Biofísica - Resumo completo (sinalização química, transmissão sináptica, neurotransmissores)

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Sin����ação Q�ími��
A comunicação entre as células ocorre
através da sinalização química
Células respondem a moléculas
sinalizadoras como hormônios ou fatores
de crescimento.
Uma célula pode receber vários sinais
diferentes e a integração de alguns sinais
pode levar a respostas diferentes.
Sem sinal há apoptose de uma célula.
Mecanismos de sinalização:
1 - SINALIZAÇÃO DEPENDENTE
DE CONTATO
De um citoplasma diretamente para o
citoplasma da outra célula;
Contato pela membrana da célula-alvo.
Ex: junções comunicantes ou tipo GAP
● Tipo GAP
2 conéxons m canais se unem para
formar o GAP (cada conéxon em uma
membrana de uma célula), formando
poros nas membranas e permitindo a
travessia direta de citoplasma para
citoplasma.
1 conéxon é formado por 6 proteínas
conexinas (proteínas transmembranas).
OBS: o conéxon pode ser formado por
conexinas do mesmo tipo ou de tipos
diferentes.
- heterotípicas
- homotípicas
Isso fornece seletividade do que passa
por esse canal.
Algumas situações fazem a junção do tipo
GAP fechar como a alteração brusca de
ph ou quando é detectado alto nível de
cálcio no meio intracelular, pois essa alta
quantidade de cálcio ativa as caspases
que iniciam a apoptose de uma célula,
então é necessário que ocorra o
fechamento dessa ligação para que não
estimule a morte de células a sua volta
também.
● Adesão celular
Necessária para a formação de tecidos ou
para diapedese.
Ex: tecido muscular esquelético e
leucócitos.
Inflamação de um tecido sinaliza às
células endoteliais para que sinalizem aos
leucócitos. Células endoteliais expõem
suas proteínas de membrana que atraem
leucócitos. Leucócitos começam a se
aproximar das paredes do vaso com esse
sinal, e com as tentativas de conexão com
as membranas das células endoteliais
começam a fazer rolamento e
desacelerar. Assim que chega a uma
velocidade boa, consegue fazer a
conexão com as proteínas das
membranas das células endoteliais,
possibilitando a saída desse leucócitos
dos vasos sanguíneos.
2 - SINALIZAÇÃO POR
MOLÉCULA SECRETADA
Temos 4 tipos:
● Autócrina: sinal liberado atua na
própria célula. Útil para grupos de
células iguais que vão fazer a
mesma função. Ex: tumores -
sinais que induzem à
sobrevivência ou até à migração.
● Parácrina: sinalização para uma
célula-alvo que fica próxima
(células vizinhas). Sinal de meia-
vida curta. Enzimas clivam esse
sinal em algum momento. Serve
como um mediador local. Ex:
sinalização por óxido nítrico na
vasodilatação (células endoteliais
produzem óxido nítrico que é
captado pelas células musculares
na camada de cima e faz o
relaxamento - dilatando o vaso)
Acetil-colina vai até as células endoteliais e
seus receptores ativam a Gq que ativa a
fosfolipase c. A fosfolipase C vai até o PIP2 da
membrana e a divide em IP3 e DAG. IP3 vai
abrir os canais de cálcio e libera cálcio. Cálcio
se liga a calmodulina e o complexo
cálcio-calmodulina ativa a NO sintase. A No
sintase + arginina produz citrulina e óxido
nítrico. Esse é um gás que sai livremente para
fora da célula e chega nas células musculares
em volta do endotélio. Ele ativa Guanilil
ciclase que, com ajuda de GTP, faz a ativação
de GMPc. O GMPc ativa PKG, que é uma
kinase e fosforila canais de cálcio,
fechando-os e impedindo a saída desse íon,
impedindo a contração. Faz o relaxamento do
músculo em volta dos vasos, fazendo a
vasodilatação.
● Endócrina: glândulas endócrinas
secretam moléculas secretoras
(nesse caso, hormônios) que são
transportadas pela corrente
sanguínea. Ex: eixo HPA
(hipotálamo - hipófise - adrenal)
que produz os hormônios da loto
fuga - hipotálamo produz CRH que
atua nas células da hipófise,
estimulando a produção de ACTH
que, por sua vez, estimula a
glândula adrenal a produzir
cortisol.
● Sináptica: neurônio passando o
estímulo para outro neurônio por
meio de neurotransmissores. Ex:
junção neuromuscular - sinapse
entre os neurônios e a célula
muscular (neurotransmissor nessa
caso é a acetilcolina)
obs: neurotransmissores são
liberados pelo terminal
pré-sináptico, onde possuem
vesículas que armazenam essas
substâncias.
Receptores
Independente do sinal, a célula-alvo
responde por meio de um receptor, ao
qual a molécula se liga, iniciando uma
resposta na célula-alvo.
Na maioria dos casos, os receptores são
proteínas transmembranas expostas na
superfície da membrana. Assim que o
sinal se liga a essa proteína, esses
receptores são ativados e geram uma
cascata de sinalização intracelular, que
altera o comportamento da célula.
Possuem dois diferentes tipos de
receptores:
● Intracelular - quando o sinal é
pequeno e hidrofóbico consegue
passar pela membrana e chegar a
esse receptor - atua como fator de
transcrição - sempre envolvido na
síntese proteica. O receptor é
localizado no citosol ou no núcleo.
● Receptor de membrana - quando o
sinal é hidrofílico.
Propriedades da sinalização: seletivo para
uma determinada molécula sinalizadora e
capacidade de ADAPTAÇÃO:
ADAPTAÇÃO
Capacidade de diminuir a resposta a um sinal
de formas diferentes.
● Receptor sequestrador - receptor é
removido e trazido para o lado de
dentro por um período de tempo
(internalizado e armazenado nos
endossomos) e depois é
reinserido.
● Receptor Down Regulator -
retirado da membrana, degradado
e substituído por outro.
● Receptor inativado - receptor
muda sua conformação e o sinal
não consegue se ligar a ele.
● Inativação da proteína da via de
transdução - mudança de
conformação de uma dessas
proteínas.
● Proteína inibitória - síntese pela via
de sinalização de uma proteína
inibitória que para a própria via.
Quando essa via está ativa por
muito tempo ela produz essa
proteína causando um feedback
negativo.
RECEPTORES DE MEMBRANA
1. Receptor ionotrópico ou por canal
iônico dependente de ligante.
2. Receptor metabotrópico -
receptores acoplados à proteína
G. Essa via ativa a via de
transdução.
3. Receptor catalítico - se associam a
uma enzima. Se a enzima for
ativada, ativa a via de transdução
do sinal..
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Receptores ionotrópicos são compostos
por 4 ou 5 subunidades. Combinações
diferentes de subunidades dão passagem
para moléculas diferentes ou até mesmo
modificam a velocidade de sua abertura,
ou seja, variedade de subunidades
influenciam as características desse
canal.
Exemplos de receptores desse tipo:
● Receptor Nicotínico - tem como
ligante a acetilcolina nas junções
neuromusculares.
Ex: receptor com subunidades alfa, beta,
gama e fi faz o influxo de sódio e efluxo de
potássio.
Outro ex: receptor com só subunidades alfa
faz só o influxo de sódio.
(receptores de glutamato)
● Receptor NMDA - além de ser
dependente de ligante é
dependente de voltagem. Libera o
magnésio quando a voltagem da
membrana é alterada, permitindo a
passagem de íons (magnésio na
posição inicial bloqueia passagem
de íons para dentro e fora da
célula)
● Receptor AMPA - Ele permite a
passagem de sódio (que tem
carga positiva) para dentro da
célula, alterando a voltagem da
camada interna da membrana (que
antes era negativa). Essa
mudança de voltagem permite o
funcionamento do receptor NMDA,
por isso sempre se encontra perto
do outro receptor.
(receptores de gaba)
● Receptor GabaA e GabaC - fazem
inibição da passagem de impulsos
nervosos através da entrada de
cloreto, que diminui a voltagem.
Apenas o Gaba consegue ativar o
receptor gabaA.
Rivotril, Diazepam e outros
calmantes potencializam a ação do
neurotransmissor gaba,
aumentando a frequência de
abertura do canal.
RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
Acoplados à proteína G quando ativados.
Todos tem 7 gominhos transmembrana -
receptor multipasso, ou seja, atravessa
várias vezes a bicamada lipídica (nesse
caso, 7x).
Porção N-terminal - possui o sítio de
ligação da molécula sinalizadora e se
localiza no meio extracelular.
Porção C-terminal - voltada para dentro.
Cada volta que os gominhos fazem é
chamada de alça e nela ou na porção
carboxi terminal a proteína G se acopla.
Como ocorre o processo? O sinal se liga à porção
N-terminal e estimula a liberação da porção
escondida onde a proteína G se liga.A proteína G é uma proteína trimérica (3
subunidade: ⲁ, 𝜷, ,(ܓ quando a p. G está inativa, as
subunidades estão juntas e sua porção alfa ligada a
um GDP. O acoplamento da proteína G ao receptor
faz com que a sua conformação seja alterada e
perde a atração por GDP, se desligando dessa
molécula. A partir daí ela passa a ter afinidade pela
molécula de GTP, se associando a subunidade alfa.
Quando há essa ligação, a proteína se separa em
suas subunidades. A porção alfa ligada ao GTP e o
complexo Beta-Gama (ambas podendo ativar a via
de transdução).
Subunidade alfa é uma GTPase, ou seja, uma
enzima que hidrolisa GTP. Depois de um tempo
ativa, a subunidade alfa é ativada para hidrolisar o
GTP em GDP, voltando a ter a afinidade com o
complexo beta-gama e voltando a sua conformação
original de proteína G inativada.
Enquanto houver o sinal estará sendo realizado
esse processo de ativação e inativação
Diferentes tipos de proteína G:
● Gs/ G estimulatória - ativa a adenil ciclase
● Golf
Odor é um sinal que se liga a um receptor e vai ativar uma
via através da ativação de Gs ou Golf(olfatório).
● Gi
● G0
● Gt (transducina) - percepção da informação
visual
● Gq
● G12/13
Proteína G pode se ligar diretamente a canais
iônicos, abrindo-os, ou enzimas, ativando ou
inibindo, que estão responsáveis por produzir
segundos mensageiros.
SEGUNDOS MENSAGEIROS
O primeiro mensageiro sempre será o
sinal mas ele não consegue entrar na
célula, então transmite a informação
ativando receptores que produzem outras
moléculas que fazem esse transporte de
informação.
Proteína G na regulação da contração
A acetilcolina ativa um receptor
metabotrópico da célula muscular -
RECEPTOR MUSCARÍNICO - induzindo
a contração muscular.
Segundos mensageiros:
AMP cíclico - molécula sinalizadora se liga
ao receptor metabotrópico e o ativa. Esse
receptor se acopla à proteína Gs
(estimulatória) que ativa a enzima adenil
ciclase. Essa ativada produz um segundo
mensageiro chamado de AMPc usando
ATP.
A AMPc se liga a uma proteína chamada
de PKA (proteína kinase dependente de
ampc), produzindo uma resposta na
célula, fosforilando outras proteínas (pela
kinase).
Como ela para? As fosfodiesterases são
responsáveis por degradar a AMPc. Para
as fosfodiesterases agirem de forma
eficiente o sinal deve sair do seu lugar,
parando a adenil ciclase de ativar AMPc.
No entanto, mesmo ao parar a cadeia,
várias proteínas já foram fosforiladas e
estão realizando suas funções. Então,
fosfatases desfosforilam essas proteínas,
fazendo a parada da via por completo.
O PKA é composto por 2 subunidades regulatórias e duas
catalíticas. Cada unidade tem dois sítios de ligação do
AMPc. Quando PKA está inativo, suas duas subunidades
estão juntas, inativando as catalíticas. Quando 4 unidades
de AMPc entram no sítios das regulatórias, o catalítico é
liberado, tornando-se livre para fosforilar enzimas, canais
iônicos e fatores de transcrição.
CREB é um fator de transcrição que é fosforilado por PKA
e está localizado no núcleo das células (PKA se desloca
até o núcleo para fazer sua fosforilação). Ao ser ativado, o
CREB se liga ao DNA e ativa a transcrição de um
determinado gene que terminará na produção de uma
proteína que desencadeará a resposta da célula. (faz
diferenciação celular, sobrevivência celular,
desenvolvimento de dendritos e etc). Processo importante
para estudo.
A proteína Gi vai inibir a adenil ciclase.
Sinal ativa o receptor metabotrópico que
se liga e ativa a proteína Gi.
GMP cíclico - segundo mensageiro que
não é dependente de receptor
metabotrópico. É produzido pela Guanilil
ciclase (enzima) através de GTP.
GMPc pode se ligar diretamente a canais
iônicos ou se ligar ao PKG(kinase) e o
ativar.
Mas quem ativa o guanil ciclase? receptor
catalítico (uma porção do receptor é a
própria enzima) ou através do óxido
nítrico - sintetizado na célula endotelial
pela arginina + NO sintase (óxido nítrico)
produzindo NO + citrulina.
Quando aumenta o GMPc nas células
musculares, impede a formação de pontes
cruzadas (que precisa para a contração),
então ela fica relaxada.
Nos fotorreceptores - No escuro, o
GMPc está em grandes quantidades no
meio intracelular e se ligam e abrem os
canais de cátions dependentes de GMPc,
permitindo a passagem de cálcio e sódio.
A entrada faz com que haja a liberação de
glutamato para o neurônio, que faz
sinapse com neurônios da retina.
Na luz - a luz gera degradação do GMPc.
Com a diminuição desse segundo
mensageiro, os canais de cátion se
fecham.
rodopsina
DAG/IP3 - Ativa a proteína Gq que ativa a
enzima fosfolipase C. Enzima hidrolisa a
PIP2 (fosfolipídio que está na
monocamada interna da membrana). Vai
separar a cabeça polar da cauda apolar
do PIP2, liberando a porção hidrofílica
correspondente ao IP3. DAG é o que
permanece na membrana.
No RE tem um receptor de IP3, no qual
ele se liga e ativa. Esse receptor se abre
porque é um canal iônico. Quando é
aberto, o cálcio que está no RE é liberado
para o citosol. O cálcio vai se ligar ao PKC
(kinase dependente de cálcio) induzindo o
transporte deles para a membrana e se
associa ao DAG, havendo, então, a
completa ativação de PKC. Então, ele se
dissocia do DAG e começa a fosforilar
outras proteínas.
Cálcio - Quando há aumento de cálcio ele
se liga à calmodulina, formando o
complexo cálcio calmodulina – esse se
liga ativa o complexo CAM kinase,
fosforilando proteínas. Ao abaixar os
níveis de cálcio, separa o complexo
novamente.
Temos 4 tipos de CAM kinase, CAM
kinase 2 consegue ficar ativa mesmo com
ausência de cálcio e é a única que se
autofosforila.
Para voltar a sua conformação original é
necessária uma fosfatase que desfosforile
a CAM kinase 2.
Os níveis de cálcio podem ser
aumentados através de canais de
membrana que vão permitir o influxo
(entrada) de cálcio, através de canais
iônicos dependentes de voltagem. Os
níveis retornam aos normais pelo sistema
de transporte de cálcio, bomba de cálcio
atpase, proteínas tamponadoras (se ligam
e impedem a ação do cálcio) e trocador
NACA.
Conceito - Agonista - que ativa um receptor que se
liga. Pode ser endógeno (que o nosso próprio corpo
produz) ou exógeno (feitos em laboratório).
RECEPTORES CATALÍTICOS
Ou são enzimas ou se associam a
enzimas.
As enzimas possuem região com domínio
catalítico (intracelular).
Quando não são enzimas não
apresentam na estrutura um domínio
catalítico mas se associa e ativa uma
enzima.
São 6 tipos: recept tirosina kinase, recept
associado à tirosina kinase, recept serina/
treonina kinase, recept histidina kinase,
recept Guanilil ciclase, recept tirosina
fosfatase. Sendo todos enzimas menos a
segunda.
Receptor tirosina kinase
Tem domínio receptor de EGF, insulina,
NGF, PDGF, FGF, VEGF.
Respostas produzidas por esse receptor:
sobrevivência, diferenciação, estimula a
formação de novos vasos sanguíneos
(VEGF).
Como ocorre a ativação da via de
sinalização por esse receptor?
Sinal se liga a 2 receptores ao mesmo
tempo, fazendo com que se aproximem e
se dimerizem (se pareiam), ativando
esses receptores tirosina kinase. Ao se
ativar, suas porções intracelulares que
têm um domínio de tirosina kinase fazem
uma fosforilação cruzada (um domínio
fosforila o outro). Em seguida, essa
tirosina kinase ativa sai fosforilando as
tirosinas de toda a porção intracelular
(dessa vez autofosforilação). Isso deve
ocorrer para que proteínas intracelulares
consigam se associar ao receptor. Essas
proteínas precisam ter um domínio SH2
para conseguirem se ligar ao receptor.
Proteínas que não têm esse domínio se
ligam por proteínas adaptadoras que têm
esse domínio.
Através desse mecanismo de fosforilação
que são ativadas as vias de sinalização.
Todo recept tirosina kinase consegue
ativar 3 vias de sinalização: PI3
Kinase/AKT (PKB); MAP kinase (ERK);
PLC/ PKc.
PLC → fosfolipase c tem domínio SH2 -
então se liga diretamente através da
tirosina fosforilada no receptor. Essa
ligação ativa a fosfolipase que faz a
hidrólise do PIP2 e etc.
ERK → A proteína adaptadora GRD2 se
associa ao receptor. A proteína Ras se
liga ao receptor atravésdo GRD2 e é
ativada.
RAS é uma proteína G monomérica,
então não se dissocia (é ativada pela
dissociação do GDP e associação ao
GTP).
RAS ativa vai ativar a RAF através de
ligação. RAF vai fosforilar e ativar uma
proteína também kinase chamada MEK.
Essa fosforila e ativa, em seguida, a
proteína ERK (MAP kinase) que fosforila
outras proteínas que gera a resposta na
célula ou ativa fatores de transcrição.
AKT → Pi-3 Kinase se associa ao
receptor tirosina kinase pois tem domínio
SH2. Ela ativada vai fosforilar o PIP2,
virando PIP3. PDK1 e AKT vão se
associar ao PIP3 da membrana e PDK1 e
Mtor ao mesmo tempo fosforilam AKT. Akt
fosforilada sai da membrana e vai
fosforilar outras proteínas, uma delas a
Bad (proteína pró-apoptótica), inativando
ela.
A Bad ativa está associada e inativando
uma proteína inibidora de apoptose. Ao
ser fosforilada libera a proteína para fazer
seu trabalho.
NEUROTROFINAS
Grupo de moléculas sinalizadoras
importantes no desenvolvimento. Atuam
como fatores de crescimento. Ativa
tirosina kinase e se liga ao receptor
tirosina kinase A, B e C.
Sinais como BDNF, NGF e NT vão ativar
os receptores de tirosina kinase - cada um
com mais afinidade a uma tirosina kinase.
Receptor associado à tirosina
kinase
se associam à tirosina kinase
molécula sinalizadora → citocina
ex: JAK - sinal se associa a 2 receptores
que se dimeriza, fosforila cruzado a JAK
que está associada à porção interna, em
seguida, fosforila as tirosinas ao longo da
porção intracelular (autofosforilação).
STAT se associa ao receptor após a
fosforilação (possui domínio SH2). 1 Stat
para cada receptor. A JAK fosforila a
STAT. STATs se dissociam e se dimerizam
no citosol. Elas migram para o núcleo e
vão ativar a transcrição gênica (pois são
fatores de transcrição).
Respostas celulares produzidas pela
ativação da via JAK/ STAT:
receptores intracelulares sempre vai
envolver síntese de novas proteínas,
tornando o processo mais lento.
OBS: Conjuntos de fatores de
crescimento diferentes influenciam na
diferenciação de células progenitoras.
PATOLOGIAS
1. Charcot-Made-Tooth
acontece a desmielinização ao longo do
tempo, pois há alteração das conexinas
que conectam o material que se enovela
em volta do axônio e forma a bainha de
mielina. Essa perda gera lentidão na
propagação do impulso.
2. Myasthenia Gravis
produção de anticorpos contra o receptor
nicotínico nas junções neuromusculares.
Desse jeito, a acetilcolina não consegue
se ligar e não há contração.
3. Esquizofrenia
alteração da sinalização glutamatérgica
por diminuição de NMDA ??
Bi��le���gêne��
Capacidade de gerar e alterar a diferença
de potencial elétrico através da
membrana. Nos neurônios é utilizada para
conduzir e transmitir informações.
SN é composto por dois tipos de células:
neurônios e Glia;
Alteração de potencial elétrico na região
dos dendritos gera o impulso que é
carregado pelo axônio e chega na outra
porção, passando pelo terminal
pré-sináptico, que liberam seus
neurotransmissores.
→ NEURÔNIOS
dendritos podem ser longos ou pequenos
com várias ramificações ou não. O Axônio
pode ser curto (locais) ou extenso
(passando por várias regiões).
→ GLIAIS
(mais abundante no SN)
Astrócitos/ oligodendrócitos/ microglia/
célula Schwan (SN periférico).
- Astrócitos
Libera fatores para os neurônios, retira
neurotransmissores da fenda sináptica
para dentro do astrócito. Em sinapses
tripartidas ele participa da transmissão
sináptica, regulando a quantidade de
vesículas que vão se liberadas. Regula
também a resposta do neurônio
pós-sináptico. Além disso, agem na
formação da barreira hematoencefálica.
Astrócitos emitem projeções como pés
(podócitos), auxiliando na barreira,
mantendo toda a sua estrutura.
- Oligodendrócitos
Formam a mielina e se enovelam ao redor
dos axônios do neurônio do SNC.
- Célula de Schwann
Faz o mesmo enovelamento mas no SNP.
Regiões não-mielinizadas são chamadas
de Nodos de Ranvier.
- Microglia
Atua como um macrófago - participa dos
processos inflamatórios no SNC. Retira
restos celulares. Na inflamação, libera
citocinas. Geralmente, atua incentivando
a sobrevivência mas, se houver
desregulação, pode causar sua morte.
POTENCIAL DE MEMBRANA
diferença de voltagem na membrana das
células,
Quando está em repouso é chamado de
A) potencial de repouso → sem
interação com sinais/ estímulos do meio
extracelular.
Potencial de repouso do neurônio = - 65
mV.
Exemplos de alteração de valor do
potencial de membrana: estímulo de
toque ou pressão no dedo - disparo do
potencial de receptor (acontece com
neurônios sensoriais) - faz uma
modificação dos neurônios sensoriais,
mudando seu potencial de membrana.
Depois volta gradativamente ao normal de
novo.
B) Potencial pós-sinaptico → neurônios
pré-sinápticos são estimulados, levando a
liberação dos neurotransmissores na
fenda sináptica, que interagem com os
receptores dos dendritos do neurônio
pré-sináptico, gerando uma diferença de
potencial. Quando o sinal vai se
desassociando a ddp vai diminuindo.
C) Potencial de ação (receptor) →
extremamente importante para a
transmissão sináptica pois vai levar a
liberação de neurotransmissores.
Mas o que gera essas alterações?
fluxos de íons através da membrana.
E como atravessam?
Por serem carregados não conseguem
passar por difusão simples. Atravessam
por transportadores ou canais iônicos.
CANAIS IÔNICOS
Dependentes de ligante
Necessitam de um sinal interagindo com
um sítio de ligação presente nesse canal
iônico e ele se abre. Podem ser ligantes
extracelulares e intracelulares (ex: canais
iônicos que são dependentes de GMPc e
AMPc.
Dependentes de ligante e voltagem
São sensíveis a variações do potencial de
membrana. Quando há variação há a
abertura desse canal. Há canais de sódio,
potássio e cálcio.
Dependentes de fosforilação
Só permite o fluxo de íons quando
fosforilado.
Canais iônicos dependentes de
estiramento
Necessitam de estiramento na membrana.
Ex: você toca a sua pele, realiza essa
pressão (estiramentos). Muito presentes
nos neurônios sensoriais relacionados ao
tato.
Canais vazantes
Estão o tempo todo abertos, permitindo a
passagem de íons. São importantes para
a formação do potencial de repouso.
Fatores que determinam o movimento
dos íons através da membrana:
- permeabilidade
Canais iônicos tem que ser permeáveis
para haver passagem de íon
- Fluxo iônico e gradiente de
concentração
Número de moléculas que passam num
determinado tempo = ds/dt
Diferença de concentração do íon nos
dois ambientes.
(esses dois fatores se relacionam pela lei
de Fick - fluxo iônico = constante
difusional x gradiente de concentração –
ou seja, quanto maior o gradiente maior o
fluxo)
- Mobilidade iônica
Quanto o íon consegue se movimentar em
uma solução. Quanto menor o íon, menor
a mobilidade pois maior a sua camada de
hidratação, atraindo mais moléculas de
água.
Canais iônicos são seletivos a 1 ou
mais íons.
- permeabilidade seletiva -
É determinada pelo tamanho do poro do
canal e do filtro de seletividade.
Se o íon for maior do que o canal não
consegue passar. Além disso, tem que
passar pelo filtro de seletividade.
O filtro de seletividade é uma região dentro
do canal (sequência de aminoácidos) que vai
interagir diretamente com o íon. Só o íon que
consegue interagir passa.
Quando o íon passa pelo filtro de
seletividade, ele perde sua camada de
hidratação para interagir com o filtro.
Depois que passa, recupera essa camada
de novo.
Quando o íon não é compatível nem
chega a perder sua camada de
hidratação, é somente repelido.
O canal iônico sempre faz difusão passiva
(facilitada), íons sempre vão ao favor do
gradiente eletroquímico. Para que isso
aconteça, tem que haver uma diferença
de concentração entre os ambientes.
E quem faz e mantém o gradiente é o
transporte ativo. Ex: bomba de sódio e
potássio.
É necessário ter diferença de
concentração para gerar movimento
através da membrana. Quando não há
diferença de concentração, o fluxo é 0 e a
ddp também.
POTENCIAL DE EQUILÍBRIO
Quando o potencial de gradiente de
concentração se iguala ao gradiente
elétricodaquele íon, tornando o fluxo
resultante = 0. Exemplo: potássio passa
da direita para esquerda, a favor do seu
gradiente de concentração, logo há
acúmulo de cargas positivas na esquerda
e negativas na direita, atraindo o potássio
novamente para a direita por ter atração
pelo negativo (a favor do seu gradiente
elétrico). Essas duas forças vão se
alternando até chegar a um equilíbrio,
tornando a força resultante = 0. O
equilíbrio entre as forças ocorre no valor
de um potencial de equilíbrio de um íon.
Potencial de equilíbrio é onde o gradiente
de concentração = gradiente elétrico.
Cada íon tem seu valor de potencial de
equilíbrio. Ex: potássio (-75mv), sódio
(+55mv)
Equação de Nerst calcula o potencial de
equilíbrio de um íon.
Como o íon é carregado, é gerado uma
corrente elétrica quando ele atravessa a
membrana. Quando o canal está fechado
não há corrente elétrica.
O tempo da corrente vai ser definido pelo
tempo em que o canal estará aberto e a
amplitude depende do número de canais
que estarão abertos.
Os estímulos interagem com o neurônio e
essa interação tira o potencial de repouso.
Esse estímulo é dividido em 2:
despolarizantes e hiperpolarizantes.
DESPOLARIZANTES
Qualquer estímulo que torne o potencial
de membrana menos negativo, elevando
o valor de potencial de membrana.
Isso ocorre quando um estímulo qualquer
leva à entrada de cátions (cargas
positivas) ou saída de ânions (cargas
negativas).
HIPERPOLARIZANTES
Ocorre quando qualquer estímulo acarreta
na diminuição do potencial de membrana,
deixando-o mais negativo. Ex: saída de
cátions e entrada de ânions.
POTENCIAL DE REPOUSO
GLIA: Quando está no repouso ela tem
apenas os canais vazantes de potássio
abertos (só há fluxo de potássio na
membrana).
O potássio está mais concentrado no
meio interno então vai para o extracelular
a favor do gradiente de concentração.
Isso faz com que haja um acúmulo de
cargas positivas na camada externa e
negativas na camada interna. Depois de
ter criado um gradiente elétrico, o potássio
vai voltar para o meio intracelular, a favor
do gradiente elétrico. Isso acontece até
que haja um equilíbrio, que nesse caso é
igual ao potencial de repouso, porque é o
único que quando a glia está em repouso
há movimento de potássio.
NEURÔNIO: O neurônio quando em
repouso tem 3 canais vazantes (potássio,
cloreto e sódio). A permeabilidade ao
cloreto no repouso é muito baixa (quase
não influencia, então). O sódio está mais
presente no meio extracelular, logo passa
do meio extra para o intra, sofrendo
influxo tanto a favor do gradiente de
concentração quanto químico (já que o
sódio é positivo e a camada interna é
negativa), diminuindo a negatividade
presente no meio interno. Quando o
efluxo de potássio for igual ao influxo de
sódio, ocorre o equilíbrio das forças.
Esse equilíbrio ocorre em -65 mV.
POTENCIAL DE AÇÃO
Estímulos despolarizantes ou
polarizantes. Como esses estímulos
disparam o potencial de ação?
Quando o neurônio não dispara o
potencial de ação não há sinapse pois
não há liberação de neurotransmissores.
No gráfico, quando há um quadrado para
baixo significa a entrada de corrente e
para cima é a saída. A diferença de
tamanho mostra a amplitude da corrente -
indica a intensidade da corrente.
Limiar de excitabilidade - presente em
todas as células excitáveis (neurônios = -55
mV) Valor do potencial de membrana que
precisa ser atingido para que o neurônio
dispare o potencial de ação.
-estímulos hiperpolarizantes nunca levam
ao disparo de um potencial de ação-
-respostas despolarizantes podem, desde
que tenham amplitude suficiente para
atingir o limiar de excitabilidade do
neurônio-
Potencial de ação tem sempre o mesmo
tipo de resposta, não importa a
intensidade do estímulo.
Potencial de ação também pode ser
chamado de “resposta tudo-ou-nada” -
porque ou chega no limiar e há o disparo
do potencial de ação e não há nada que
impeça, ou não chega no limiar e não há
o disparo.
→ Nos estímulos de maior intensidade
há o aumento da frequência de disparo de
potencial de ação (ou seja, mais disparos
são feitos) - e vai se refletir na quantidade
de neurotransmissores liberados.
Potencial de ação também é chamado de
resposta propagável porque tem
capacidade de se propagar ao longo da
membrana.
Respostas que não atingem o limiar são
chamados de respostas locais/ passivas/
eletrônicas pois não se propagam por
toda a membrana, agindo localmente
naquela região.
→ Ao ocorrer a propagação vai ter perda
de amplitude de resposta.
● o estímulo abre canais de sódio,
entrando sódio e aumentando o
potencial de membrana. Parte do
sódio se difunde para partes vizinhas
da membrana e a outra parte é
mandada para fora por bomba de
sódio e ATP. Ao chegar nas partes
vizinhas, ocorre o mesmo processo de
liberação para fora pela bomba e
difusão várias vezes, diminuindo a
quantidade de sódio aos poucos e
diminuindo a despolarização e
amplitude da resposta aos poucos.
Ao mesmo tempo, o potencial de ação é
regenerativo - não diminui a sua resposta
.
Bases iônicas do potencial de ação
Pesquisa que descobriu que potencial de
ação tem corrente inicial de entrada e
corrente tardia de saída.
Nos testes, descobriram que o que
causava a corrente inicial de entrada era
a abertura de canais de sódio voltagem
dependentes e o influxo desse íon.
Toxina do Baiacu (TTX) fecha esses
canais.
Foi descoberto, também, que o que
causava a corrente tardia de saída era a
abertura de canais de potássio voltagem
dependentes e o efluxo desse íon.
→ o limiar existe porque é o mínimo
que precisa de estímulo para abrir os
canais de sódio voltagem dependentes.
Somente quando os canais de sódio VD
são inativos que os canais de potássio se
abrem.
Ao -75mV os canais de potássio se
fecham e gradativamente retorna ao
repouso (ao potencial de eq do K+).
cinética de canais são bem lentas, por isso
demoram muito para se abrir e fechar.
Potencial de ação não chega ao potencial
de equilíbrio de sódio pois os canais se
inativam ao +40 (tem cinética mais
rápida).
O potencial de ação é dividido em
fases:
● Ascendentes: crescimento até
0mV - marcada pela abertura de
canais de sódio VD e influxo de
sódio.
● Pico de ultrapassagem: vai do 0
até +40 e depois voltando para o
0. Fechamento dos canais de
sódio no +40 e do +40 até o 0 tem
funcionamento de canais de
potássio (efluxo de potássio).
Inversão de cargas
● Fase descendente do potencial de
ação. De 0 até -65mV
● Pós-hiperpolarização: membrana +
negativa em relação ao potencial
de repouso. Começa do -65, passa
pelo -75 e depois volta ao repouso
gradativamente.
Zona de disparo - região onde o neurônio
dispara o primeiro potencial de ação.
Região inicial do axônio.
Na região dos dendritos e corpo celular, o
limiar de excitabilidade equivale a -35mV.
No axônio se torna -55mV. Isso se dá pela
densidade de canais de sódio VD em
cada região.
Axônios mielinizados ou não
mielinizados
Propagação do potencial de ação é
diferente nessas duas ocasiões. Por que?
Contexto: Estímulo intenso que ultrapassa o limiar
e abre canais fazendo a despolarização e o disparo
do potencial de ação. Parte do sódio que entra vai
sair por bomba de sódio e ATP e a outra parte vai
se difundir para regiões vizinhas. Sódio que chega
nessas regiões é tão forte que despolariza e
ultrapassa o limiar e acontece tudo de novo (por
isso chamamos de regenerativo e propagável).
No não mielinizado a propagação é
chamada de ponto-a-ponto porque a cada
região vizinha há a atração para a
membrana e ocorre esse processo até
chegar a outra extremidade do axônio
(processo é mais lento pela quantidade de
paradas pela membrana).
No mielinizado, por não haver canais nas
regiões das bainhas, só existindo canais
nos nodos de Ranvier, quando vai migrar
o sódio não fica preso nas áreas vizinhas
por não ter mudança de carga nas partes
com mielina, impedindo o sódio de sentir
atração nessa membrana. Então, o sódio
passa rapidamente para o próximo nodo
de Ranvier. Processo chamado de
propagação saltatória - muito rápido.
outras características que aumentam a
velocidade:
aumentoda espessura do axônio
(em axônios finos, os componentes
celulares estão comprimidos, dificultando
a passagem do sódio)
Portanto, axônios de maior calibre
passam mais rápido por ter mais espaço,
menos resistência longitudinal.
PERÍODO REFRATÁRIO
Período que se inicia logo após o disparo
de potencial de ação. Aquela região da
membrana que acabou de disparar o p.a.
entra no período refratário
automaticamente.
Período de menor excitabilidade da
membrana, tornando mais difícil outros
disparos de potencial de ação.
É dividido em período refratário absoluto e
relativo.
Período R. Absoluto: impossível um
segundo disparo de P.A, mesmo se a
intensidade do estímulo for maior do que
o último.
Período R. Relativo: Possível um segundo
disparo, desde que a intensidade do
estímulo tenha sido maior do que o
primeiro.
O fim do período r. relativo acaba assim
que acabar o potencial de ação daquela
região.
Por que isso acontece?
Pois o canal de sódio VD tem comporta
de inativação
.
Quando está fechado, a comporta está
aberta. O canal aberto e a comporta
aberta, os íons passam livremente. Na
conformação inativada, o poro está aberto
mas a comporta fechada. Depois, sai da
inativada para fechada de novo. Nessa
ordem sempre!
→ Quando atinge +40mV todos os canais
VD estão na conformação inativada. Por
isso, é impossível ter outro potencial de
ação sendo disparado no período
refratário absoluto, pois, independente da
intensidade do impulso, o próximo estágio
do canal é a conformação fechada.
→ No relativo, os canais estão fechados,
então com impulsos muito fortes podem
ser abertos (já que é a próxima
conformação na ordem).
Qual a importância disso? importante
para a direção do potencial de ação - vai
ser sempre unidirecional da região de
disparo para o terminal pré-sináptico. Não
consegue voltar porque os de antes estão
no período refratário absoluto.
Tra��m���ão
si�áp�i��
Transmissão de informações entre
neurônios e células-alvo por meio de
sinapses.
Existem 2 tipos de sinapses: química e
elétrica.
sinapses elétricas
JUNÇÕES DO TIPO GAP
Tipo de sinapse: retificadora - sensível a
variação da voltagem.
Moléculas transmissoras são íons, que
quando passam pelos canais os poros se
fecham. Quando volta para o potencial de
repouso ele se abre novamente.
As junções abertas em sinapses
não-retificadoras ocorre a transmissão
sináptica, levando uma resposta do
neurônio pós-sináptico.
Como sempre, a passagem de um íon de
um lado para o outro muda o potencial de
membrana - causando hiper ou
despolarização.
A mudança de polarização da membrana
pode ser transmitido para a outra
membrana também.
→ Quando o estímulo gera uma
despolarização abaixo do limiar de
excitabilidade, ele ainda se propaga, e
pode ser transmitido para o neurônio
pós-sináptico. Mas, para haver a
passagem, o estímulo precisa ter
amplitude suficiente de resposta quando
chega na região da junção.
Respostas hiperpolarizantes também se
propagam, assim como o potencial de
ação é propagável (esse sem perda de
amplitude).
Pode haver respostas passivas (locais)
desde que ao chegar na região da
sinapse elétrica tenha amplitude de
resposta.
O íon pode passar e voltar pelas junções
do tipo gap sináptico (bidirecionais).
Menos em sinapses retificadoras
Retardo sináptico - o tempo que leva para
acontecer a transmissão da informação.
Sinapses elétricas tem retardo sináptico
pequeno.
Sinapses elétricas são importantes
para o sincronismo celular. |Ex: tinta
preta que a lula joga.
-neurônios motores fazem sinapses entre
si (conectados por sinapses).
→ Assim, todos os neurônios motores
disparam potenciais juntos e há contração
ao mesmo tempo.
Hipocampo tem interneurônios
conectados por sinapses.
Astrócitos apresentam junções do tipo
GAP.
Eles elevam os níveis de cálcio e os
outros astrócitos que estão conectados
também aumentam.
Sinapses químicas:
→ Sinapses químicas tem fenda sináptica
A fenda sináptica é a distância da
membrana do neurônio pré-sináptico e a
membrana do neurônio pós-sináptico.
Nesse caso a fenda é maior do que a
elétrica.
As sinapses elétricas eram sempre entre
2 neurônios. Já na sinapse química pode
ser entre neurônios, células musculares e
glândulas.
Só vai acontecer a transmissão sináptica
quando o neurônio pré disparar o
potencial de ação, liberando os
neurotransmissores que realizam a
transmissão de informação para o pós.
Potencial de ação induz a migração de
vesículas para as zonas ativas do terminal
pré-sináptico, onde se fundem na
membrana dessa região para haver a
liberação de neurotransmissores.
Neurotransmissores se ligam e ativam
receptores de membrana na célula
pós-sináptica - que por sua vez, gera uma
resposta (hiperpolarizante\
despolarizante)
Percebe-se que a transmissão química é
bem mais lenta.
A transmissão é sempre unidirecional e a
resposta pode ser a hiperpolarização, a
despolarização abaixo do limiar ou o
disparo de potencial de ação.
Potencial de ação quando chega no
terminal pré-sináptico abre canais de
cálcio VD e há influxo de cálcio na região -
estimulando a migração e fusão de
vesículas nas membranas da zona ativa,
liberando seus neurotransmissores.
Logo depois, há a reciclagem de
vesículas nos terminais pré-sinápticos
para serem formadas outras vesículas e
armazenar novos neurotransmissores.
Há grandes quantidades de mitocôndrias
no terminal pré-sináptico para fornecer
energia necessária.
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
Sinapse química entre neurônio motor e
fibra muscular esquelética (célula
pós-sináptica).
Sinapse periférica (fora do SNC) tem
corpo celular na medula espinal. O axônio
sai da medula em direção ao músculo,
inervando uma fibra muscular.
Cada fibra é inervada por 1 único
neurônio motor, mas 1 neurônio motor
inerva várias fibras.
Quando o axônio se aproxima da fibra ele
se ramifica e as pontas das suas
ramificações tem formatos de botões
(porção chamada de botões sinápticos).
O que são botões sinápticos?
É o terminal pré-sináptico do neurônio
motor (carregando as vesículas contendo
acetilcolina) e vai inervar uma região
específica da fibra chamada de região de
placa motora. Abaixo de cada botão - na
fibra - tem invaginações da fibra chamada
de dobras juncionais.
As dobras juncionais aumentam a
superfície de contato entre o neurônio
motor e a fibra muscular esquelética.
Cada zona ativa está localizada acima de
cada dobra funcional. Ao longo da dobra
tem receptores nicotínicos (mais ao topo
da dobra) e canal de sódio VD no fundo.
Essa dobra permite uma maior quantidade
de receptores nicotínicos - aumentando
sua eficiência. Toda vez que o neurônio
motor dispara o potencial de ação, a fibra
dispara junto e já ocorre a contração.
Quando o receptor nicotínico é ativado há
influxo de sódio e efluxo de potássio,
sendo o influxo de sódio em maiores
níveis por ser mais suscetível a entrar.
Há uma despolarização pela acetilcolina
na fibra muscular esquelética, chamado
de potencial de placa motora.
→ a despolarização é sempre supralimiar
nesses casos pela quantidade de receptor
nicotínicos - levando ao disparo de PA.
Mecanismo para retirada de
acetilcolina: acetilcolinesterase - hidrolisa a
acetilcolina - está na fenda sináptica que retira
acetilcolina transformando-a em acetato +
colina.
Transportador de colina dependente de sódio
retiram a colina da fenda sináptica e leva para
o terminal pré-sináptico. lá, a colina
acetiltransferase (enzima de síntese de
acetilcolina) vai pegar a colina e sintetizar a
acetilcolina com o Acetil CoA no citosol, que
depois é mandada para o interior de vesículas
novamente.
Como é o desenvolvimento da junção
neuromuscular?
Neurônio motor quando imaturo forma o
“cone de crescimento” que faz contato
com a célula alvo (célula muscular). Mas
quando é imaturo mais de uma fibra está
se alongando para uma fibra e
inervando-a.
Antes da junção ser formada os neurônios
já conseguem liberar acetilcolina e
receptores conseguem captar e formar a
corrente. Com a formação dessa sinapse,
receptores nicotínicos se acumulam na
região sináptica. Só os núcleos que estão
próximos dessas regiões que se
expressam eformam receptores
nicotínicos. Núcleos distantes não se
expressam. Isso acontece por causa da
eletricidade na região sináptica na junção
neuromuscular.
Quando há a maturação, vai se perdendo
as inervações excessivas através da
remoção da atividade elétrica nas regiões
de outros botões na fibra, morrendo todos
e sobrando apenas 1.
→ Toxinas que afetam a transmissão
neuromuscular:
- organofosforados (gás sarin)
Inibem a acetilcolinesterase - acetilcolina
agindo por mais tempo.
A acetilcolina age nos receptores
nicotínicos das glândulas salivares,
músculo cardíaco e etc. Realiza
bradicardia, salivação, sudorese. Faz a
contração prolongada, ocasionando
fadiga (leva a parada respiratória);
- Alfa-bungarotoxina
Se liga de forma irreversível nos
receptores nicotínicos na junção
neuromuscular - causa paralisia.
→ Casos clínicos: Myasthenia Gravis: os
anticorpos impedem a acetilcolina no
receptor nicotínico por se ligar neles.
Paredes das dobras juncionais, com a
progressão da doença, diminuem a
densidade de receptores nicotínicos
naquela junção neuromuscular.
A velocidade da degradação aumenta
nessa doença - a internalização,
degradação e substituição dos receptores
nicotínicos velhos ocorre em 5-7 dias
normalmente. Na doença são 2 dias. Além
de degradar maior quantidade e não
aumenta a síntese.
SINAPSES CENTRAIS
Sinapses mais complexas do que a
neuromuscular.
Vários neurônios pré-sinápticos fazem
conexão com um neurônio pós-sináptico.
Podem ser excitatórios ou inibitórios.
Respostas de pequena amplitude é
necessário vários neurônios disparando
PA para que o neurônio pós-sináptico
tenha resposta efetiva. Integra aferência
em uma resposta através do processo
denominado integração.
→ Reflexo patelar: neurônios sensoriais
da coxa tem sensibilidade à vibração da
batida. Neurônio dispara PA e vai até o
corno dorsal da medula, onde se
encaminha para o outro lado e passa a
informação ao neurônio motor que
estimula contração. Interneurônio, vindo
da medula, inibe a contração de outro
músculo de trás, impedindo a força
contrária.
Vários interneurônios fazendo conexão
com um neurônio motor, despolarizando
ou hiperpolarizando.
conceitos:
Despolarização do neurônio
pós-sináptico: PEPS - potencial excitatório
pós-sináptico.
Hiperpolarização do neurônio
pós-sináptico: PIPS - potencial inibitório
pós-sináptico.
Sinapses podem ser simétricos ou
assimétricos
- Simétricos: vesículas que tem no
neurotransmissor no terminal pré
sináptico são achatadas.
Densidade da mesma espessura
no pré e no pós. Sinapse inibitória.
- Assimétricos: vesículas redondas.
Densidade maior da pós-sináptica.
Sinapse excitatória.
TIPOS DE SINAPSES
Axossomático - conexão com o corpo
celular do neurônio pós-sináptico. -
maioria simétrica (inibitória)
Axodendrítico - sinapses com os
dendritos do neurônio pós-sináptico -
maioria assimétrico (excitatório)
Axoaxônico - sinapses com o terminal
pré-sináptico do neurônio pós.
Zona de disparo no início do axônio.
Axossomáticos e axodendríticos tem
sinapses antes da zona de disparo, ou
seja, influencia o disparo podendo inibir
ou estimular o disparo de PA.
Axoaxônico por estar em contato com o
terminal pré-sináptico tem capacidade de
regular a quantidade de
neurotransmissores liberados. Se for
excitatório aumenta a quantidade.
Inibitório diminui.
→ Integração: soma dos dois potenciais
oferecendo maior resposta (maior
amplitude) que chega ao limiar e dispara
o PA.
Propriedades passivas e integração
sináptica → somação temporal →
Só vai ocorrer a somação se os potenciais
se encontrarem, ou seja, uma maior
resistência longitudinal pode ser
necessária.
Somação espacial → soma de potencial
pós gerados em regiões diferentes do
neurônio. Necessário maior propagação
para se encontrar, ou seja, menor
resistência longitudinal.
NEUROTRANSMISSORES
Neurotransmissores são moléculas que
transmitem informações entre neurônios e
suas células-alvo e sinapses químicas.
Exemplos: acetilcolina, glutamato, aspartato, Gaba,
ATP.
Exemplos catecolaminas: dopamina, noradrenalina,
serotonina, histamina.
São sintetizados por transporte axonal
lento. Síntese de enzima no corpo celular
do neurônio. Ela é liberada no citosol e
por difusão vai migrando ao longo do
axônio em uma velocidade baixa. Ao
chegar no terminal pré-sináptico, encontra
o precursor do neurotransmissor. Enzima
atua no precursor para sintetizar o
neurotransmissor que, depois de
sintetizado, vai ser transportado para as
vesículas onde serão armazenados.
Para colocar o neurotransmissor dentro
da vesícula já cheia de
neurotransmissores (contra seu
gradiente), é necessária a saída do próton
a favor do seu gradiente de concentração
(transporte passivo), utilizando a energia
de sua saída para a entrada do
neurotransmissor – ou seja, um transporte
ativo secundário.
É importante que esse evento continue
acontecendo para manter o gradiente.
- Existem também os neuropeptídeos -
São produzidos pelo transporte axonal
rápido. Enzima é sintetizada no corpo e
tanto ela quanto o precursor são
colocadas na vesícula. A vesícula
caminha até o terminal pré-sináptico e ao
chegar lá os neuropeptídeos já foram
formados.
As vesículas que armazenam esses
neuropeptídeos são grandes e
eletrodensas.
Receptores ionotrópicos que aceitam os
neuropeptídeos no neurônio
pós-sináptico.
Em certos neurônios podem ser
encontrados os dois. Nesse caso, o
neurotransmissor que é liberado porque
tem vesículas grandes e eletrodensas.
Para que os dois sejam liberados,
necessita de um estímulo de alta
frequência.
Liberação de neurotransmissores
Liberação de neurotransmissores é
necessária a abertura de canais de ca +
VD.
Cálcio entrando em poucas quantidades,
ficando próximo da membrana do terminal
pré-sináptico.
Neurotransmissores ficam perto da
membrana e logo são liberados pela
proximidade.
Neuropeptídeos são mais distantes e só
com alto estímulo e maior atividade
elétrica são liberados.
● mecanismo de fusão de vesículas
e liberação de neurotransmissores
→ sinapsina: proteína na membrana da
vesícula que faz uma associação com o
citoesqueleto. Potencial de ação abre
canais de cálcio e há influxo. Esse cálcio
ativa CAM kinase 2 - vai fosforilar a
sinapsina e ela ativa se desliga do
citoesqueleto e se liberta. A vesícula solta
pode migrar para a zona ativa.
→ Rab 3A: proteína que está na
membrana - proteína G monomérica -
troca GDP por GTP e vai se ativar. É
responsável por migrar a vesícula para a
zona ativa.
Chegando na zona ativa tem atracamento
da vesícula na zona através de fusão de
snares.
Snares envolvidas
- Sinaptobrevina (VAMP)
- Snap 25
- Sintaxina
Vai haver a interação das 3, se
entrelaçando e atracando a vesícula na
zona ativa.
Sinaptotagmina e neurexina também
interagem – sendo sinaptotagmina
dependente de cálcio (aquele que chega
através do potencial de ação é utilizado
aqui).
finalmente… Após a fusão da membrana
da vesícula com a membrana da zona
ativa, são liberados os
neurotransmissores.
Depois há a reciclagem das vesículas.
Processo de síntese e retirada dos
neurotransmissores da fenda sináptica
Glutamato → principal excitatório do SNC.
Feito a partir da glutamina com ação da
enzima glutaminase.
– vai atuar em receptores pós sinápticos.
– a partir do momento em que é liberado
começa o processo da sua retirada da
fenda sináptica feito pelos transportadores
presentes nos astrócitos. Dentro desses
astrócitos se encontra a glutamina
sintetase - converte o glutamato em
glutamina. A glutamina vai ser liberada do
astrócito por outro tipo de transportador.
No meio extracelular a glutamina vai ser
colocada para dentro do neurônio no
terminal pré-sináptico através de outros
transportadores. Essa glutamina participa
da produção de outros glutamatos
(processo de reciclagem - ciclo
glutamato-glutamina ).
Plasticidade sináptica - propriedade de
fortalecimento ou enfraquecimento de
sinapses. Forma ou desfaz conexões de
acordo com o melhor para o neurônio.
- Potencial de longa duração (LTP)
fortalecimento sináptico
- Depressão de longa duração (LTD)
enfraquecimento sináptico
Sinapsessão fortalecidas quanto mais
requeridas - ex: memória - hipocampo
LTP → Neurônio pré-sináptico com alta
frequência - maior liberação de glutamato
e quanto mais receptores de glutamato no
pós-sináptico, mais fortalecida a sinapse e
sua memória.
LTD → neurônio pós-sináptico com baixa
frequência - menor liberação de
glutamato.
Aumento excessivo de glutamato =
ativação de NMDA e muito cálcio
entrando (em grandes quantidades
estimula a apoptose - exemplo da
isquemia)
GABA
Principal neurotransmissor inibitório do
SNC. Seu precursor é o glutamato.
O glutamato sofre ação da enzima
glutamato descarboxilase, gerando gaba.
Esse processo de síntese ocorre no
citosol e em seguida será armazenado em
vesículas.
O gaba vai ser liberado na fenda sináptica
e agirá sobre os receptores
pós-sinápticos, realizando uma resposta
hiperpolarizante pois é inibitória.
Retirada do gaba: Tem transportadores
que tiram ele da fenda sináptica no
terminal pré-sináptico e leva de volta para
as vesículas (mas vai perder uma parte
dele).
Astrócitos também podem fazer a sua
retirada e degradação, mas em sua
grande maioria é por vesículas dos
neurônios.
Processo: o gaba gera seu potencial
inibitório através de receptores
ionotrópicos gaba A e gaba C.
Ele se liga ao receptor e permite a
passagem de cloreto, gerando uma
hiperpolarização da membrana e uma
resposta inibitória.
Além disso, o gaba tem um receptor
metabotrópico também. Esse está
conectado a uma proteína Gi (inibitória) -
permite o efluxo de potássio e bloqueia o
influxo de sódio e cálcio, realizando assim
uma ação inibitória.
O nome do neurônio que libera gaba é
chamado de gabaérgico - quando
estimulado gera potencial inibitório.
O potencial inibitório impede o disparo de
potencial de ação temporariamente.
Receptores gaba A tem sítios de ligação
para outras moléculas além do gaba, que
se ligam e modificam a resposta, podendo
intensificá-las. Exemplo: se tem mais
cloreto entrando está potencializando a
resposta (aumenta a amplitude do
potencial inibitório).
GLICINA
Neurotransmissor inibitório mais
presentes nas sinapses da medula
espinal. Seu precursor é a serina e a
enzima é a trans hidroximetilase.
Tem o mesmo processo de liberação e
também é removido da fenda sináptica.
ACETILCOLINA
Seu precursor é a colina que junto do
acetil coa leva a formação de acetilcolina.
Sua enzima é a colina acetiltransferase
que leva a formação desse
neurotransmissor.
O receptor de acetilcolina é o receptor
nicotínico da junção neuromuscular.
Além disso, tem os receptores
metabotrópicos muscarínicos, que diminui
a frequência e a intensidade da
contração.
O sistema parassimpático libera a
acetilcolina regulando a força da
contração. O simpático manda adrenalina
acelerando os batimentos cardíacos.
Os neurônios pré-ganglionares reagem
com o pós, regulando a atividade desses
dois sistemas.
CATECOLAMINA
Inclui a dopamina, adrenalina e
noradrenalina. Todos possuem um anel
catecol em sua estrutura alfa.
A síntese desse neurotransmissor é feita
a partir da tirosina (aa), que sofre ação da
tirosina hidroxilase.
Essa enzima converte a tirosina em
L-DOPA. Essa L-DOPA sofre ação da
DOPA-descarboxilase, transformando-se
em dopamina.
Já a dopamina-beta-hidroxilase converte
dopamina em noradrenalina.
Temos a
feniletanolamina-n-metiltransferase, que
converte noradrenalina em adrenalina.
O conjunto de enzimas que o neurônio
tem diz quais neurotransmissores liberará.
Se possuir todas as enzimas libera
adrenalina.
Retirada de catecolaminas: retiradas por
transportadores do terminal pré-sináptico.
Quando chega no terminal pré-sináptico,
se não voltar para a vesícula
imediatamente, será degradada pela MAO
(monoamino-oxidase)
COCAÍNA E DOPAMINA
neurotransmissor do SNC. Atua nos
terminais pré-sinápticos dopaminérgicos.
Inibe os transportadores que retiram a
dopamina, permitindo que fique lá
(aumentando sua disponibilidade)
aumentando a euforia.
Isso ativa o sistema recompensa (VTA),
formado por 2 regiões (nucleus e
accumbus), aumenta o vício por causar
mudanças morfológicas que podem ser
irreversíveis.
Exercício físico ajuda no combate ao vício
pois libera endorfina que gera bem estar.
A síntese e liberação de
neurotransmissores consome muita
energia, logo o processo de captação
(reciclagem) é importante para não perder
muito neurotransmissores e não perder
muita energia produzindo mais.
SEROTONINA
Precursor é o triptofano (aa conseguido
pela alimentação). A enzima é a triptofano
hidroxilase, que produz o 5
hidroxitriptofano (5htp, que é o
intermediário da síntese de serotonina).
Esse 5htp sofre ação da enzima 5htp
descarboxilase, virando serotonina.
Sua retirada é feita por transportadores e
tem o mesmo processo de reciclagem.
A fluoxetina (antidepressivo) impede/ inibe
a captação de serotonina pelos
transportadores, impede a sua retirada.
→ ansiedade ←
doença em que há uma preocupação
patológica. Resposta anormal a situações
ameaçadoras.
Isso é dependente do eixo HPA
(hipotálamo-hipófise-adrenal) - há uma
liberação de hormônios devido ao
estresse.
Na ansiedade o indivíduo está o tempo
todo produzindo cortisol, liberado pela
ativação desse eixo. Esse eixo costuma
ser regulado pela amígdala (ativa em
situação de estresse)..