticonvulsivante, não promove relaxamento muscular, sedação, e também não compromete o desempenho psicomotor.
· OBS: NÃO CAUSA DEPENDÊNCIA
· OBS2: EFICAZ APENAS NO TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA, NÃO NOS OUTROS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE· Ela pode causar aumento do disparo do locus ceruleus e, com isso, aumentar a ansiedade em pacientes com transtorno do pânico
· Mecanismo de ação: É um agonista do receptor 5-HT1a.
· A ideia de aliviar os sintomas está muito relacionada a alterar a dessensibilização em longo prazo.
· Núcleo Dorsal da Rafe(NDR) se projeta ao córtex pré-frontal e a amígdala. O córtexo pré-frontal e a amígdala possuem receptores 5-HT2 e 5-HT3(receptores pós-sinápticos). Pré-sinapticamente no NDR existem receptores 5-HT1 que é o alvo da buspirona. A característica farmacodinâmica dos receptores 5-HT1a é semelhante as do alfa-2 pré-sinápticos, ou seja, são inibitórios(Acoplados a PTN’g inibitória), quando esses receptores 5-HT1a são ativados eles tornam-se inibitórios.
· AGONISTAS PARICAIS DO RECEPTOR 5-HT1A
· Ao introduzir a buspirona, esse fármaco é um agonista, ou seja, estimula os receptores 5-HT1a pré-sinápticos que são inibitórios. Ou seja, no início do tratamento ocorre a redução do efeito da serotonina na fenda sináptica, só que o efeito da buspirona começa a 3-4 semanas. Vai administrando buspirona que vai sustentando a ação nos receptores 5-HT1a, diante dessa ação em longo prazo eles começam a dessensibilizar os receptores, com isso, ocorre uma elevação da serotonina na fenda sináptica. 
· Em longo prazo esse aumento de serotonina vai estimular esses receptores no CPR e amígdala
· É importante ressaltar que antes se tratava transtornos de ansiedades apenas com BZD, hoje a 1ª linha são os antidepressivos.
· Nervosismo é comum no início devido a diminuição do 5-HT