Aula 19 - Drogas imunossupressoras

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Drogas imunossupressoras
Profa. MSc. Lígia Maria Micai Gomide
Introdução
Fármacos 
imunossupressores
Promovem supressão artificial 
da resposta imunológica
Aplicações
• Tratamento e prevenção de transplantes
• Tratamento de doenças autoimunes
• Tratamento de choque anafilático
• Inibição de algumas respostas alérgicas perigosas
Drogas imunossupressoras
Tipos de 
imunossupressores
• Inibidores das vias de sinalização das células T
• Antimetabólicos
• Bloqueio da função ou depleção de linfócitos 
por anticorpos anti-linfócitos
• Bloqueio coestimulatório
• Anti-inflamatórios
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Fármacos
• Ciclosporina
• FK506 (tacrolimus)
• Rapamicina (sirolimus)
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Ciclosporina
 Peptídeo fúngico
 Liga-se a uma proteína celular chamada de ciclofilina
 A ligação da ciclosporina com a cliclofilina leva a inibição da transcrição de genes 
nas células T que codificam citocinas como a IL-2
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Ciclosporina
Ciclosporina
Bloqueia a proliferação e 
diferenciação de células T 
dependentes de IL-2
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
FK506 (tacrolimus)
 Macrolídeo produzido por uma bactéria que funciona como a ciclosporina
FK506
Bloqueia a proliferação e 
diferenciação de células T 
dependentes de IL-2
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Rapamicina (sirolimus)
 A rapamicina atua em vias que inibem a tradução de proteínas que promovem a 
sobrevivência e proliferação celular
Rapamicina Bloqueia a proliferação de células T
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Potentes inibidores de respostas 
de células T
Combinações:
ciclosporina + rapamicina
Drogas imunossupressoras
Inibidores das vias de sinalização das células T
Rapamicina (sirolimus)
 A rapamicina apresenta outros efeitos em:
• Funções das células dendríticas (a rapamicina suprime a resposta das células 
T devido aos seus efeitos sobre essas células)
• Proliferação das células B e respostas dos anticorpos (a rapamicina pode ser 
eficaz na prevenção ou tratamento de rejeição mediada por anticorpos)
Drogas imunossupressoras
Antimetabólicos
Fármacos
• Azatioprina
• Micofelato de mofetil (MMF)
Drogas imunossupressoras
Antimetabólicos
Azatioprina
 Foi o primeiro fármaco dessa categoria a ser desenvolvido
 Ele inibe a proliferação de precursores de linfócitos durante sua maturação e 
também destroem células T maduras em proliferação que tenham sido 
estimuladas
Drogas imunossupressoras
Antimetabólicos
Micofenolato de mofetil (MMF)
 É o mais utilizado dessa classe
 O MMF bloqueia uma isoforma específica de uma enzima exclusiva de linfócitos 
que é necessária para a síntese de nucleotídeos de guanina
 O MMF inibe a proliferação de precursores de linfócitos durante sua maturação 
e destroem células T maduras em proliferação que tenham sido estimuladas
Drogas imunossupressoras
Antimetabólicos
Combinações:
MMF + ciclosporina ou FK506
Prevenção de rejeição aguda em 
enxertos
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por anticorpos anti-linfócitos
Anticorpos
• Anticorpo monoclonal OKT3
• Antitimócitos globulina
• Anticorpos monoclonais para CD25
• Anticorpo monoclonal IgM para CD52
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por 
anticorpos anti-linfócitos
Anticorpo monoclonal OKT3
 Anticorpo monoclonal de camundongo 
específico para o CD3 humano
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por 
anticorpos anti-linfócitos
Antitimócitos globulina
 Anticorpos policlonais de coelho ou cavalo 
específicos para uma mistura de proteínas de 
superfície de células T humanas
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por anticorpos anti-linfócitos
Anticorpos 
anti-células T
Reduzem as 
células T 
circulantes 
• Ativação do sistema 
complemento, que elimina 
as células T
• Opsonização das células T 
para fagocitose
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por 
anticorpos anti-linfócitos
Anticorpos monoclonais para CD25
 Anticorpos específicos para CD25 (subunidade α
do receptor da IL-2)
Anticorpos para 
CD25
Bloqueiam a ligação de 
IL-2 às células T ativadas 
e a sinalização de IL-2
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por anticorpos anti-linfócitos
Anticorpos monoclonais para CD52
 Anticorpos monoclonais IgM de rato para CD52
 A CD52 é uma proteína de superfície celular expressa nas células B e T maduras
 Esses anticorpos provocam depleção de células periféricas B e T
Drogas imunossupressoras
Bloqueio da função ou depleção de linfócitos por anticorpos anti-linfócitos
Principal limitação do 
uso de anticorpos de 
outras espécies
Seres humanos produzem anticorpos 
anti-imunoglobulina (Ig), que eliminam 
a Ig exógena que foi injetada
ATUALMENTE
Estão sendo desenvolvidos anticorpos 
quiméricos humano-camundongo 
(humanizados), que são menos 
imunogênicos
Drogas imunossupressoras
Bloqueio coestimulatório
Fármacos
• Forma de CTLA4-Ig de alta afinidade
• Anticorpo para o CD40L 
Drogas imunossupressoras
Bloqueio coestimulatório
Forma de CTLA4-Ig de alta afinidade
 Essa forma de CTLA4-Ig de alta afinidade se 
liga às moléculas B7 nas APCs
 A ligação do CTLA4-Ig nas moléculas B7 
impede que essas moléculas interajam com 
as moléculas CD28 das células T
Drogas imunossupressoras
Bloqueio coestimulatório
Forma de CTLA4-Ig de alta afinidade
 Por esse mecanismo, essa molécula impede 
que os sinais coestimulatórios sejam 
entregues as células T
Inibição da ativação das células T
Drogas imunossupressoras
Bloqueio coestimulatório
Anticorpos para o CD40L
 Esses anticorpos se ligam ao CD40L e impedem que o 
CD40L interaja com o CD40 nas APCs, impedindo que 
os sinais coestimulatórios sejam entregues as células T
Inibição a diferenciação das 
células T pelas APCs
Drogas imunossupressoras
Fármacos anti-inflamatórios
Principal fármaco Corticosteroides
MECANISMO 
DE AÇÃO
Bloqueio da síntese e secreção 
de citocinas, incluindo o TNF, IL-
1 e outros mediadores 
inflamatórios
Redução do 
recrutamento de 
leucócitos e da 
inflamação
Dúvidas?